Основной клинической целью лечения детей с ИТП является предотвращение серьезных, угрожающих жизни кровотечений [1, 10,12–18]. В зависимости от длительности, тяжести заболевания и индивидуальных характеристик пациента дополнительными целями лечения являются: остановка кровотечений, снижение частоты и тяжести кровотечений, временное повышение количества тромбоцитов при ожидании ответа при ранних фазах заболевания, а также отсрочка спленэктомии или обеспечение удовлетворительного качества жизни при длительном течении заболевания.
Выработка оптимального плана терапии проводится на основании «клинической классификации» пациентов, учитывающей:
- Тяжесть геморрагических нарушений,
- Количество тромбоцитов,
- Сопутствующие состояния, заболевания и их лечение, а также качество жизни пациента, связанное с заболеванием.
При оценке тяжести кровотечений рекомендуется использование шкалы кровотечений у детей с ИТП (Таблица 3.1). Следует отметить, что тяжесть кожно-слизистого геморрагического синдрома не всегда является достоверным предиктором риска развития кровотечения, угрожающего жизни, например, внутричерепного кровоизлияния (ВЧК).
Таблица 3.1. Шкала кровотечений для детей с ИТП [18].
Степень | Клинические проявления | Тактика |
0-я | • Отсутствуют | Наблюдение |
1-я (незначительное) | • Минимальный кожный синдром ( <100 петехий и/или < 5 мелких синяков <3 см в диаметре) • Отсутствие кровоточивости со слизистых оболочек | Согласие на наблюдение |
2-я (легкое) | • Множественный кожный синдром ( > 100 петехий и/или > 5 крупных синяков >3 см в диаметре) • Отсутствие кровоточивости со слизистых оболочек | Согласие на наблюдение Лечение |
3-я (умеренное) | • Наличие кровоточивости со слизистых оболочек • «Активный» образ жизни | Лечение для снижения степени тяжести до 1-ой или 2-ой |
4-я (тяжелое) | • Кровоточивость со слизистых оболочек, приводящая к снижению уровня гемоглобина на > 20 г/л • Подозрения на внутреннее кровотечение | Лечение |
Количество тромбоцитов в целом коррелирует с тяжестью геморрагических проявлений. У пациентов с экстремально низким содержанием тромбоцитов (<10-20 × 109/л) риск тяжелых кровотечений выше. Дополнительно при выборе терапевтической тактики зачастую необходимо принимать во внимание широкий круг других медицинских и психосоциальных факторов [11–18]:
Медицинские факторы:
- Тяжелая кровоточивость в анамнезе
- Травма (особенно травма головы!)
- Недавно перенесенные или планируемые инвазивные вмешательства
- Сопутствующие состояния и заболевания (головная боль, лихорадка, течение инфекционного заболевания или психическое заболевание и другое)
- Потребность в приеме лекарственных средств (например, НПВП или антикоагулянты) психосоциальные факторы:
- Невозможность круглосуточно наблюдать пациента, надежно контролировать его поведение и защищать от травм (особенно детей младшего возраста)
- Удаленность места проживания от медицинского учреждения
- Приверженность терапии пациента или его семьи и другое
Для всех пациентов важно взвешивать преимущества и недостатки различных видов терапии, минимизировать риски развития нежелательных эффектов и обеспечить удовлетворительное качество жизни, сопряженное с заболеванием [11–18].
