Основным направлением лечения ГИЭ 2 и 3 степени вследствие перенесенной асфиксии при рождении является нейропротекторная терапия.
3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Нейропротекторная терапия
Одной из перспективных методик, позволяющих снизить неблагоприятные последствия поражения ЦНС, является терапевтическая гипотермия, которая признана наиболее эффективным и безопасным методом нейропротекции у детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении. В многочисленных экспериментальных работах было показано, что гипотермия способствует снижению метаболических потребностей организма, уменьшению вторичного энергодефицита клеток, блокированию высвобождения глутамата, блокированию синтеза свободнорадикальных частиц, ингибированию воспаления и апоптоза [4,42,51–57].
Общие критерии отбора на процедуру терапевтической гипотермии для новорожденных, потребовавших проведения реанимационных мероприятий в родильном зале:
- гестационный возраст 36 недель и более;
- масса тела при рождении более 1800 граммов [35,58–63].
Решение о проведении гипотермии у новорожденных ГВ 350-356 недель, в случае возникновении показаний, принимается только по решению консилиума.
Далее критерии выбора подразделяются на три группы: А, В и С. Необходимо последовательно оценить новорожденного по указанным группам. При выявлении одного критерия из группы, следует переходить к оценке наличия критериев из следующей группы. Наличие хотя бы одного критерия в каждой из трех групп является показанием для проведения терапевтической гипотермии [35,58–64].
Критерии группы «А»:
- оценка по шкале Апгар ≤ 5 на 10 минуте или
- сохраняющаяся потребность в ИВЛ на 10 минуте жизни или
- в первом исследовании кислотно-основного состояния и газов крови (пуповинной, капиллярной или венозной), взятом в течение первых 60 минут жизни, рН <7.0 или
- в первом исследовании кислотно-основного состояния и газов (пуповинной, капиллярной или венозной), взятом в течение 60 минут жизни, дефицит оснований (ВЕ) ≥16 моль/л.
Критерии группы «В»:
- клинически выраженные судороги (тонические, клонические, смешанные) или
- мышечная гипотония и гипорефлексия или
- выраженный гипертонус и гиперрефлексия или
- нарушения зрачкового рефлекса (сужен и не реагирует на затемнение, расширен и не реагирует на свет, слабая реакция зрачка на изменение освещения).
Критерии группы «С»:
- основываются на результатах амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ);
- показанием для проведения аЭЭГ являются наличие критериев групп А и В.
- Новорожденному с ГИЭ средней и тяжелой степени тяжести вследствие перенесенной асфиксии при рождении при наличии по одному из критериев из групп А, В, С с нейропротективной целью рекомендуется проведение терапевтической гипотермии общей в течение 72 часов. Начало проведения терапевтической гипотермии общей не позднее 6 часов жизни [65,66].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств- 1).
Комментарии: при отсутствии возможности оценить критерии группы С, процедура терапевтической гипотермии должна начинаться по результатам оценки критериев первых двух групп (А и В). Ведущими показаниями в данном случае являются документированный метаболический ацидоз и полиорганные поражения. Оценка ребенка по вышеуказанным критериям должна осуществляться в максимально короткие сроки. Оптимальное время начала терапевтической гипотермии в течение первых двух часов после рождения. Охлаждение, начатое позднее 6 часов, снижает эффективность терапии [1,35,58–64,67].
Противопоказания для проведения процедуры [1,35,58–64,68,69].
- масса тела при рождении менее 1800 граммов, гестационный возраст менее 36 недель;
- возраст ребенка на момент принятия решения о гипотермии более шести часов;
- врожденные пороки развития, требующие экстренного или срочного (в течение 72 часов) хирургического вмешательства;
- множественные врожденные пороки развития несовместимые с жизнью;
- отказ от проведения процедуры законных представителей ребенка.
Методика проведения аппаратной гипотермии:
- порядок эксплуатации аппарата гипотермии должен четко соответствовать инструкции по его использованию;
- продолжительность терапевтической гипотермии с установленной целевой температурой должна составлять 72 часа;
- диапазон базальной температуры следует поддерживать между 33,5º±0,5ºС, оптимальная базальная температура составляет 33,5 ºС.
Согревание.
