Физическая активность как мультитаргентная терапия метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Обзор статьи опубликован при поддержке медицинского журнала «Лечащий врач»

Купить номер с этой статьей можно по ссылке

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) – широко распространенное заболевание, которое в ближайшие годы может стать одной из основных причин трансплантации печени в мире.

Распространенность МАЖБП составляет 13,48% в Африке, 23,71% – в Европе, 24,13% – в Северной Америке, 27,37% – в Азии и 31,79% – на Ближнем Востоке. Заболевание представляет собой серьезную проблему для здоровья в связи с риском прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, развития злокачественных новообразований внепеченочной локализации, более тяжелого течения коморбидной и ассоциированной патологии, включая COVID-19. Продолжаются поиски эффективной фармакологической терапии заболевания и оптимизации немедикаментозных методов лечения ^{[1, 2]}.

МАЖБП, ранее называвшаяся неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), представляет собой печеночное проявление мультисистемного расстройства, которое имеет наибольшую частоту среди хронических заболеваний печени в мире ^[3]. В консенсусе международных экспертов 2020 г. предложены новые диагностические критерии МАЖБП. Диагноз выставляется при наличии стеатоза (по данным инструментальных методов и/или биомаркерных исследований и/или гистологическим признакам) в сочетании с одним или более дополнительными критериями: избыточный вес или ожирение, сахарный диабет 2 типа или нарушение метаболизма.

Для последнего необходимо как минимум два признака метаболического риска:

1) окружность талии (ОТ) ≥ 102/88 см у мужчин и женщин европеоидной расы или ≥ 90/80 см у мужчин и женщин азиатского происхождения;

2) артериальное давление (АД) ≥ 130/85 мм рт. ст. или специальное медикаментозное лечение;

3) уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл для женщин или специфическое медикаментозное лечение;

4) предиабет, индекс инсулинорезистентности – больше 2,5, уровень высокочувствительного С-реактивного белка в плазме – больше 2 мг/л ^[4].

Ранняя диагностика, профилактика и избавление от факторов риска, связанных с заболеванием, а также изменение образа жизни были предложены в качестве экономически эффективных стратегий лечения МАЖБП.

Известно, что аэробные упражнения имеют пользу для сохранения здоровья. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует для снижения общего риска хронических заболеваний взрослым выполнять в неделю не менее 150-300 минут упражнений средней интенсивности или 75-150 минут интенсивных упражнений ^[5-7].

Ранее была показана независимая роль одной только физической активности (ФА) в качестве вмешательства для пациентов с НАЖБП ^[8]. Аэробные нагрузки и программы силовых упражнений с отягощениями снижают выраженность стеатоза печени и улучшают исходы для здоровья пациентов с НАЖБП, что приводит к снижению сердечно-сосудистого риска – основной причины смертности в этой популяции ^[8].

В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени 2016 г. предлагались меры по изменению образа жизни, основанные на комбинированном ограничении питания и постепенном увеличении количества аэробных упражнений или тренировок с отягощениями ^[8]. Снижение массы тела примерно на 5% рекомендовано пациентам со стеатозом, 7% – со стеатогепатитом и 10% – с фиброзом печени ^[8].

Следует учесть, что, согласно консенсусу 2020 г., принципиально изменились критерии диагностики НАЖБП: в настоящее время нецелесообразно делить стадии заболевания НАЖБП на стеатогепатит и нестеатогепатит ^[4].

В связи с новыми диагностическими и классификационными подходами актуальными являются вопросы об уровнях и режимах ФА при различных метаболических рисках у больных с МАЖБП. Логично, что определение у пациента конкретных метаболических нарушений будет требовать проведения таргентной терапии. Требуют уточнения и безопасные режимы ФА, методы контроля за переносимостью нагрузок с учетом возраста, гендерных особенностей и сопутствующей патологии.

