ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

КЩС — кислотно-щелочное состояние

МРТ — магнитно-резонансная томография

ТМС — метод тандемной масс-спектрометрии

СПЛП — специализированные продукты лечебного питания

ПА — пропионовая ацидемия/ацидурия

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Гемодиализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».

Перитонеальный диализ — метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента. 

Пропионовая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное недостаточностью фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, приводящей к нарушениям метаболизма пропионатов, ряда аминокислот (метионин, валин, треонин, изолейцин), а также жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов и холестерина [1].

Причиной пропионовой ацидемии является недостаточность фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, возникающей из-за патогенных вариантов в генах PCCA и PCCB. Пропионил-КоА, являясь промежуточным продуктом катаболизма валина, изолейцина, треонина, метионина, жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина, и продуктом анаэробной ферментации углеводов бактериями в кишечнике, превращается в метилмалонил-КоА при участии пропионил-КоА-карбоксилазы (соотношение этих трёх путей образования пропионил-КоА составляет приблизительно 2:1:1 соответственно). Снижение активности фермента приводит к накоплению пропионил-КоА и ассоциированных метаболитов: пропионовой кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, пропионилкарнитина, пропионилглицина и 2-метилцитрата, которые оказывают токсическое действие на клетки множества органов и тканей, в особенности — ЦНС и печени [2]–[4].

Пропионил-КоА-карбоксилаза — митохондриальный фермент из группы малых ацил-КоА-карбоксилаз, является гетерододекамером — состоит из 6 альфа- и 6 бета-субъединиц, кодируемых генами PCCA (OMIM*232000) и PCCB (OMIM*232050) соответственно. Кофактором фермента является биотин [5], [6].

Пропионовая ацидемия является редким заболеванием: согласно имеющимся данным частота в Европе и Северной Америке составляет приблизительно 1 случай на 300000 новорождённых. В Азиатско-Тихоокеанском регионе частота ПА оценивается в 1 случай на 345000 новорожденных, с наиболее высоким показателем в Южной Корее — по опубликованным данным на 2005 год зафиксировано 4 случая на 79179 (~ 1:20000) новорожденных в рамках неонатального скрининга. В странах Ближнего Востока и Северной Африки частота ПА составляет приблизительно 1 случай на 24000 новорожденных. Самый высокий показатель частоты ПА зафиксирован в Саудовской Аравии — 1:12000. В России частота пропионовой ацидемии на момент написания неизвестна [7]–[9].

Е71.1 — Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

В зависимости от степени недостаточности фермента и иных факторов, ПА может манифестировать в разном возрасте — выделяют неонатальную, младенческую и позднюю формы. Клинически младенческая форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым волнообразным и кризовым течением особенно во время интеркуррентных инфекций и стрессовых состояний [1], [10].

Клинические симптомы ПА не специфичны, заболевание может манифестировать в любом возрасте, как с остро возникшей симптоматики, так и в виде исподволь протекающего хронического заболевания (Табл. 1) [11].

Таблица 1.

Пропионовая ацидемия в 65% случаев диагностируется в неонатальном периоде, часто в виде эпизода острой метаболической декомпенсации. Развитие скрининга новорождённых позволяет идентифицировать ПА практически сразу после рождения, однако несмотря на своевременную диагностику и профилактику, пациенты подвержены высокому риску развития метаболического криза в течение всей жизни. Провоцирующим фактором является интенсификация катаболизма: стресс, физическая нагрузка, инфекционные заболевания, хирургическое вмешательство, низкокалорийная пища, а также чрезмерное потребление белковой пищи, содержащей ассоциированные с ПА аминокислоты [12]. Клиническая картина пропионовой ацидемии не является специфической. Тяжесть криза и характер провоцирующего события зависят от степени недостаточности фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Основными симптомами являются рвота, дегидратация, отказ от питания, потеря веса, гипотермия, гипотония, угнетение сознания вплоть до коматозного состояния, судороги. При отсутствии своевременной терапии развивается мультиорганная недостаточность и стремительное ухудшение состояния пациента вплоть до летального исхода. Для хронической формы и пациентов с поздней манифестацией заболевания также характерны задержка развития, нарушения функции сердца и в некоторых случаях почек [12]–[14].