- после окончания терапевтической гипотермии проводится согревание с повышением центральной температуры не более 0,3º - 0,5°(С) / час до базальной температуры 37°(С), при стабильном состоянии ребенка длительность фазы согревания составляет 7-9 часов;
- при экстренном прекращении терапевтической гипотермии согревание проводится с той же скоростью;
- важно не допускать перегревания ребенка после проведения процедуры согревания, необходимо поддерживать базальную температуру в диапазоне 36,5º – 37,0°С;
- измерение базальной температуры проводится в течение 24 часов после достижения нормотермии;
- если при согревании возникнут судороги, следует на несколько часов прекратить дальнейшее согревание и начать противосудорожную терапию, согревание с той же скоростью можно возобновить только в том случае, если судороги не возобновлялись в течение минимум 2-х часов [70–72];
- при согревании происходит периферическая вазодилятация, что может привести к системной гипотензии. Коррекция объема циркулирующей крови может быть проведена внутривенным введением растворов электролитов (код АТХ В05ХА) - натрия хлоридом** - 0,9% раствором. Если ребенок получает инотропную поддержку, возможно увеличение доз кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов (код АТХ С01С). При наличии сомнений целесообразно оценить данные эхокардиографии для выбора дальнейшей тактики коррекции гемодинамических нарушений [70,71].
Побочные эффекты терапевтической гипотермии
Как правило, терапевтическая гипотермия хорошо переносится пациентами. В отдельных случаях встречаются следующие неблагоприятные реакции, которые, как правило, устраняются после прекращения сеанса гипотермии:
- синусовая брадикардия;
- удлинение интервала QT;
- тромбоцитопения;
- гипокоагуляция;
- нарушения уровня гликемии [73];
- подкожный жировой некроз [74,75];
- артериальная гипотензия;
- увеличение потребления кислорода;
- снижение продукции сурфактанта;
- повышение сопротивление легочных сосудов;
- гипербилирубинемия;
- снижение иммунитета [76].
Показания для экстренного прекращения терапевтической гипотермии.
Процедуру терапевтической гипотермии следует прекратить в следующих ситуациях:
- доступные методы респираторной поддержки не позволяют купировать гипоксемию (SpO2 менее 90%);
- имеются признаки жизнеугрожающей коагулопатии, которые не удается купировать стандартной терапией;
- выявление при обследовании внутричерепного кровоизлияния, требующее нейрохирургического вмешательства;
- тяжелые нарушения сердечного ритма, некупирующиеся фармакологическими средствами;
- сохраняются выраженные гемодинамические нарушения, которые не удается купировать с помощью восполнения объема циркулирующей крови и применением кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов (код АТХ С01С) [77,78].
- Новорожденному с наличием в родильном зале признаков группы А и В с нейропротективной целью рекомендуется проведение пассивной терапевтической гипотермии общей [79].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Стартовые мероприятия в родильном зале при наличии признаков группы А и В:
- выключить источник лучистого тепла;
- выключить обогрев в инкубаторе (транспортном для новорожденных/ инкубаторе неонатальном транспортном/ инкубаторе транспортном интенсивной терапии новорожденных/ комплексе мобильном реанимационном);
- провести контроль исследования кислотно-основного состояния и газов крови при возможности проведения данного обследования в учреждении;
- в пределах 20 минут после рождения начать измерение базальной температуры с фиксацией температуры каждые 15 минут. Глубина введения датчика в прямую кишку 5 см;
- предотвратить гипертермию.
Дальнейшие действия на этапе палаты / отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных:
- не включать обогрев;
- при наличии технической возможности провести нейросонографию (НСГ), начать запись аЭЭГ;
- измерять базальную температуру и проводить термометрию общую каждые 15 минут;
- поддерживать целевую базальную температуру 33,5º±0,5 ºС;
- избегать снижения базальной температуры менее 33,0ºС;
- не согревать ребенка до полной оценки критериев необходимости проведения или противопоказаний к проведению терапевтической гипотермии;
- при отсутствии показаний для проведения терапевтической гипотермии или выявления противопоказаний пассивная терапевтическая гипотермия общая прекращается. Согревание ребенка проводится с повышением базальной температуры на 0,2º - 0,5°С в час, в дальнейшем выполняется стандартная терапия в зависимости от клинической ситуации;
- при наличии показаний для проведения терапевтической гипотермии охлаждение осуществляется в течение 72 часов.
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении, требующей проведения процедуры терапевтической гипотермии общей при отсутствии аппарата терапевтической гипотермии, рекомендуется транспортировка в МО, имеющую в наличии соответствующее оборудование [80].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Транспортировка ребенка в медицинскую организацию более высокого функционального уровня для проведения аппаратной гипотермии.