Цель данного обзора литературы – представить результаты современных клинических исследований и метаанализов о влиянии ФА и, в частности, аэробных упражнений на течение МАЖБП ^[4].

В метаанализе (2021) оценивался общий эффект нефармакологического вмешательства, а именно аэробных упражнений на динамику основных критериев МАЖБП, уровни печеночных ферментов, метаболизм глюкозы и антропометрические показатели пациентов ^[9]. В метаанализ было включено пятнадцать рандомизированных контрольных исследований с участием 740 пациентов с МАЖБП (383 пациента – из группы с ФА: средний возраст – 51 год, средний индекс массы тела (ИМТ) – 32,2 кг/м2; 357 пациентов – контрольная группа). Частота, интенсивность, время, тип аэробной тренировки подбирались в соответствии с 11-м изданием рекомендаций по тестированию и подбору упражнений Американской коллегии спортивной медицины (ACSM's Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 11th Edition, 2018). Согласно рекомендациям, взрослые в возрасте 18-65 лет должны заниматься ФА умеренной интенсивности 5 раз в неделю 150-300 минут в неделю с максимальной частотой сердечных сокращений (ЧССмакс) 64-76% или VO2MAX 46-63% или по шкале субъективно воспринимаемого напряжения 5-6 баллов; высокой интенсивности – 3 раза в неделю – 75-150 мин/нед, HRмакс – 77-95% или VO2MAX 63-90% или по шкале субъективно воспринимаемого напряжения – 7-8 баллов.

В двенадцати исследованиях оценивалась эффективность аэробных тренировок по сравнению со стандартным ведением больных без тренировок. Время вмешательства составляло от 4 до 24 недель.

Согласно рекомендациям ACSM, исследования были разделены на категории по интенсивности: непрерывная очень легкая тренировка, непрерывная легкая тренировка, непрерывная умеренная тренировка, непрерывная энергичная и интервальная тренировка; объем от низкого до умеренного, от среднего до высокого и постепенное увеличение объема упражнений путем регулировки продолжительности или интенсивности или продолжительности, частоты и интенсивности упражнений.

При назначении аэробной нагрузки в девяти исследованиях интенсивность упражнений определялась с помощью сердечно-легочного теста с нагрузкой, в двух исследованиях – максимальная ЧСС рассчитывалась по формуле HRmax = 220 – возраст, в двух исследованиях интенсивность оценивалась с использованием оценки воспринимаемого напряжения Борга и в одном исследовании – с использованием формулы Карвонена.

До и после вмешательства оценивались следующие показатели: изменение сывороточных уровней ферментов печени – аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (AСT), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП); уровень триглицеридов (ТГ), а также инсулинорезистентность (HOMA-IR, HOMA2-IR). Другие критерии оценки включали антропометрические изменения (ИМТ), измеренные на исходном уровне (до лечения) и после вмешательства.

По сравнению с ведением пациентов без ФА, непрерывные и интервальные тренировки показали значительную эффективность в динамике уровня АЛТ (MD = –2,4, 95% ДИ от –4,34 до –0,46, p = 0,015, I2 = 9,1%). Вмешательства, основанные на всех типах протоколов аэробных упражнений, показали значительное улучшение внутрипеченочных ТГ (MD = –4,0557, 95% ДИ: от –5,3711 до –2,7403, p < 0,0001, I2 = 0%) и ИМТ (MD = –0,9774, 95% ДИ: от –1,4086 до –0,5462, p < 0,0001, I2 = 0%). Метарегрессионный анализ продемонстрировал значительную корреляцию между общим временем вмешательства и уровнем АЛТ (для всех аэробных протоколов – 6,0056, se = 2,6896, z = 2,2329, p = 0,02, а также для протоколов непрерывной и интервальной аэробики – 5,5069, se = 2,7315, z = 2,016, p = 0,04).

