ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ — компьютерная томография

КЩС — кислотно-щелочное состояние

МРТ — магнитно-резонансная томография

ТМС — метод тандемной масс-спектрометрии

СПЛП — специализированное лечебное питание

ММА — метилмалоновая ацидемия/ацидурия

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента. 

Неонатальный скрининг ― медицинская диагностическая технология сплошного безвыборочного лабораторного обследования всех новорожденных на некоторые заболевания, призванная обеспечить своевременное выявление и начало лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации.

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенная группа наследственных органических ацидурий, связанных с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина В12), сопровождающиеся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.

Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие патогенных вариантов в гене MUT. Ген картирован на 6p21. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма, как правило, является резистентной к терапии витамином В12.

Описаны формы ММА, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина В12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA вследствие вариантов в  гене  MMAA (4q31.1-q31.2), метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblВ вследствие патогенных вариантов в  гене  MMAB (12q24) — указанные формы являются чувствительными к терапии витамином В12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие патогенных вариантов в гене MCEE (2р13.3), при которой концентрация витамина В12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и патогенными вариантами гена CD320, который картирован на 19p13.2.

Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает три формы заболевания: cblF, обусловленная вариантами гена LMBRD, форма cblD — вариантами гена MMADHC, форма cblC — вариантами гена MMACHC.

Тип наследования ММА при всех генетических вариантах – аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении А3.1

Также выделяют состояния, связанные с диетарным дефицитом витамина В12, при которых также может наблюдаться повышение метилмалоновой кислоты в крови и моче, а также пропионилкарнитина в пятнах высушенной крови. При этом дефицит витамина В12 у матери может приводить к биохимическим нарушениям у новорожденных и быть причиной положительных результатов при проведении неонатального скрининга.

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы 1:48 000 – 1:61 000; половина случаев представлена В12-резистентными формами. В Российской Федерации частота заболевания на основании результатов расширенного неонатального скрининга за период 2023 г составила 1:95000 живых новорожденных.

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ), Е71.1 — другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C50.E0

OMIM: 251000

ORPHAcode: 27

Выделяют изолированную ММА и ММА в сочетании с гомоцистинурией. Изолированная ММА подразделяется на В12-резистентную (около ½ случаев) и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. В12-резистентная форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым волнообразным и кризовым течением особенно во время интеркуррентных инфекций и стрессовых состояний.

По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

Клинические симптомы ММА неспецифичны, заболевание может манифестировать в любом возрасте, как с остро возникшей симптоматики, так и в виде исподволь протекающего хронического заболевания (Табл. 1).

Таблица 1.

Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на первой неделе жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений — мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с частичным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточности [6, 9]. 

При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии.

Несмотря на раннюю диагностику ММА и своевременное назначение патогенетического лечения сохраняется высокий риск летального исхода во время метаболического криза в неонатальном возрасте (около 40%) [1, 10].

При младенческой (инфантильной) форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев — гипогликемией. По данным литературы, у большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. Ретроспективно показано, что выраженные неврологические расстройства и снижение IQ ниже 80 у пациентов с mut 0 выявляются в 50% случаев, при недостаточности cblA/cblB — в 25% [1]. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца — удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют ОРВИ, кишечными инфекциями [1].

Поздняя (подростковая и взрослая) форма.

У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний [1]. У некоторых пациентов неврологические нарушения прогрессируют с возрастом [7]. В литературе имеются описания пациентов с ММА, у которых неврологические нарушения возникали в подростковом возрасте в виде прогрессирующих гиперкинезов в нижних конечностях и миоклонии лицевой мускулатуры, при этом когнитивные нарушения не наблюдались. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия при нормальном уровне печеночных ферментов, возможно развитие острого геморрагического панкреатита у взрослых, особенно при В12-резистентной форме. Имеются сообщения о нарушении функций почек по типу почечного тубулярного ацидоза с повышением уровня мочевой кислоты, что нередко приводит к развитию уратной дисметаболической нефропатии и почечной недостаточности. Тубулоинтерстициальный нефрит был также описан у пациентов с данным заболеванием. Грибковое поражение кожи является маркером метаболической декомпенсации, считают, что высокий уровень метилмалонатов и других промежуточных метаболитов воздействует на созревания гемопоэтических клеток, в том числе снижается образование Т-клеток. Остеопороз встречается у многих пациентов, нередко приводит к переломам головки бедра и большеберцовой костей.