Проведение терапевтической гипотермии не является противопоказанием для транспортировки новорожденного ребенка. Противопоказания для транспортировки определяются по общепринятым критериям или критериям, установленным локальными протоколами.
Оптимальным является использование аппаратной терапевтической гипотермии общей во время транспортировки (при наличии соответствующего оборудования у выездной бригады).
При отсутствии такой возможности в процессе транспортировки должна продолжаться пассивная терапевтическая гипотермия общая по следующему алгоритму:
- перед транспортировкой установка и фиксация базального датчика;
- температура в машине 18º-24º(С);
- температура инкубатора (транспортного для новорожденных/ инкубатора неонатального транспортного/ инкубатора транспортного интенсивной терапии новорожденных/ комплекса мобильного реанимационного) 25º(С);
- целевая базальная температура 33,5º±0,5º (С);
- измерение базальной температуры перед транспортировкой и далее каждые 15 минут;
- при снижении базальной температуры до 33,0º(С) повысить температуру инкубатора (транспортного для новорожденных/ инкубатора неонатального транспортного/ инкубатора транспортного интенсивной терапии новорожденных/ комплекса мобильного реанимационного) на 0,5 ºС;
- при повышении базальной температуры выше 34º(С), снизить температуру инкубатора (транспортного для новорожденных/ инкубатора неонатального транспортного/ инкубатора транспортного интенсивной терапии новорожденных/ комплекса мобильного реанимационного) на 0,5 º(С);
- при сохраняющейся температуре выше 34º(С) и невозможности снижения температуры инкубатора (транспортного для новорожденных/ инкубатора неонатального транспортного/ инкубатора транспортного интенсивной терапии новорожденных/ комплекса мобильного реанимационного) возможно проведение терапевтической гипотермии с использованием пакетов гипотермических, емкостей с холодной водой;
- при возможности проведения аппаратной терапевтической гипотермии во время транспортировки диапазон базальной температуры следует поддерживать строго между 33º-34º(С), оптимальная базальная температура составляет 33,5 ºС
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении, требующей проведения процедуры терапевтической гипотермии общей, при планируемой транспортировке ребенка до приезда транспортной реанимационной бригады рекомендуется проводить пассивную терапевтическую гипотермию общую [80].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: до приезда транспортной реанимационной бригады медицинской организации 3 группы, пассивная терапевтическая гипотермия общая должна продолжаться по следующему алгоритму:
- ребенок должен находиться в отключенных реанимационной системе для новорожденных/ системе открытой реанимационной для интенсивной терапии новорожденных/ открытой реанимационной системе/ комплексе реанимационном открытом/ столе реанимационном для новорожденного/ столе неонатальном/ месте реанимационном или в отключенном инкубаторе для новорожденных/ инкубаторе интенсивной терапии для новорожденных/ инкубаторе для младенцев с открытыми окнами;
- температура окружающей среды должна составлять 18º-24 ºС;
- измерение базальной температуры и термометрия общая проводится каждые 15 минут;
- четкая фиксация начальной температуры и времени достижения целевой температуры;
- целевая базальная температура составляет 33,5º±0,5º(С);
- время достижения целевой базальной температуры - 60 минут после начала пассивной гипотермии;
- при снижении или повышении температуры провести проверку положения базального датчика;
- при сохраняющейся температуре выше 34,0º(С), в течение часа пассивного охлаждения, возможно проведение терапевтической гипотермии с использованием пакетов гипотермических, емкостей с холодной водой;
- не использовать пакеты со льдом в связи с высоким риском развития тяжелой гипотермии, повреждения кожных покровов;
- при снижении температуры до 33,0º(С) с целью предотвращения переохлаждения может возникнуть необходимость в дополнительном обогреве, чтобы удержать целевую температуру тела ребенка;
- при невозможности измерения базальной температуры обеспечить проведение термометрии общей и поддержание температуры в диапазоне 34º-35ºС;
- при невозможности достижения целевой температуры - консультация с МО 3 группы и/или со специалистами реанимационно-консультативного центра новорожденных (РКЦН).
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении, требующей проведения процедуры терапевтической гипотермии общей, при отсутствии аппарата терапевтической гипотермии или невозможности транспортировки ребенка рекомендуется проведение пассивной терапевтической гипотермии общей или терапевтической гипотермии общей с использованием пакетов гипотермических в течение 72 часов [80–82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: противопоказания и показания для экстренного прерывания пассивной терапевтической гипотермии и терапевтической гипотермии с использованием пакетов гипотермических такие же, как и при аппаратной терапевтической гипотермии.