На фоне поражения множества систем органов из-за накопления токсических метаболитов для клинической картины пациентов с ПА свойственно развитие широкого спектра осложнений. Наиболее частым нарушением является гепатомегалия, описываемая у почти 80% пациентов. Активность аланинаминотрансферазы в среднем повышена на 16% от нормы, аспартатаминотрансферазы — на 19%, а гамма-глутамилтрансферазы на 25% [15], [16]. Около 50% исследованных пациентов с пропионовой ацидемией имеют нарушения когнитивных функций, также описывают и другие неврологические осложнения: нарушения аутистического спектра, тревожность, эпизоды острого психоза [17]. Нарушения движений могут развиться на фоне инсультоподобных эпизодов, часто возникающих у пациентов с ПА во время острой метаболической декомпенсации или вскоре после неё (также описано несколько случаев, неассоциированных с метаболическим кризом) [18], [19]. Судорожный синдром встречается по разным оценкам в 25%-59% случаев, часто — как первый признак заболевания [20]. Описывают случаи нарушения зрения и слуха: около 25% пациентов подвержены оптической нейропатии, реже встречается нейросенсорная потеря слуха [16], [21].

По приблизительным оценкам в четверти случаев ПА наблюдается кардиомиопатия, которая может стремительно прогрессировать, приводя к тяжелой сердечной недостаточности. В двух больших когортах пациентов с ПА описывали удлинённый QTc интервал и аритмию у 22% и 33% пациентов, приводящие в некоторых случаях к внезапной остановке сердца [16], [17]. Частым нарушением при ПА является панцитопения (в особенности — нейтропения), встречающаяся как в период метаболического криза, так и в хроническом течении заболевания [22].

Нарушения функции почек достаточно редко отмечают у пациентов с ПА, однако при наличии могут приводить к поражению костей — остеопорозу, фактором риска которого также является хронический ацидоз [23]. В 5%-10% случаев описывают хронический или острый панкреатит как одно из осложнений ПА, развивающийся вне зависимости от частоты и тяжести эпизодов острой метаболической декомпенсации [12].

Метаболический криз.

Серьезным осложнением ПА является метаболический криз, который наиболее часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:

- повторяющиеся эпизоды рвоты (90% случаев);

- отказ от еды;

- угнетения сознания: от сонливости до комы.

Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев — гипогликемией.

Осложнения, ассоциированные с метаболическим кризом [2]:

- острый панкреатит: необходимо проверять уровни амилазы и липазы в сыворотке крови, если есть какие-либо симптомы, указывающие на возможность острого панкреатита. К ним относятся рвота, боли в животе и отказ от еды.

- инсульт (особенно с вовлечением базальных ганглиев): любое ухудшение неврологического состояния у пациента с ПА в метаболическом кризисе должно быть немедленно устранено, поскольку риск инсульта выше в данной популяции пациентов. КТ или МРТ головного мозга выполняется при наличии любых неврологических признаков, указывающих на возможность инсульта. Изменения в базальных ганглиях, особенно в бледном шаре, характеризуют «метаболический инсульт» ПА.

- почечная недостаточность: у пациентов с ПА: возможно возникновение прогрессирующей почечной недостаточности из-за тубулоинтерстициальной нефропатии. Следует контролировать функцию почек у любого пациента с ПА в метаболическом кризе.

Критериями установления пропионовой ацидемии/ацидурии являются повышение уровня пропионилглицина, тиглилглицина, метилцитрата, 3-гидроксипропионовой кислот в моче, повышение пропионилкарнитина (C3) и/или соотношения С3/С2 в сухом пятне крови, результат молекулярно-генетической диагностики — выявление патогенных вариантов в генах PCCA, PCCB в гомозиготном/компаунд-гетерозиготном состоянии*.

*Примечание: в редких случаях возможно подтверждение диагноза на основании только биохимических изменений, если не выявлены каузативные генетические варианты с применением стандартных методов генетической диагностики. К вариантам, которые попадают под ограничения стандартных методов относятся: крупные структурные перестройки, глубоко интронные варианты, изменения в регуляторных областях генов.

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с ПА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте);

- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ;

- нарушения вскармливания;

- частые срыгивания/рвота;

- вялость, слабость, сонливость;

- угнетение сознания;

- инсультоподобные эпизоды;

- судороги;

- беспокойное поведение, плаксивость;

- повышенное потоотделение;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;

- непроизвольные/насильственные движения;

- острая/хроническая почечная недостаточность.