Результаты метаанализа показали, что все типы аэробных упражнений (непрерывные, интервальные и комбинированные) по сравнению с обычным уходом или другим типом вмешательства имеют положительное влияние на уровни ТГ и ИМТ. Более того, непрерывные и периодические аэробные упражнения по сравнению с ведением пациентов без ФА улучшают показатели ферментов печени, в частности АЛТ. Важно отметить, что метарегрессионный анализ показал, что более короткое время вмешательства (≤ 12 недель) более эффективно для снижения уровня АЛТ. Другие факторы, а именно частота, интенсивность, объем и прогрессия протокола упражнений, не оказали существенного влияния на величину измеряемых параметров, что позволяет предположить, что различные комбинации аэробных упражнений могут быть одинаково полезными.

Результаты данного метаанализа (2021) согласуются с данными предыдущего метаанализа Smart и соавт. 2018 г. Программы физических упражнений, независимо от диеты, могут быть полезны с точки зрения изменений содержания внутрипеченочного жира, массы тела, ИМТ ^[10].

Katsagoni и соавт. показали значительное влияние программ физических упражнений у больных с метаболическими нарушениями на снижение уровней печеночных ферментов. Влияние на АСТ и АЛТ зависело от уровня потери массы тела ^[11].

S. E. Keating и соавт. оценили влияние различных доз ФА и обнаружили, что аэробные тренировки низкой и средней интенсивности по 90-135 минут или 180-240 минут в неделю так же эффективны для снижения внутрипеченочного и висцерального жира, как и аэробные тренировки высокой интенсивности по 90-135 мин в неделю ^[12].

Систематический обзор и метаанализ 12 клинических исследований сравнения лечебной физкультуры и контроля продемонстрировал значительный общий эффект комбинированных упражнений и диеты (ES = –0,37, 95% ДИ от –0,06 до –0,69; p = 0,02) по сравнению с одной только диетой. Уменьшение стеатоза печени благодаря упражнениям достигается как с минимальной потерей массы тела, так и без нее ^[12].

Матаанализ (2016) данных 28 исследований показал, что независимо от диеты ФА была связана со значительным снижением содержания внутрипеченочных липидов, а также АЛТ и АСТ ^[13].

Чем выше ИМТ до вмешательства, тем сильнее снижается содержание внутрипеченочных липидов из-за ФА и достигается положительный эффект ^[13].

Вероятная причина, из-за которой изучаемые вмешательства не всегда сопровождались положительной динамикой, – это предполагаемое несоблюдение рекомендаций относительно аэробных упражнений и недостижение целевых значений по расходу калорий. Результаты многих исследований показывают, что уровень ФА у пациентов с метаболическими нарушениями ниже, чем у больных без них ^[14].

J. Krasnoff и соавт. подтвердили, что более 80% пациентов с метаболическими нарушениями не выполняли программу ФА, состоящую из 30-минутных упражнений средней интенсивности 3 раза в неделю ^[15].

В клинической практике традиционно рекомендуется совершать 10 000 шагов в день. Все началось с японского шагомера, разработанного еще в 1960-х годах, который был назван и продавался как «счетчик на 10 000 шагов». Сегодня доказано, что подсчет шагов не дает информации об интенсивности нагрузки, во время которой накапливаются шаги, и, таким образом, бесполезен. Для лечения МАЖБП ориентироваться только на подсчет шагов нецелесообразно. Регулярные упражнения и/или высокие уровни ФA приносят положительную пользу в лечении МАЖБП. ФА, как и лекарства, должна назначаться с учетом дозы.

Систематический обзор и метаанализ (2018) с включением 21 рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором приняли участие 1530 человек, продемонстрировал влияние физических упражнений с расходом калорий > 10 000 ккал на уменьшение содержания внутрипеченочного жира –3,46% (95% ДИ от –5,20% до –1,73%; p < 0,0001, I2 = 73%); снижение свободных жирных кислот натощак –74,15 мкмоль/л (95% ДИ от –118,47 до –29,84; p = 0,001, I2 = 67%) и снижение уровня инсулина –1,88 UL (95% ДИ –3,43 до –0,34; p = 0,02, I2 = 31%).