Методика проведения пассивной терапевтической гипотермии и терапевтической гипотермии с использованием пакетов гипотермических:
- ребенок должен находиться в отключенных реанимационной системе для новорожденных/ системе открытой реанимационной для интенсивной терапии новорожденных/ открытой реанимационной системе/ комплексе реанимационном открытом/ столе реанимационном для новорожденного/ столе неонатальном/ месте реанимационном или в отключенном инкубаторе для новорожденных/ инкубаторе интенсивной терапии для новорожденных/ инкубаторе для младенцев. Кожные покровы ребенка остаются открытыми, подгузник подкладывается, но не застегивается;
- температура окружающей среды 18º-24 º(С). Оптимальным является создание условия для пребывания пациента в одноместной палате;
- четкая фиксация начальной температуры и времени достижения целевой температуры;
- целевая базальная температура 33,5º±0,5º(С).
- при снижении или повышении температуры необходима проверка положения базального датчика;
- при снижении температуры до 33,0º(С) с целью предотвращения переохлаждения может возникнуть необходимость в дополнительном обогреве, чтобы удержать целевую температуру тела ребенка;
- для мониторинга базальной температуры оптимальным является использование модуль системы мониторинга состояния пациента, многофункциональный. Глубина введения - 5 см.
Кроме терапевтической аппаратной и терапевтической пассивной гипотермии общей существует методика охлаждения с применением пакетов гипотермических и емкостей с холодной водой, расположенных по флангам ребенка, не касаясь кожи ребенка – терапевтическая гипотермия с использованием пакетов гипотермических.
При отсутствии аппарата для гипотермии/ системы терморегулирующей медицинской/ устройства терморегулирующего/ аппарат гипо/гипертермического для охлаждения и согревания новорожденных для обеспечения целевого уровня температуры возможно использование пакетов гипотермических. Пакеты гипотермические помещаются в термостат с температурой 34º(С) и последовательно меняются у пациента, обкладывая его. Согретые пакеты гипотермические повторно отправляются в термостат [83].
При отсутствии аппарата для гипотермии/ системы терморегулирующей медицинской/ устройства терморегулирующего/ аппарат гипо/гипертермического для охлаждения и согревания новорожденных для обеспечения целевого уровня температуры также возможно использование емкостей с холодной водой [84], обернутых в пеленку, которые располагаются в близости от пациента на расстоянии 5-15 см.
Расположение пакетов гипотермических, их размещение вокруг тела ребенка, длительность использования могут варьироваться в зависимости от клинической ситуации.
Все методы терапевтической гипотермии (аппаратная, пассивная, с использованием пакетов гипотермических) одинаково эффективны для достижения целевого уровня температуры [85].
Методики пассивной гипотермии и гипотермии тела ребенка с использованием пакетов гипотермических, по сравнению с аппаратной гипотермией, сопряжены с высоким риском непреднамеренных отклонений от целевой температуры. С целью предупреждения этого обязательным условием проведения пассивной терапевтической гипотермии и терапевтической гипотермии с использованием пакетов гипотермических является непрерывное измерение базальной температуры. Целевая базальная температура составляет 33,5ºС.
В случае, если при оказании помощи в медицинской организации или при транспортировке новорожденного транспортной бригадой отсутствуют условия для непрерывного измерения базальной температуры, целесообразно обеспечить термометрию общую с поддержанием температуры в диапазоне 34-35ºС.
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении, требующей проведения процедуры терапевтической гипотермии общей, рекомендуется назначение других антианемических препаратов (код ATX В03ХА) [86–89].
Уровень убедительности рекомендации – А (уровень достоверности доказательств - 2)
Комментарии: в группу «другие антианемические препараты» (код ATX В03ХА) входят следующие препараты, применяемые у новорожденных: #эпоэтин альфа** (код ATX В03ХА01) и #эпоэтин бета** (код ATX В03ХА01). Схема терапии: доза 1000МЕ/кг в/в 1, 2, 3, 5 и 7 сутки жизни [88]. Терапия назначается по решению консилиума.
3.1.2 Сопутствующая симптоматическая терапия
Сопутствующую интенсивную терапию в процессе терапевтической гипотермии следует проводить по общепринятым правилам и показаниям [64].
- Респираторная поддержка: ИВЛ не является обязательным условием для проведения терапевтической гипотермии; показания к переводу на самостоятельное дыхание не отличаются от стандартных подходов.
- Сосудистый доступ: оптимально обеспечение одного центрального и одного периферического венозного доступа.