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами:

- употребление большого количества белковой пищи;

- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность; пищевого рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

- оперативные вмешательства;

- физическая или психоэмоциональная нагрузка.

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления:

 неонатальный период

- срыгивания/рвота, отказ от еды;

- задержка физического развития;

- задержка моторного развития;

- вялость, сонливость;

- угнетение сознания;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;

- пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов);

- экстрапирамидные нарушения (различные типы гиперкинезов, мышечная дистония);

- тремор;

- судороги;

дети первых лет жизни

- эпизодически возникающая рвота;

- задержка психомоторного и психоречевого развития;

- изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус);

- периодическая атаксия, тремор;

- судороги;

- инсультоподобные состояния;

- кардиомиопатия;

- нарушения ритма сердца;

- острый панкреатит;

взрослые

- эпилептические приступы;

- умственная отсталость различной степени выраженности;

- микроцефалия;

- снижение зрения вплоть до слепоты;

- гепатомегалия;

- хроническая почечная недостаточность;

- остеопороз;

- спонтанные переломы.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

• Рекомендовано проведение расширенного неонатального скрининга на наследственные заболевания всем новорожденным для исключения пропионовой ацидурии/ацидемии [53-55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендовано определение аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) всем пациентам с клиническими признаками ПА с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [24]–[26].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в пятнах высушенной крови выявляют изменения концентрации аминокислот и ацилкарнитинов: при пропионовой ацидемии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2. Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

• Рекомендовано определение концентрации органических кислот в моче методом газовой хроматографии c масс-спектрометрией (комплексное определение содержания органических кислот в моче) всем пациентам с клиническими признаками ПА с целью подтверждения диагноза ПА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [24], [26], [27].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: характерным для ПА является повышение концентрации пропионовой, 3-гидроксипропионовой, метилмалоновой, 3-гидрокси-n-валериановой и метиллимонной кислот.

• Рекомендовано определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) и/или методом высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.999.041) (исследование генов PCCA, PCCB) при постановке диагноза всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для ПА, с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза ПА [24, 25, 54].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в большинстве случаев выявляют биаллельные патогенные варианты в   генах PCCA, PCCB, что является основанием для молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Однако, если обнаружен только один патогенный аллель или изменений в данных генах не выявлено, диагноз не может быть исключен, если присутствуют клинические и биохимические данные, указывающие на ПА. Изменения в генах могут представлять крупные перестройки, глубоко интронные варианты или варианты в нетранслируемых областях, которые сложно выявить стандартными методами молекулярно-генетического анализа.

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови развернутого пациентам с клиническими признаками ПА с целью своевременного выявления патологических изменений [11], [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении, особенно у пациентов с нарушенной почечной функцией. Может выявляться нейтропения.

• Рекомендовано провести оценку уровня pH крови (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) пациентам с клиническими признаками ПА при подозрении на развитие метаболического криза, с целью своевременной коррекции терапии [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, повышение уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции органических кислот.

• Рекомендовано провести оценку уровня кетоновых тел в моче (обнаружение кетоновых тел в моче, обнаружение кетоновых тел в моче экспресс-методом) пациентам с клиническими признаками ПА при подозрении на развитие метаболического криза, с целью своевременной коррекции терапии [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА и при подозрении на метаболический криз исследование уровня мочевины, исследование уровня глюкозы крови с диагностической целью и с целью своевременной коррекции терапии [24], [25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендовано исследование уровня аммония в крови, исследование уровня молочной кислоты в крови пациентам с клиническими признаками ПА и при подозрении на метаболический криз, с диагностической целью и с целью своевременной коррекции терапии [24], [25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими признаками ПА/ с подтвержденным диагнозом ПА с целью оценки состояния головного мозга и выявления изменений характерных для ПА [11], [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся в том числе для дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями. Возможно проведение компьютерной томографии головного мозга. При проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с ПА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, метилмалоновой ацидемии, других заболеваниях. Проведение наркоза — по показаниям.

• Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, эхокардиографии всем пациентам с подозрением на ПА с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данные исследования необходимы в том числе при метаболическом кризе. При необходимости, при наличии показаний для исследования — холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвукового исследования почек пациентам с клиническими признаками ПА с целью диагностики панкреатита и поражения почек [2], [24], [29], [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендован пациентам с клиническими признаками ПА прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога (офтальмоскопия, визометрия, рефрактометрия, периметрия компьютерная, офтальмотонометрия, исследование цветоощущения, электрофизиологическое исследование (регистрация зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга), биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры, биомикроскопия глазного дна, оптическое исследование головки зрительного нерва и слоя нервных волокон с помощью компьютерного анализатора и др.) по показаниям, при наличии подозрений на поражение органа зрения [11], [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при наличии судорожного синдрома) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом.

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации, требуется прием (осмотр, консультация врача-сурдолога-оториноларинголога).

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов

• Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ПА применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [24], [25], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показан прием (осмотр, консультация) врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре первичные и повторные, а также врачей других специальностей пациентам с ПА, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническим подозрением на ПА с целью проведения медико-генетического консультирования, дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики и последующей интерпретации полученных результатов [24, 28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с подтвержденным диагнозом ПА с целью проведения медико-генетического консультирования, составления плана диспансерного наблюдения, назначения диетотерапии и контроля ее эффективности в дальнейшем [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется консультация врача-диетолога всем пациентам с подтвержденным диагнозом ПА для назначения патогенетической диетотерапии и контроля ее эффективности в дальнейшем [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии. Назначение, контроль и коррекцию диетотерапии могут осуществлять также врач-педиатр/врач-неонатолог/врач-терапевт/врач-генетик, имеющий опыт в лечении и диетотерапии заболеваний из группы наследственных болезней обмена веществ

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный и повторный пациентам с ПА при подозрении или наличии психических расстройств с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [2], [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: появление психических расстройств связывают с токсичными метаболитами (психозы, биполярное расстройство и др.), коррекция диетотерапии способствует разрешению симптомов нарушения психики. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по медицинской реабилитации/врача физической и реабилитационной медицины первичные и повторные, прием (консультация) медицинского психолога и медицинского логопеда первичный и повторный для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки пациентам с ПА и их семьям [11], [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации, Разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий – в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги медицинского логопеда:

• медико-логопедическое исследование при дисфагии;
• медико-логопедическое исследование при афазии;
• медико-логопедическое исследование при дизартрии;
• медико-логопедическая процедура при дисфагии;
• медико-логопедическая процедура при афазии;
• медико-логопедическая процедура при дизартрии;
• медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;
• медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

2.5.2 Дифференциальная диагностика

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с постгипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий, дефектами цикла синтеза мочевины, с митохондриальными заболеваниями, нарушениями гликозилирования, гликогенозами и др. [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты #левокарнитина. По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

3.1 Консервативное лечение

Диетотерапия

• Рекомендовано всем пациентам с ПА прием (осмотр, консультация) врача-генетика и/ или врача-диетолога первичный и повторный с целью назначения и контроля диетотерапии [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: желательно, чтобы специалисты имели опыт лечения и назначения диетотерапии пациентам с заболеваниями группы наследственных болезней обмена веществ; с целью назначения и контроля эффективности диетотерапии также возможен прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта, по возможности, имеющих опыт в лечении и диетотерапии заболеваний из группы наследственных болезней обмена веществ. Примеры расчета диеты приведены в Приложении А3.4.

• Рекомендовано назначение диетотерапии и осуществление контроля ее эффективности не реже 1 раза в год всем пациентам с ПА с целью проведения патогенетического лечения [25], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный и/ или прием (осмотр, консультация) врача-неонатолога первичный и повторный и/или прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный. На 1 году жизни контроль эффективности диетотерапии до 1 раза в месяц, далее до 1 раза в 3 месяца, после 3 лет с частотой до 1 раза в 6 месяцев. Необходим контроль употребляемой жидкости.

• Рекомендовано ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) всем пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ПА, с целью предотвращения развития метаболического криза [24], [25], [28].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ПА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев — исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

• Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов всем пациентам после подтверждения диагноза ПА, с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: после подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

- ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные, или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни — запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года — строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов

- обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;

- ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;

- исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;

Общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания [28]:

- квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах — метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение А3.3);

- с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение А3.3, А3.4).