Есть описания рождения здоровых детей от пациенток, страдающих ММА, что доказывает отсутствие тератогенного эффекта метилмалоновой кислоты.

Метаболический криз

Серьезным осложнением данного заболевания является метаболический криз, который наиболее часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:

- в 90% случаев повторная рвота;

- отказ от еды;

- угнетения сознания от сонливости до комы.

Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией.

Осложнения, ассоциированные с метаболическим кризом [14]:

- острый панкреатит: необходимо проверять уровни амилазы и липазы в сыворотке крови, если есть какие-либо симптомы, указывающие на возможность острого панкреатита. К ним относятся рвота, боли в животе и отказ от еды.

- инсульт (особенно с вовлечением базальных ганглиев): любое ухудшение неврологического состояния у пациента с ММА в метаболическом кризисе должно быть немедленно устранено, поскольку риск инсульта выше в данной популяции пациентов. КТ или МРТ головного мозга выполняется при наличии любых неврологических признаков, указывающих на возможность инсульта. Изменения в базальных ганглиях, особенно в бледном шаре, характеризуют «метаболический инсульт» ММА.

- почечная недостаточность: у пациентов с ММА: возможно возникновение прогрессирующей почечной недостаточности из-за тубулоинтерстициальной нефропатии. Следует контролировать функцию почек у любого пациента с ММА в метаболическом кризе.

Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений.

Критериями установления диагноза метилмалоновой ацидемии/ацидурии является повышение уровня тиглилглицина, метилцитрата, 3-гидроксипропионовой и метилмалоновой кислот в моче, повышение пропионилкарнитина (C3) и/ или соотношения С3/С2 в сухом пятне крови, результат молекулярно-генетической диагностики — выявление патогенных вариантов в генах МMUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC в гомозиготном/ компаунд-гетерозиготном состоянии. В ряде случаев возможно подтверждение диагноза на основании только биохимических изменений, если не выявлены патогенные варианты   с применением стандартных методов анализа. К таким вариантам относятся крупные делеции, вставки, глубокие интронные варианты, изменения в регуляторных областях генов.

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с ММА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте)

- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ, 

- нарушения вскармливания;

- частые срыгивания/рвота;

- вялость, слабость, сонливость;

- угнетение сознания;

- инсультоподобные эпизоды;

- судороги;

- беспокойное поведение, плаксивость;

- повышенное потоотделение;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;

- непроизвольные/насильственные движения;

- острая/хроническая почечная недостаточность.

Дебют клинических появлений в детском возрасте может быть связан со следующими факторами:

- употребление большого количества белковой пищи 

- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

- вакцинация^*;

- оперативные вмешательства;

- физическая или психоэмоциональная нагрузка.

^* Инфекционные заболевания гораздо более опасны для пациентов с ММА, чем вакцинация. Иммунизация — обязательно показана пациентам с ММА, при этом перед ее проведением следует убедиться в том, что пациент находится в компенсированном состоянии и у него отсутствуют острые заболевания (см. подраздел 5.2). Пациенты в декомпенсированном состоянии или недиагностированные — группа риска по развитию метаболического криза на фоне любого триггера [31, 54].

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления:

неонатальный период 

- срыгивания/рвота, отказ от еды;

- задержка физического развития;

- задержка моторного развития;

- вялость, сонливость;

- угнетение сознания;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;

- пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов);

- экстрапирамидные нарушения (различные типы гиперкинезов, мышечная дистония);

- тремор;

- судороги;

дети первых лет жизни

- эпизодически возникающая рвота;

- задержка психомоторного и психоречевого развития;

- изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус);

- периодическая атаксия, тремор;

- судороги;

- инсультоподобные состояния;

- кардиомиопатия;

- нарушения ритма сердца,

- острый панкреатит;

взрослые

- эпилептические приступы;

- умственная отсталость различной степени выраженности;

- микроцефалия;

- снижение зрения вплоть до слепоты;

- гепатомегалия;

- хроническая почечная недостаточность;

- остеопороз;

- спонтанные переломы. 