Таким образом, было показано, что программы упражнений, в которых общий расход энергии превышает 10 000 ккал за 4 недели, могут быть более эффективными, чем программы с более низким расходом калорий по ряду метаболических показателей ^[10].

В этих условиях очень важны четкие критерии оценки физиологического состояния кардиореспираторной системы. Согласно современным данным, для субъективной оценки может использоваться шкала Борга для оценки пациентом переносимости физических нагрузок ^[17].

Из лабораторных и инструментальных методов рекомендованы к использованию кардиопульмональное нагрузочное тестирование ^[18] и формула Карвонена ^[19].

В основе формулы лежит расчет рабочего пульса/ЧСС. Если основная цель занятий – снижение веса, то необходимо заниматься при пульсе 60-80% от максимального.

Расчет рабочего пульса производится по формуле Карвонена – ЧССр = [(220 – возраст) – ЧССп] × ИТН + ЧССп,

где ЧССр – это пульс, рекомендуемый для кардиотренировки; ЧССп – пульс в покое (его измеряют утром после пробуждения или спустя 15 минут полного покоя); ИТН – интенсивность планируемой нагрузки, т. е. в нашем случае от 60% до 80%. В формуле вместо % используем коэффициент от 0,6 до 0,8. Максимальную ЧСС принято рассчитывать по формуле «220 – возраст», поэтому в формуле мы учитываем возраст.

Например, нам необходимо рассчитать рабочий пульс для женщины 30 лет, которой рекомендовано заниматься оздоровительным бегом. Рассчитаем верхнюю и нижнюю границу, т. е. 60% и 80% от максимума.

ЧССр = [(220 – 30) – 70] × 0,6 + 70 = 142 уд./мин. Этот пульс будет составлять нижнюю границу.

ЧССр = [(220 – 30) – 70] × 0,8 + 70 = 166 уд./мин. Этот пульс будет составлять верхнюю границу.

Таким образом, для эффективного снижения веса необходимо заниматься при пульсе 142-166 уд./мин. Повышать ЧСС нужно постепенно, начинать тренировки можно с пульса 140-150 уд./мин. Измерение пульса производят спустя 3-5 минут после начала кардиотренировки, затем по мере необходимости или по самочувствию. Можно измерить ЧСС за 15 секунд и умножить на 4, получим пульс за минуту.

Заключение

Многочисленные исследования доказали, что регулярные упражнения и/или высокие уровни ФA приносят пользу в лечении МАЖБП. ФА, как и лекарства, должна назначаться с учетом дозы, которая определяется на основании трех основных характеристик – интенсивности, продолжительности и частоты.

Все типы аэробных упражнений (непрерывные, интервальные и комбинированные) имеют положительное влияние на уровни ТГ и ИМТ. Более того, непрерывные и периодические аэробные упражнения по сравнению с ведением пациентов без ФА улучшают показатели ферментов печени, в частности АЛТ.

Метарегрессионный анализ показал, что укороченное время вмешательства (≤ 12 недель) более эффективно для снижения уровня АЛТ. В клинической практике не всегда удается достичь целевых показателей. Ограничивающими факторами являются несоблюдение необходимых режимов ФА пациентами с сопутствующим ожирением и другой коморбидной патологией, недостижение ими целевых показателей по энергозатратам (общий расход калорий менее 10 000 ккал за 4 недели). Не менее важны вопросы контроля переносимости нагрузок с учетом возраста, гендерных и других особенностей ^[16].

Ведение пациентов с МАЖБП требует научно обоснованных подходов к организации ФА. С одной стороны, эффективные программы ФА должны быть направлены на достижение целевых показателей по энергозатратам, с другой – соответствовать индивидуальным потребностям пациента, включая мониторирование физиологического состояния и контроль работы кардиореспираторной системы в эффективном и безопасном режиме.