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах.

- В Приложении А3.5 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

• Рекомендована компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин всем пациентам с ПА, с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов всем пациентам с ПА с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма [24], [28], [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей всем пациентам с ПА с целью предотвращения накопления токсичных кислот — продуктов β-окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода [24], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

• Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ПА достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса [24], [25], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендован всем пациентам с ПА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.2 Медикаментозное лечение.

• Рекомендовано назначение #левокарнитина всем пациентам с ПА с целью повышения выведения токсичных кислот и ликвидации недостаточности карнитина [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: #левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов предлагает не превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых [24].

• Рекомендовано всем пациентам с ПА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола**^, в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют или, в случае непереносимости #метронидазола** или чередуют с #метронидазолом** с интервалом 1 месяц — #амоксициллин** (50мг/кг) или #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** (20 мг/кг) [23]–[25], [31]. Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии. Во избежание развития колоний, устойчивых к лекарствам, рекомендуется 1-2 недели терапии, чередуя с 2-3 неделями перерыв или чередуя каждый месяц. Может быть полезно принимать добавки с пробиотиками (избегая тех, которые содержат бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту), чтобы восстановить и сбалансировать кишечную флору [24].

• Рекомендованы препараты колекальциферола** (A11 (Витамины)), цианокобаламина** и фолиевой кислоты** (B03B (Витамин B12 и фолиевая кислота) препараты цинка и препараты селена (A12 (Минеральные добавки) пациентам с ПА при наличии показаний в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса [24], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ПА имеющим хроническую гипераммониемию назначение препарата A16AA05 карглумовая кислота с целью купирования состояния [25], [27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: повышенным уровнем аммония в плазме крови у новорожденных считается уровень более 150 ммоль/л (>260 мг/дл), у детей старшего возраста и взрослых - более 100 ммоль/л (175 мг/дл) [40]. По данным литературы уровень аммония, требующий назначения карглумовой кислоты, составляет от 142 ± 46,495 мкмоль/л. Средняя доза карглумовой кислоты составляет 85 мг/кг/сут (диапазон 100-250 мг/кг). Выявлено достоверное снижение уровня аммония в плазме крови при длительном лечении карглумовой кислотой и снижение числа эпизодов гипераммониемии, требующие госпитализации [31], [34], [35]..

Опыт применения карглумовой кислоты имеется в ряде клиник, но количество пациентов, которым проводится данная терапия все еще ограничено, поэтому требуются дальнейшие исследования для сбора доказательств по эффективности этого препарата [27], [31], [36].  

3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма [24], [28], [37].

• Рекомендована экстренная госпитализация и выполнение мероприятий по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии всем пациентам с ПА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения угрожающих жизни осложнений [24], [25], [28], [38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии любого из факторов, способных спровоцировать метаболический криз, необходимо рассмотреть вопрос о назначении инфузионной терапии.

Факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

- повышение температуры тела;

- анестезия, хирургические вмешательства.

• Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ПА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов с целью снижения образования токсичных метаболитов [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [24]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений и избегать длительного голодания.

• Рекомендовано пациентам с ПА в метаболическом кризе суточный уровень белка-эквивалента в рационе пациентов с ПА поддерживать не ниже безопасного уровня, при этом обеспечивая высококалорийное питание (таблица 2), с целью снижения образования токсичных метаболитов [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: энергетическую ценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов (B05BA - Растворы для парентерального питания) до 1 г/кг/сутки.

Таблица 2. Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза*

*- адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [24].

• Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ПА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения нутритивной недостаточности [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни — также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [24].

• Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [24], [25], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА для повышения эффективности терапии [24], [25], [28], [32], [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не рекомендует превышать суточную дозу #левокарнитин выше 12 г для взрослых пациентов [24].

• Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ПА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений [24], [28], [32], [37], [39], [40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 1 года 8-10мг/кг/мин, от 1до 3лет 7-8 мг/кг/мин, от 4 до 6 лет 6-7 мг/кг/мин, от 7 до 12 лет 5-6мг/кг/мин, старше 12лет 4-5 мг/кг/мин, взрослые – 3-4мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение не менее 10% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови. Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного] ** вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного] ** составляет 0,01- 0,05-0,1 МЕ/кг/ч. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл [56].