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

• Рекомендовано определение аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) всем детям с клиническими признаками ММА, а также бессимптомным новорожденным при проведении неонатального скрининга с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 7, 48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в пятнах высушенной крови выявляют изменения концентрации аминокислот и ацилкарнитинов: при метилмалоновой ацидурии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2.  Также в некоторых случаях может повышаться и метилмалонилкарнитин (С4). Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание.  У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

При проведении массового неонатального скрининга в случае повышения уровня С3 более 6,8 мкМ/л или соотношения С3/С2 более 0,22 ребенок экстренно вызывается на консультацию врача-генетика. Врач-генетик оценивает клиническое состояние ребенка и принимает решение о наличии или отсутствии показаний к экстренной госпитализации в реанимационное отделение или отделение патологии новорожденных.

• Рекомендовано определение аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) всем взрослым пациентам с клиническими признаками ММА с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 7, 48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в пятнах высушенной крови выявляют изменения концентрации аминокислот и ацилкарнитинов: при метилмалоновой ацидурии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2.  Также в некоторых случаях может повышаться и метилмалонилкарнитин (С4). Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание.  У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

При проведении массового неонатального скрининга в случае повышения уровня С3 более 6,8 мкМ/л или соотношения С3/С2 более 0,22 ребенок экстренно вызывается на консультацию врача-генетика. Врач-генетик оценивает клиническое состояние ребенка и принимает решение о наличии или отсутствии показаний к экстренной госпитализации в реанимационное отделение или отделение патологии новорожденных.

• Рекомендовано определение концентрации органических кислот в моче методом газовой хроматографии c масс-спектрометрией (комплексное определение содержания органических кислот в моче) всем детям с клиническими признаками ММА с целью подтверждения диагноза ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 7, 48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: характерным для ММА является повышение концентрации метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот.

• Рекомендовано определение концентрации органических кислот в моче методом газовой хроматографии c масс-спектрометрией (комплексное определение содержания органических кислот в моче) всем взрослым пациентам с клиническими признаками ММА с целью подтверждения диагноза ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 7, 48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: характерным для ММА является повышение концентрации метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот.

• Рекомендовано исследования уровня гомоцистеина в крови всем пациентам с клиническими признаками ММА с целью установления формы ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 7, 48, 49, 53].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: характерным для некоторых форм ММА является повышение концентрации общего гомоцистеина, что предполагает особую тактику терапии [11].

• Рекомендовано определение вариантов генов в образце биологического материала методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (исследование генов МMUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC, комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) всем пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для ММА, с целью подтверждения диагноза [1, 7, 48, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови развернутого пациентам с клиническими признаками ММА с целью своевременного выявления патологических изменений [1, 14, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении, особенно у пациентов с нарушенной почечной функцией. Может выявляться нейтропения.

• Рекомендовано провести оценку уровня pH крови (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) пациентам с клиническими признаками ММА при подозрении на развитие метаболического криза, с целью своевременной коррекции терапии [1, 4, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, повышение уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции органических кислот.

• Рекомендовано провести оценку уровня кетоновых тел в моче (обнаружение кетоновых тел в моче, обнаружение кетоновых тел в моче экспресс-методом) пациентам с клиническими признаками ММА при подозрении на развитие метаболического криза, с целью своевременной коррекции терапии [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА и при подозрении на метаболический криз исследование уровня мочевины, исследование уровня глюкозы крови с диагностической целью и с целью своевременной коррекции терапии [1, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано исследование уровня аммония, лактата в крови (исследование уровня молочной кислоты в крови) пациентам с клиническими признаками ММА и при подозрении на метаболический криз, с диагностической целью и с целью своевременной коррекции терапии [1, 50, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими признаками ММА с целью оценки состояния головного мозга и выявления изменений характерных для ММА [1, 4, 15, 51].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: исследования проводятся в том числе для дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями. Возможно проведение компьютерной томографии головного мозга. При проведении КТ/ МРТ головного мозга у пациентов с ММА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, пропионовой ацидурии, других заболеваниях. Проведение наркоза — по показаниям.