- Гемодинамическая поддержка: проводится по общим правилам для поддержания уровня артериального давления в пределах целевых значений [90].
- Инфузионная терапия: расчет суточной потребности жидкости проводится согласно следующим принципам: стартовый объем 40-60 мл/кг/сут, дотация натрия 0-3 ммоль/кг/сут, дотация калия 0-3 ммоль/кг/сут, дотация кальция 2-3 ммоль/кг/сут [91]; учитывая возможную задержку жидкости на фоне перенесенной асфиксии, необходимо проводить контроль баланса жидкости, определение объема мочи.
- Парентеральное питание назначается при отсутствии противопоказаний: стартовая дотация белков 1,5 г/кг/сут, с увеличением дотации до 2,5 г/кг/сут путем внутривенного введения аминокислот для парентерального питания** [92,93]; стартовая дотация жиров 1,0 г/кг/сут, с увеличением дотации до 3,0-3,5 г/кг/сут путем внутривенного введения лекарственных препаратов жировых эмульсий для парентерального питания**(код АТХ В05ВА02) [94]; стартовая дотация углеводов 2,5-5 мг/кг/мин (3,6-7,2 г/кг/с), с увеличением дотации до 12 мг/кг/мин (17,3 г/кг/с) путем внутривенного введения лекарственных препаратов - декстрозы** (код АТХ В05ВА03) [95].
- Антибактериальная терапия. Процедура терапевтической гипотермии общей не является показанием к назначению антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01). При подозрении на врожденное инфекционное заболевание назначается эмпирическая комбинированная терапия пенициллинами широкого спектра действия (код АТХ J01CА) в сочетании с другими аминогликозидами (код АТХ J01GВ) [96].
- Энтеральное питание. Процедура терапевтической гипотермии общей не является противопоказанием для начала энтерального питания. Ранее начало энтерального питания на фоне процедуры терапевтической гипотермии общей не увеличивает частоту НЭК, уменьшает частоту развития позднего неонатального сепсиса. Энтеральное питание проводится либо грудным молоком, либо сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания детей с рождения, оптимальным нутритивным субстратом является материнское молоко. Энтеральное питание назначается при отсутствии противопоказаний в первые сутки жизни 10-20 мл/кг/с с ежедневным увеличением объема на 10-30 мл/кг/с [97–99].
- Терапия метаболического лактат-ацидоза [100–104]. При рН ниже 7,1 возможно назначение внутривенного введения лекарственного препарата натрия гидрокарбоната**.
Для расчета потребности используется следующая формула:
M (ммоль) =0,3 х МТ х ВЕ
где ВЕ — дефицит оснований (ммоль/л); МТ — масса тела (кг)
1 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната**содержит 0,6 ммоль ионов гидрокарбоната).
Доза прочих препаратов для лечения заболеваний нервной системы (код АТХ N07ХХ) - инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота** для новорожденных детей составляет 2 мл/кг в сутки как компонент комплексной терапии при церебральной ишемии у новорожденных.
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении при выявлении судорожного синдрома рекомендуется назначение противосудорожной терапии [105,106].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: показанием к противосудорожной терапии являются клинические судороги или признаки судорожной активности, выявленные при проведении аЭЭГ.
Перечень препаратов, используемых для противосудорожной терапии, может быть изменен в соответствии с локальными протоколами и формулярами.
- Новорожденному с ГИЭ вследствие перенесенной асфиксии при рождении при проведении терапевтической гипотермии при наличие дрожи рекомендуется назначение опиоидов (код АТХ N02А) [107].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: показания для назначения опиоидов (код АТХ N02A) могут быть изменены в соответствии с локальными протоколами и формулярами.
3.2 Хирургическое лечение
Не применимо.
3.3 Иное лечение
3.3.1 Уход за новорожденным
- предпочтительнее расположение ребенка в реанимационной системе для новорожденных/ системе открытой реанимационной для интенсивной терапии новорожденных/ открытой реанимационной системе/ комплексе реанимационном открытом/ столе реанимационном для новорожденного/ столе неонатальном/ месте реанимационном со встроенными весами;
- смена положения тела каждые 6 часов с осмотром кожи ребенка;
- при использовании костюма не затягивать его туго вокруг тела ребенка;
- крепление электродов аналитических для кожи головы, одноразового использования для мониторирования электрической активности мозга, контроль кожных покровов в месте установки датчиков проводится согласно требованиям, описанным в руководстве по проведению аЭЭГ у новорожденных [1].