Современные виды специфической терапии основаны на известных патофизиологических механизмах развития ИТП. Последовательность в назначении различных видов патогенетической терапии имеет название линий терапии. Препараты 1-ой (инициальной) линии терапии: ВВИГ** и ГКС применяют при лечении пациентов с тяжелой впервые диагностированной ИТП и при проведении неотложной терапии с любой длительностью заболевания [16]. Для лечения пациентов с тяжелой ИТП при отсутствии или потере тромбоцитарного ответа на инициальную терапию применяют варианты последующих (2-ой и более) линий. Из медикаментозных препаратов для последующей терапии в настоящее время наиболее широко изучено действие агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (здесь и далее под агонистами тромбопоэтиновых рецепторов понимаются отдельные препараты из группы «Другие гемостатические препараты для системного применения» (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим** и элтромбопаг**) и моноклональных антител, #ритуксимаба** [12,16]. Другая медикаментозная терапия, включающая иммунодепрессанты, алкилирующие средства, противоопухолевые препараты, антигонадотропины и некоторые другие, не проходившие контролируемые клинические исследования, применяются в настоящее время у детей все реже, в случаях неэффективности или недоступности терапии, эффективность которой подкреплена надежными клиническими данными. Список современных видов терапии, применяемых в лечении ИТП у детей, представлен в приложении А3. Оценка эффективности терапии осуществляется по критериям, представленным в разделе 7.2 [1,13].
3.1. Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП
Основным вопросом терапии детей с впервые диагностированной ИТП является необходимость начала лечения, направленного на повышение количества тромбоцитов. К решению данного вопроса необходимо подходить комплексно, руководствуясь главным образом тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения, а не исключительно количеством тромбоцитов [10,13–18]. Для детей с впервые диагностированной ИТП характерна тенденция к быстрому восстановлению количества тромбоцитов и редкость тяжелых кровотечений. Частота кровотечений, требующих терапии, составляет 30-56%; серьезных, клинически значимых кровотечений (4-ой степени тяжести) - не превышает 3-4% [13], а риск развития самого грозного осложнения ИТП, чреватого смертью пациента или тяжелыми инвалидизирующими последствиями, внутричерепного кровоизлияния - 0,2-1% [10,13–18]. Основные факторы риска развития тяжелых угрожающих жизни кровотечений, в частности внутричерепного кровоизлияния, представлены в разделе 7.1.
Для большинства детей с нетяжелой впервые диагностированной ИТП медикаментозное лечение не требуется, и в качестве терапевтической тактики может быть достаточно тщательного наблюдения и готовности назначить лечение при появлении предвестников тяжелого кровотечения [10,13–18]. Однако при этом необходимо учитывать, что в ряде случаев достоверно оценить индивидуальный риск возникновения тяжелых кровотечений у ребенка трудно [21–23]. Все пациенты с тяжелыми формами впервые диагностированной ИТП нуждаются в проведении инициальной специфической терапии препаратами, повышающими количество тромбоцитов. (приложение А3) [13–18]. В редких случаях могут потребоваться последующие виды терапии (приложение А3) [13–18].
- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с впервые диагностированной ИТП c незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: пациенты с впервые диагностированной ИТП могут презентировать с симптомов кровоточивости различной степени тяжести, который обычно коррелирует с количеством тромбоцитов. В целом риск развития тяжелой кровоточивости повышен при количестве тромбоцитов менее 20-30×109/л. Сопутствующие факторы также играют роль в гемостазе, что может вызвать необходимость в начале медикаментозной терапии при большем числе тромбоцитов. Выжидательная тактика у детей может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточного обращения за медицинской помощью; для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов; при ухудшении состояния или «трансформации» в другое гематологическое заболевание требуется коррекция терапевтической тактики.
- Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: для пациентов с впервые диагностированной ИТП и умеренным геморрагическим синдромом (3 степень тяжести) может применяться выжидательная тактика, однако, учитывая, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов часто требуются госпитализация.
- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел неотложная терапия).
- Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ВВИГ** по одной из схем [11–18,22]:
o Курсовая доза 0,8-1 г/кг за 1 день, внутривенно;
o Курсовая доза 2 г/кг за 2 дня, внутривенно (1 г/кг в сутки);
o Курсовая доза 2 г/кг за 5 дней, внутривенно (0,4 г/кг в сутки).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: использование курсов ВВИГ** наиболее предпочтительно для инициальной терапии детей с ИТП, но главным образом, при умеренном или тяжелом геморрагическом синдроме (3-4 степени) для купирования кровотечения или уменьшения степени его тяжести, а также пациентам с высоким риском развития тяжелого кровотечения при неэффективности ГКС. Повторное введение ВВИГ** при режиме 0,8-1 г/кг за 1 день рекомендуется при продолжающемся или вновь развившемся кровотечении и при отсутствии удовлетворительного ответа (количество тромбоцитов менее 50 × 109/л) через 24 часа после первого введения[11–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ГКС по одной из схем [11–18]:
o Преднизолон** или #метилпреднизолон** 1-2 мг/кг в сутки (стандартные дозы) per os на 21 день с постепенным снижением дозы до полной отмены [1, 15, 52-53];
o Преднизолон** 4 мг/кг в сутки (повышенные дозы) per os на 4-7 дней с одномоментной отменой [1, 14, 24-28].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: учитывая более медленное повышение количества тромбоцитов при использовании стандартных доз ГКС, такой режим предпочтительнее при отсутствии симптомов тяжелой кровоточивости или высокого риска ее развития. При отсутствии тромбоцитарного ответа в течение 2 недель от начала терапии рекомендуется более быстрое (в течение 1 недели) снижение доз препаратов до полной отмены. Преимуществом применения повышенных доз ГКС является меньшая продолжительность терапии и, соответственно, меньшая вероятность развития экзогенного гиперкортицизма. С осторожностью следует использовать курсы ГКС у детей, недавно перенесших тяжелые инфекции (например, грипп или ветряную оспу), при наличии контакта с ветряной оспой и при сопутствующих психиатрических заболеваниях.
- Рекомендуется при тяжелой впервые диагностированной ИТП и отсутствии эффекта от терапии препаратами 1-ой линии (резистентности) использование последующих видов терапии: ромиплостим**, элтромбопаг** (#ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; #элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев – вне зарегистрированных показаний) или #ритуксимаб** в стандартных дозировках [11–18]:
o Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);
o Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);
o #Ритуксимаб** 375мг/м2 х 4 еженедельных внутривенных введения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: во всех случаях резистентного течения тромбоцитопении необходимо провести повторный или дополнительный диагностический поиск с целью исключения возможных альтернативных причин тромбоцитопении. Для лечения пациентов с подтвержденным диагнозом, у которых сохраняются клинически значимые кровотечения и/или экстремально низкое количество тромбоцитов (менее 10-20×109/л), сопряженное с повышенным риском развития кровоточивости, и/или другие медицинские факторов риска развития кровотечений при отсутствии или потере ответа на терапию препаратами 1-ой линии, со значительным нарушением качества жизни и нуждающихся в продолжении терапии, рассматриваются варианты последующей эффективной и безопасной терапии, такие как агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) и #ритуксимаб**. При впервые диагностированной ИТП агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и #ритуксимаб** применяются в том же режиме, как при персистирующей и хронической ИТП. При необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и #ритуксимаб** применяют в комбинации с препаратами 1-ой линии [11–18].
3.2 Терапия пациентов с персистирующей ИТП
Пациенты с персистирующей ИТП, несмотря на отсутствие спонтанного ответа или достижение лишь транзиторного ответа на инициальную терапию, имеют меньшую длительность заболевания и более благоприятный прогноз в отношении достижения ремиссии, по сравнению с пациентами с хронической ИТП. Также как и для пациентов с впервые диагностированной ИТП, решение о продолжении лечения детей с персистирующей ИТП следует принимать, руководствуясь не только количеством тромбоцитов, но и тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения. Учитывая сохраняющуюся вероятность спонтанного восстановления количества тромбоцитов у детей с длительностью заболевания менее 12 месяцев, терапевтический выбор следует делать в пользу медикаментозных видов лечения, взвешивая преимущества и недостатки каждого из них. Для пациентов с нетяжелой персистирующей ИТП, достигающих транзиторного ответа при применении препаратов 1-ой линии, может применяться тактика наблюдения с терапией «по требованию» теми же препаратами. При тяжелой персистирующей ИТП, требующей регулярного лечения с целью предупреждения или купирования симптомов кровоточивости, сохранением факторов риска и значительным нарушением качества жизни, применяют терапию препаратами последующих линий. В качестве предпочтительного варианта терапии пациентов с тяжелой персистирующей ИТП рассматриваются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов [13, 16, 27]. У части пациентов тромбоцитарный ответ может индуцировать применение #ритуксимаба** [16]. Другие виды иммуносупрессивной медикаментозной терапии ИТП рекомендуется применять после тщательной оценки риска и пользы их назначения [16]. Выполнение спленэктомии не рекомендуется рассматривать по крайней мере до 12-ти месяцев от начала заболевания, за исключением редких тяжелых клинических случаев. Описание рекомендуемых видов последующей терапии представлено в приложении А3.
- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с персистирующей ИТП при незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: тактика наблюдения может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточной доступности медицинской помощи; требуется динамический контроль за клиническим состоянием с оценкой степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов.
- Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов требуются госпитализация.
- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел Неотложная терапия).
- Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для терапии детей с персистирующей ИТП по схемам, аналогичным с впервые выявленной ИТП [11–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с персистирующей ИТП применяют ВВИГ** и ГКС в качестве терапии «по требованию» в режимах, аналогичных с впервые диагностированной ИТП, или неотложную терапию. Если пациент находился под наблюдением и ранее не получал терапию, то начинать терапию следует с препаратов 1-ой линии.
- Рекомендуется повторные дифференциально-диагностическое обследование пациентам с персистирующей ИТП с целью исключения иных возможных причин тромбоцитопении [16–18, 29].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при отсутствии улучшения состояния и сохранении потребности в продолжении лечения, выявлении новых клинико-лабораторных признаков заболевания необходимо повторить обязательные обследования и провести дополнительное обследование, основываясь на клинической ситуации.
- Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии пациентов при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (#ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; #элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 14–18, 29–36]:
o Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально),
o Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии препаратами 1-ой линии у детей с тяжелыми формами ИТП, несмотря на небольшую длительность заболевания, в качестве предпочтительного варианта последующей терапии следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. Возможно применение ромиплостима** и элтромбопага** в рекомендуемом режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний. При необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяют в комбинации с препаратами первой линии. Если пациент находился под наблюдением и не получал прежде терапию 1-ой линии, назначение ромиплостима** или элтромбопага** в качестве первой линии медикаментозной терапии не рекомендуется, учитывая отсроченное наступление терапевтического эффекта, однако необходимость их применение должна быть рассмотрена в течение 1-2 месяцев.
- Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостима** или элтромбопага**) на другой при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 14–18,40-44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: для детей с тяжелыми формами заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений на терапии первым агонистом тромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний.
- Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой персистирующей ИТП [12–18]:
o #Ритуксимаб** 375 мг/м2 х 4 еженедельных внутривенных введения
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии 1-ой линии, у детей с тяжелыми формами персистирующей ИТП может применяться #ритуксимаб**. Данный вид терапии предпочтителен для пациентов, имеющих сопутствующие аутоиммунные маркеры, при недостижении или потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, у пациентов подросткового возраста [16].
- Рекомендуется использование курсов высоких доз ГКС при тяжелой персистирующей ИТП [11–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: для части пациентов могут рассматриваться повторные (2-6) курсы высоких доз #дексаметазона** в режимах, рекомендованных для инициальной и неотложной терапии.
- Рекомендуется выполнение спленэктомии у пациентов с персистирующей ИТП только в крайних, клинически тяжелых случаях [15–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: спленэктомия у детей должна быть отложена по крайней мере до 12-ти месяцев от постановки диагноза, за исключением случаев тяжелого заболевания, характеризующегося клинически значимыми рецидивирующими кровотечениями, со значительным нарушением качества жизни и сопровождающегося отсутствием ответа или непереносимостью рекомендованных вариантов медикаментозной терапии.
- Рекомендуется использование иммунодепрессантов, алкилирующих средств, противоопухолевых препаратов при сохранении критериев тяжелой ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: другие существующие варианты лекарственных средств, применяемые в терапии ИТП, не проходили контролируемые клинические исследования, большинство из них характеризуется непредсказуемой вероятностью ответа и разнообразными побочными эффектами. Применение средств из данных групп следует рассматривать в качестве варианта терапии у небольшого числа пациентов, в случаях отсутствия эффекта от терапии, при наличии противопоказаний или при недоступности терапии средствами, эффективность и безопасность которых подкреплена более надежными клиническими данными.