• Рекомендовано регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с клиническими признаками ММА с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данные исследования необходимы в том числе при метаболическом кризе. При необходимости, при наличии показаний для исследования — холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) с целью диагностики панкреатита и поражения почек [1, 4, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендован пациентам с клиническими признаками ММА осмотр врача-офтальмолога (офтальмоскопия, визометрия, рефрактометрия, периметрия компьютерная, офтальмотонометрия, исследование цветоощущения, электрофизиологическое исследование (регистрация зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга), биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры, биомикроскопия глазного дна, оптическое исследование головки зрительного нерва и слоя нервных волокон с помощью компьютерного анализатора и др.) по показаниям, при наличии подозрений на поражение органа зрения  [1, 8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при наличии судорожного синдрома) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом.

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (тональная аудиометрия, речевая аудиометрия, игровая аудиометрия, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов

• Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ММА применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [1, 4, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, а также врачей других специальностей пациентам с ММА, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническим подозрением на ММА с целью проведения медико-генетического консультирования, дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики и последующей интерпретации полученных результатов [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с подтвержденным диагнозом ММА с целью проведения медико-генетического консультирования, составления плана диспансерного наблюдения, назначения диетотерапии и контроля ее эффективности в дальнейшем [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется консультация врача-диетолога всем пациентам с подтвержденным диагнозом ММА для назначения патогенетической диетотерапии и контроля ее эффективности в дальнейшем [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии. Назначение, контроль и коррекцию диетотерапии может осуществлять врач-диетолог, а также врач-педиатр/врач-неонатолог/врач-терапевт/врач-генетик, имеющий опыт в лечении и диетотерапии заболеваний из группы наследственных болезней обмена веществ

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный и повторный пациентам с ММА при подозрении или наличии психических расстройств с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [1, 4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: появление психических расстройств связывают с токсичными метаболитами (психозы, биполярное расстройство и др.), коррекция диетотерапии способствует разрешению симптомов нарушения психики. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

• Рекомендуется первичная и повторные консультации врача по медицинской реабилитации/врача физической и реабилитационной медицины, медицинского психолога и логопеда-дефектолога для планирования индивидуальной реабилитационной программы, психолого-педагогической поддержки пациентам с ММА и их семьям [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации, разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий – в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

Медико-логопедическое исследование при дисфагии

Медико-логопедическое исследование при афазии

Медико-логопедическое исследование при дизартрии

Медико-логопедическая процедура при дисфагии

Медико-логопедическая процедура при афазии

Медико-логопедическая процедура при дизартрии

Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура

Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий

2.5.2 Дифференциальная диагностика

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с постгипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий, дефектами цикла синтеза мочевины, с митохондриальными заболеваниями, нарушениями гликозилирования, гликогенозами и др. [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты #левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы В) (#цианокобаламин**) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин) [11, 17]. По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

• Рекомендовано всем пациентам с ММА прием (осмотр, консультация) врача-генетика и/ или врача-диетолога первичный и повторный с целью назначения и контроля диетотерапии [20, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: желательно, чтобы специалисты имели опыт лечения и назначения диетотерапии пациентам с заболеваниями группы наследственных болезней обмена веществ; с целью назначения и контроля эффективности диетотерапии также возможен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта, по возможности, имеющих опыт в лечении и диетотерапии заболеваний из группы наследственных болезней обмена веществ. Примеры расчета диеты приведены в Приложении А3.4.

• Рекомендовано назначение диетотерапии и осуществление контроля ее эффективности не реже 1 раза в год всем пациентам с ММА с целью проведения патогенетического лечения [38, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный и/ или прием (осмотр, консультация) врача-неонатолога первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный. На 1 году жизни контроль эффективности диетотерапии до 1 раза в месяц, далее до 1 раза в 3 месяца, после 3 лет с частотой до 1 раза в 6 месяцев. Необходим контроль употребляемой жидкости.