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-20%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции [57]. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии — необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии [41]. 

• Рекомендовано внутривенное введение растворов Натрия гидрокарбоната** пациентам с ПА при метаболическом кризе с целью коррекции метаболического ацидоза [1, 10].

Уровень убедительности доказательств – C (уровень достоверности доказательств- 5). 

Комментарии: натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг)* 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови. Пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА необходимо контролировать содержание лактата (Исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови, кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН) крови) с целью контроля лечения.

• Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммония в крови выше 100 мкмоль/л пациентам с ПА при развитии метаболического криза с целью купирования состояния [24], [32], [44]–[46].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг/кг в сутки (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м²/сут). Контроль уровня аммония должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа. Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммоний, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы.

Некоторые чувствительные пациенты с хронической гипераммониемией также могут получать пероральную терапию бензоатом натрия, с тщательным контролем уровня аминокислот и электролитов. Этот протокол не является стандартизированной практикой, но может быть применён врачом на основании личного опыта [24], [47].

• Рекомендовано назначение препаратов карглумовой кислоты (A16AA05) пациентам с ПА с целью снижения уровня аммония [25, 38, 39, 50].

Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 3).

Комментарий: N-карбамилглутамат аллостерически активирует карбамилфосфатсинтетазу I в цикле мочевины, что приводит к снижению уровня аммония. Выбор дозы N-карбамилглутамата, который доступен в виде перорального препарата, различается в литературе. В исследованиях минимальная эффективная доза составила 12,5 мг/кг/сут, а максимальная доза составила 250 мг/кг (диапазон 100-250 мг/кг). При стойкой гипераммониемии возможно назначение как бензоата натрия в монотерапии, так и в комбинации с карглумовой кислотой. Карглумовую кислоту можно считать эффективным и безопасным средством лечения хронической гипераммониемии у пациентов с пропионовой ацидурией [27].

• Рекомендовано длительное назначение препаратов карглумовой кислоты (A16AA05) в дозе 50 мг/кг/сутки всем пациентам с пропионовой ацидурией с целью снижения риска и/или частоты возникновения гипераммониемических кризов [25, 38, 39, 50].

Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 3).

Комментарий: пациентам с пропионовой ацидурией во время метаболического криза для купирования состояния карглумовую кислоту назначают в дозе от 70 до 250 мг/кг/сут ·состояния [58].

3.2  Хирургическое лечение.

• Рекомендовано пациентам с ПА при проградиентном течении патологического процесса в печени и почках рассмотреть возможность трансплантации печени и почек по жизненным показаниям [24], [32], [48], [55].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени и почек. Показания для трансплантации печени или комбинированной трансплантации печени и почек в настоящее время не определены, однако, наиболее часто в мировой практике таковыми служат тяжелая метаболическая декомпенсация, неэффективность проводимой метаболической терапии. В то же время ПА является наиболее частым показанием к трансплантации печени в детском возрасте среди врожденных метаболических болезней. Трансплантация печени была признана методом заместительной ферментной терапии. Комбинированная трансплантация печени и почек, как правило, выполняется при прогрессирующем нарушении почечных функций и формировании хронической почечной недостаточности [49], [50].

• Рекомендовано пациентам с ПА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (калия хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид**) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению больших объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза [24], [28], [32], [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинения периода голодания, растворами декстрозы** и растворами, влияющими на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин – для детей старше 10 лет, 4-5 мг/кг/мин - для взрослых. Таблица с тактикой ведения – см. Приложение А3.7 [24].

• Рекомендовано гастростомия лапароскопическим доступом/гастростомия эндоскопическим доступом/гастростомия чрескожным доступом/гастростомия открытым доступом, установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: по мере необходимости проводится замена гастростомической трубки, закрытие гастростомы, уход за назогастральным зондом.

3.3 Иное лечение

• Рекомендовано пациентам с ММА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний [24], [28], [32], [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

• Рекомендовано пациентам с ПА проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций [24].

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ПА проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза [24], [28], [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

5.1 Профилактика.

С 01.01.2023 в Российской Федерации проводится расширенный неонатальный скрининг с целью ранней диагностики ряда наследственных заболеваний, в том числе пропионовой ацидурии.

• Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-генетика семьям с отягощенным анамнезом по ПА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования ПА, для каждой беременности пары носителей патогенных вариантов в ассоциированных генах риск рождения ребенка с ПА составляет 25%. С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики паре предварительно необходимо пройти обследование на гетерозиготное носительство патогенных вариантов в генах PCCA и PCCB, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

• Рекомендовано с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ПА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях [24]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с ПА проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: вакцинацию необходимо проводить в том числе против гриппа и ротавирусной инфекции с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C.

5.2 Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с ПА осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, исследование уровня альбумина в крови, преальбумина (Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Определение соотношения белковых фракций методом высокочувствительного капиллярного электрофореза), глюкозы, ферритина, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина. Контролировать параметры кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже 1 раза в год. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50-100 мг/сут (продукты питания, содержащие изолейцин в дозировке 50-100 мг в сутки) в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА в процессе комплексного лечения проводить определение почечной экскреции пропионовой, 3-гидроксипропионовой, метилмалоновой, 3-гидрокси-n-валериановой и метиллимонной кислот (комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента. Количественное определение уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) – при стабильном состоянии - каждые 3-6 мес. В период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение уровня аминокислот в крови и карнитинов (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, КЩС (Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) - ежедневно до стабилизации показателей.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови – с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится ежегодно.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА определение активности липазы в сыворотке крови, определение активности панкреатической амилазы в крови с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев.

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Исследование уровня цистатина С в крови, Исследование уровня кальция в моче, Исследование уровня фосфора в моче, Определение белка в моче, Определение альбумина в моче, Определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции – не реже 1 раза в 6 мес до 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее – при нарушении функции почек. Определение скорости клубочковой фильтрации по уровню креатинина крови расчетным методом – при отклонениях от нормы вышеуказанных параметров [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле на основе сывороточного креатинина и переменной роста по «прикроватной» («bedside») формуле Шварца (2009) и формуле Шварца-Лиона (2012). При достижении 3-4 стадии хронической болезни почек дальнейшее лечение пациента должно обсуждаться с привлечением врача-детского хирурга (со специализацией по трансплантологии) (см. клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек» (возрастная категория дети).

• Рекомендовано для оценки эффективности длительного лечения пациентов с подтвержденным диагнозом ПА использовать референсные показатели содержания патогенетически значимых аминокислот в крови и патологических метаболитов в моче [24], [28], [32], [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку [24], [28], [32], [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде – ежедневно, у детей первого года жизни – не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года – 1 раз в 1-3 месяца.

• Рекомендовано регистрация электрокардиографии, проведение эхокардиографии всем пациентам с подтвержденным диагнозом ПА ежегодно, при необходимости чаще, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца и проведения лечения согласно соответствующим клиническим рекомендациям [24], [28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования – Холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ПА проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек [2], [24], [28], [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально.

• Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом ПА, при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе возможного развития атрофии зрительного нерва ежегодно с целью мониторинга состояния и своевременного назначения симптоматической терапии [2], [24], [28], [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом ПА с целью назначения и коррекции диетотерапии, диспансерного наблюдения [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии, но не реже 1 раза в год.

• Рекомендован мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с подтвержденным диагнозом ПА специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты наблюдаются, в том числе после выписки из стационара, врачом-педиатром, врачом-терапевтом, семейным врачом, врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом-диетологом, врачом-травматологом-ортопедом, врачом-эндокринологом/врачом-детским эндокринологом, врачом-кардиологом/врачом-детским кардиологом, врачом-офтальмологом, врачом-сурдологом-оториноларингологом, врачом-стоматологом/врачом-детским стоматологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом-аллергологом-иммунологом, врачом-гематологом/врачом-детским гематологом, врачом-нефрологом, врачом-детским хирургом (со специализацией по трансплантологии), врачом-психиатром, врачом-реабилитологом, медицинским психологом, логопедом-дефектологом и другими.

Ежегодно пациенты с ПА должны проходить углубленную диспансеризацию и осуществлять необходимые реабилитационные мероприятия (Приложении А3.6).

Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза (Приложение А3.8)

Необходимо предусмотреть наблюдение и госпитализацию пациентов в многопрофильное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.