• Рекомендовано ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих или исключающих заболевание) всем пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ММА и также бессимптомным пациентам, выявленным при проведении неонатального скрининга с целью предотвращения развития метаболического криза [1, 4, 38, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ММА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

• Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов всем пациентам после подтверждения диагноза ММА, с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: после подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

- ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные, или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов

- обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;

- ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;

- исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;

Общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания [4]:

- квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение А3.3);

- с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение А3.3, А3.4).

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах.

- В Приложении А3.5 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией, а также таблица продуктов ограниченных и разрешенных к применению.

• Рекомендована компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин всем пациентам с ММА, с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов всем пациентам с ММА с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма [1, 4, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей всем пациентам с ММА с целью предотвращения накопления метилмалоновой кислоты — продукта β-окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

• Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ММА достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса [1, 16, 50, 52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендован всем пациентам с ММА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста [1, 4, 16, 50, 52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.2 Медикаментозное лечение.

• Рекомендовано при установлении диагноза ММА провести пробное лечение #цианокобаламином** для определения формы заболевания — В₁₂-резистентная или В₁₂-чувствительная [1, 11, 17, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: с этой целью назначают короткий курс (8-10 дней) #цианокобаламина** в дозе 1 мг/сут под контролем экскреции метилмалоновой кислоты (измеряют в образцах мочи, собранных через день в течении 8-10 дней). Снижение на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о В₁₂-зависимой форме болезни. Детям с установленной В₁₂-зависимой формой ММА назначают длительное лечение #цианокобаламином**, доза подбирается индивидуально, в зависимости от клинических и биохимических параметров [1], например, 30 мг каждые 2 или 4 недели [29]. Более эффективно применение активных форм витамина (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки) — гидроксокобаламина (гидроксикобаламина) (1-14 мг/нед в/м) [30].

Даже в случае В₁₂-зависимой формы, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов, под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты.

• Рекомендовано назначение #левокарнитина всем пациентам с ММА с целью повышения выведения токсичной метилмалоновой кислоты и ликвидации недостаточности карнитина [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: #левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов предлагает не превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых [1].

• Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола**^, в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют или, в случае непереносимости #метронидазола** или чередуют с #метронидазолом** с интервалом 1 месяц — #амоксициллин** (50мг/кг) или #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** (20 мг/кг) [1, 31, 32, 50]. Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии. Во избежание развития колоний, устойчивых к лекарствам, рекомендуется 1-2 недели терапии, чередуя с 2-3 неделями перерыв или чередуя каждый месяц. Может быть полезно принимать добавки с пробиотиками (A07FA: Противодиарейные микроорганизмы) (избегая тех, которые содержат бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту), чтобы восстановить и сбалансировать кишечную флору [1].

• Рекомендованы пациентам с ММА по показаниям витамины и поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол**, цианокобаламин**, фолиевую кислоту** препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ММА имеющим хроническую гипераммониемию назначение препарата A16AA05 карглумовая кислота с целью предотвращения развития гипоаммониемических состояний [39, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) 

Комментарий: повышенным уровнем аммония в плазме крови у новорожденных считается уровень более 150 ммоль/л (>260 мг/дл), у детей старшего возраста и взрослых — более 100 ммоль/л (175 мг/дл) [40]. По данным литературы уровень аммония, требующий назначения карглумовой кислоты, составляет от 142 ± 46,495 мкмоль/л. Карглумовую кислоту назначают в дозировке 100-250 мг/кг. Выявлено достоверное снижение уровня аммония в плазме крови при длительном лечении карглумовой кислотой и снижение числа эпизодов гипераммониемии, требующие госпитализации [41, 42, 43].

Опыт применения карглумовой кислоты имеется в ряде медучреждений, но количество пациентов, которым проводится данная терапия все еще ограничено, поэтому требуются дальнейшие исследования для сбора доказательств по эффективности этого препарата [44, 45].    

3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма [1, 2, 4].

• Рекомендована экстренная госпитализация и выполнение мероприятий по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии всем пациентам с ММА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии любого из факторов, способных спровоцировать метаболический криз, необходимо рассмотреть вопрос о назначении инфузионной терапии.

Факторы, способные спровоцировать метаболический криз.

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

- повышение температуры тела;

- анестезия, хирургические вмешательства.

• Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ММА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [1]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений и избегать длительного голодания.

• Рекомендовано в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ММА, суточный уровень белка – эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 2) с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки; Таблица 2. Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза¹

¹- адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [1].

• Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ММА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения нутритивной недостаточности [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

• Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Количество раствора декстрозы** следует определять в соответствии с общим суточным потреблением жидкости, соответствующим возрасту.

Таблица 1. Объем жидкости и раствора декстрозы** при развитии метаболического криза

• Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА для повышения эффективности терапии [1, 2, 4, 16, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не стоит превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов [1].

• Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ММА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений [1, 2, 4, 16, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 1 года  8-10мг/кг/мин, от 1до 3лет 7-8 мг/кг/мин, от 4 до 6 лет 6-7 мг/кг/мин, от 7 до 12 лет 5-6мг/кг/мин, старше 12лет 4-5 мг/кг/мин, взрослые — 3-4мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10%-25% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови. Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала введения препарата группы «инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения» вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Уровень препарата группы «инсулины короткого действия и их аналоги для инъекционного введения» следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови 5,5 - 8,3 ммоль/л (100-150 мг/дл).

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии — необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии [28].

• Рекомендовано: пациентам с ММА при метаболическом кризе назначение раствора Натрия гидрокарбоната** с целью коррекции метаболического ацидоза [1, 35].

Уровень убедительности доказательств – C (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль натрия гидрокарбонат** (NаНСО₃). Его дозировка (ммоль) для 4,2% раствора определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3 [35].

Кроме того, пациентам необходимо щелочное питье — раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная)) (см. п.3.3) [36]. В зависимости от тяжести состояния, в среднем, каждые 6-12 часов следует контролировать показатели кислотно-основного состояния крови (исследование уровня буферных веществ в крови, исследование уровня водородных ионов (рН)), уровня натрия, калия и ионизированного кальция в крови, а также содержание лактата (исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови) с целью контроля лечения.

• Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммония в крови выше 100 мкмоль/л пациентам с ММА при развитии метаболического криза с целью купирования состояния [1, 16, 18, 21, 23].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг/кг в сутки (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м²/сут). Контроль уровня аммония должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа. Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммоний, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы.

Некоторые чувствительные пациенты с хронической гипераммониемией также могут получать пероральную терапию бензоатом натрия, с тщательным контролем уровня аминокислот и электролитов. Этот протокол не является стандартизированной практикой, но может быть применён врачом на основании личного опыта. [46; 47].

• Рекомендовано назначение препаратов карглумовой кислоты (A16AA05) пациентам с ММА с целью снижения уровня аммония [38, 39, 50].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарий: N-карбамилглутамат аллостерически активирует карбамилфосфатсинтетазу I в цикле мочевины, что приводит к снижению уровня аммония. Выбор дозы N-карбамилглутамата, который доступен в виде перорального препарата, различается в литературе. В исследованиях минимальная эффективная доза составила 12,5 мг/кг/сут, а максимальная доза составила 250 мг/кг (диапазон 100-250 мг/кг) без каких-либо побочных эффектов. При стойкой гипераммониемии возможно назначение как бензоата натрия в монотерапии, так и в комбинации с карглумовой кислотой [39].

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендовано пациентам с ММА при прогредиентном течении патологического процесса в печени и почках рассмотреть возможность трансплантации печени и почек по жизненным показаниям (проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени и почек) [1, 4, 16, 24, 49].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: показания для трансплантации печени или комбинированной трансплантации печени и почек в настоящее время не определены, однако, наиболее часто в мировой практике таковыми служат тяжелая метаболическая декомпенсация, неэффективность проводимой метаболической терапии. В то же время ММА является наиболее частым показанием к трансплантации печени в детском возрасте среди врожденных метаболических болезней. Трансплантация печени была признана методом заместительной ферментной терапии. Комбинированная трансплантация печени и почек, как правило, выполняется при прогрессирующем нарушении почечных функций и формировании хронической почечной недостаточности [22, 25-27].

• Рекомендовано пациентам с ММА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению больших объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинения периода голодания, растворами декстрозы** и растворами, влияющими на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет, 4-5 мг/кг/мин - для взрослых. Таблица с тактикой ведения — см.  Приложение А3.7 [1].

• Рекомендована гастростомия лапароскопическим доступом/гастростомия эндоскопическим доступом/гастростомия чрескожным доступом/гастростомия открытым доступом, установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: по мере необходимости проводится замена гастростомической трубки, закрытие гастростомы, уход за назогастральным зондом.

3.3 Иное лечение

• Рекомендовано пациентам с ММА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний [1, 4, 16, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов. 

• Рекомендовано пациентам с ММА проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций [1].

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ММА проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

С 01.01.2023 в Российской Федерации проводится расширенный неонатальный скрининг с целью ранней диагностики ряда наследственных заболеваний, в том числе метилмалоновой ацидурии.

5.1 Профилактика

• Рекомендована консультация врача-генетика семьям с отягощенным анамнезом по ММА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования ММА, для каждой беременности риск рождения ребенка с ММА составляет 25%. С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на гетерозиготное носительство патогенных/ вероятно-патогенных вариантов в генах MUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

• Рекомендовано с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ММА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ММА проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [1, 31, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вакцинацию необходимо проводить в том числе против гриппа и ротавирусной инфекции, при необходимости — и другими вакцинами, с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C.

5.2 Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано в процессе комплексного лечения  пациентов с ММА осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, исследование уровня альбумина в крови, преальбумина (определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, определение соотношения белковых фракций методом высокочувствительного капиллярного электрофореза), глюкозы, ферритина, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина, параметры кислотно-основного состояния крови (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) с целью контроля показателей и оценки состояния пациента [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже 1 раза в год. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50-100 мг/сут (продукты питания, содержащие изолейцин в дозировке 50-100 мг в сутки) в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА в процессе комплексного лечения проводить определение почечной экскреции метилмалоновой, 3-гидроксиметилмалоновой, метиллимонной кислот (комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента. Количественное определение уровня аминокислот в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) — при стабильном состоянии — каждые 3-6 мес. В период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение уровня аминокислот в крови и карнитинов (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, КЩС (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) — ежедневно до стабилизации показателей.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся ежегодно

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты, исследование уровня ферритина в крови с целью оценки нутритивного статуса [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится ежегодно.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение активности липазы в сыворотке крови, определение активности панкреатической амилазы в крови с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня цистатина С в крови, исследование уровня кальция в моче, исследование уровня фосфора в моче, определение белка в моче, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции от 1 раза в 6 мес. до 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее при нарушении функции почек; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) при отклонениях от нормы вышеуказанных параметров с целью контроля состояния [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле на основе сывороточного креатинина и переменной роста по «прикроватной» («bedside») формуле Шварца (2009) и формуле Шварца-Лиона (2012). При достижении 3-4 стадии хронической болезни почек дальнейшее лечение пациента должно обсуждаться с привлечением врача-детского хирурга (со специализацией по трансплантологии) (см. клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек» (возрастная категория дети).

• Рекомендовано для оценки эффективности длительного лечения пациентов с подтвержденным диагнозом ММА использовать референсные показатели содержания патогенетически значимых аминокислот в крови и патологических метаболитов в моче [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 1-3 месяца.

• Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с подтвержденным диагнозом ММА ежегодно, при необходимости чаще, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца и проведения лечения согласно соответствующим клиническим рекомендациям [1, 4],

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования — холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек [1, 4, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально.

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с подтвержденным диагнозом ММА с целью оценки состояния головного мозга и выявления изменений характерных для ММА [1, 4, 15, 51].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: исследования проводятся в том числе для дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями. Возможно проведение компьютерной томографии головного мозга. При проведении КТ/ МРТ головного мозга у пациентов с ММА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, пропионовой ацидурии, других заболеваниях. Проведение наркоза — по показаниям.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при наличии судорожного синдрома) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (тональная аудиометрия, речевая аудиометрия, игровая аудиометрия, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

• Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом ММА, при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе возможного развития атрофии зрительного нерва ежегодно с целью мониторинга состояния и своевременного назначения симптоматической терапии [1, 4].