3.3 Терапия пациентов с хронической ИТП
Тяжелая хроническая ИТП (хИТП) - достаточно редкое явление у детей. На основании инициальных клинически данных и лабораторного обследования спрогнозировать течение заболевания невозможно. Вид проводимого лечения в начале заболевания не влияет на вероятность хронизации ИТП. Важнейшим принципом лечения пациентов с хИТП является его максимальная индивидуализация. У части детей с хИТП геморрагический синдром может быть незначительным или легким, и в таких случаях медикаментозное лечение не требуется, за исключением терапии «по требованию», когда необходимость повышения количества тромбоцитов диктуется особенной клинической ситуацией или психосоциальными показаниями. Видами терапии «по требованию» также как при персистирующей ИТП являются ВВИГ** или короткие курсы ГКС. У некоторых детей состояние может постепенно стабилизироваться даже при длительности заболевания более 12 месяцев. Для пациентов с тяжелой ИТП, у которых сохраняются частые и/или тяжелые эпизоды кровоточивости или длительно персистируют факторы риска, значительно нарушающие качество жизни, рекомендуется подбор оптимального варианта терапии из имеющихся. В настоящее время в качестве предпочтительного варианта лечения, способствующего снижению частоты и тяжести кровоточивости, поддержанию количества тромбоцитов на «безопасном» уровне, снижающего риск развития угрожающих жизни кровотечений и улучшающего качество жизни, следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. В случаях недостижения ответа или при его утрате на один агонист тромбопоэтиновых рецепторов, следует рассмотреть возможность замены на другой, а также применение #ритуксимаба** или выполнение спленэктомии. Описание основных видов последующей терапии см. в приложении А3.
- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с хронической ИТП c незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и объем других лабораторных исследований, кроме общего (клинического) анализа крови, зависит от клинической ситуации и индивидуальных особенностей течения заболевания у пациента; пациенты с отягощенным геморрагическим анамнезом должны иметь возможность круглосуточного обращения за медицинской помощью «по требованию».
- Рекомендуется медикаментозное лечение детей с хронической ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом и/или имевшие в анамнезе геморрагические проявления 3-4 степени более подвержены риску развития повторных тяжелых кровотечений.
- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с хронической ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: все дети с тяжелым геморрагическим синдромом должны быть госпитализированы для неотложной терапии (см. раздел Неотложная терапия).
- Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для временного повышения числа тромбоцитов у пациентов с тяжелой хронической ИТП [11–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с хронической ИТП применяются дозы и режимы введения ВВИГ** и ГКС аналогичные со схемами рекомендованными для впервые диагностированной ИТП или неотложной терапии. При неэффективности ГКС не следует применять их длительно. Лишь в некоторых индивидуальных ситуациях может быть обосновано длительное применение ГКС в низких дозах.
- Рекомендуется регулярные повторные дифференциально-диагностические обследования пациентам с хронической ИТП [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при отсутствии улучшения состояния, сохранении потребности в продолжении лечения и/или выявлении новых клинико-лабораторных признаков с целью исключения альтернативных причин тромбоцитопении необходимо регулярно повторять дифференциально-диагностические исследования, основываясь на актуальной клинической ситуации.
- Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии при тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев – вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 14–18,40-44]:
o Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии титруются индивидуально),
o Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии титруются индивидуально).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при тяжелой хИТП, протекающей с рецидивирующими клинически значимыми кровотечениями (3-4 степени) и/или экстремально низким количество тромбоцитов (ниже 10-20 × 109/л), сопряженным с высоким риском развития угрожающей жизни кровоточивости, в случаях отсутствия или потери ответа на инициальную или другую предшествующую терапию, в том числе ранее проведенную спленэктомию, при значительном нарушении качества жизни и сохранении потребности в продолжении терапии следует использовать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**); при необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяются в комбинации с другими препаратами.
- Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов на другой в случаях тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) 10, 13, 14–18,40-44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: для детей с тяжелым течением заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии первым агонистом тромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме.
- Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой хронической ИТП [12–18,45]:
o #Ритуксимаб** 375мг/м2 х 4 еженедельных внутривенных введения
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: терапия проводится при тяжелой ИТП, пациентам, имеющим сопутствующие аутоиммунные маркеры, при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов.
- Рекомендуется выполнение спленэктомии при тяжелой хронической ИТП [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Спленэктомия редко показана детям с ИТП, возможность ее применения следует рассматривать у детей с клинически значимыми рецидивирующими кровотечениях и значительным нарушением качества жизни при отсутствии эффекта от всех доступных вариантов медикаментозной терапии. Проведение спленэктомии следует по возможности избегать до 5-6-летнего возраста. Перед выполнением спленэктомии необходимо повторно подтвердить диагноз ИТП путем исключения других возможных диагнозов, таких как наследственная тромбоцитопения, костно-мозговая недостаточность, лекарственно-индуцированная тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, МДС и другие. Перед операцией следует повысить количество тромбоцитов до гемостатического уровня (более 50 × 109/л), для этого используют ВВИГ**, высокие дозы ГКС, при высоком риске кровотечений или при резистентности к ВВИГ** и ГКС может применяться переливание тромбоконцентрата. Необходимо принимать во внимание пожизненный риск развития постспленэктомического сепсиса, тромбозов и злокачественных новообразований. Пациентам с рецидивом после первичного ответа на спленэктомию целесообразно провести поиск добавочной селезенки. Удаление добавочной селезенки является вариантом лечения пациентов с резистентной ИТП.
- Рекомендуется проведение профилактической вакцинации против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae перед спленэктомией [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: кроме вакцин, включенных в национальный календарь прививок, перед проведением спленэктомии детям рекомендуется провести вакцинацию против инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae type B. При плановой спленэктомии оптимальный срок вакцинации составляет 10-12 недель до оперативного лечения (минимум за 2 недели). При экстренной спленэктомии или в других случаях, когда вакцинация не выполнена до спленэктомии, проведение вакцинации возможно не ранее, чем через 2 недели после спленэктомии. Минимальный набор вакцин для детей старше 6 лет: 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (МНН - Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная**, Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций), 23-валентная пневмококковая полисахаридная вакцина (МНН - вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) (первоначально назначают конъюгированную вакцину с дальнейшим использованием полисахаридной вакцины, интервал между введением этих двух вакцин не менее 8 недель), вакцина гемофильная тип В конъюгированная** (нет МНН, Акт-ХИБ, Хиберикс) и вакцина для профилактики менингококковых инфекций типа ACWY (МНН - Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридная, конъюгированная**). Повторное введение вакцин (ревакцинация) после спленэктомии целесообразно против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis.
- Рекомендуется проведение профилактической антикоагулянтной терапии после лапароскопической спленэктомии [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: с целью профилактики постспленэктомических тромбозов применяется низкомолекулярный гепарин натрия**.
- Рекомендуется использование иммунодепрессантов (азатиоприн** 1-2 мг/кг (максимум 150 мг/сутки), #микофенолата мофетил** 20-30 мг/кг/сутки (mах 1000 мг х 2 р/сутки), #циклоспорин А** 5 мг/кг/сутки), алкилирующих средств (#циклофосфамид** 0,3-1 г/м2 в/в; 1-3 дозы каждые 2-4 недель или 1-2 мг/кг/сут per os), противоопухолевых препаратов (винкаалкалоиды: Винкристин** 1,5 мг/м2 1 раз/нед, Винбластин** 6 мг/м2 1 раз/нед), гормонов (#даназол** 10-20 мг/кг/сутки (200 мг х 2-4 раза)) и комбинированной терапии в особенных индивидуальных случаях, при сохранении критериев тяжелой хронической ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии [1,13–18,46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в некоторых случаях в терапии ИТП применяют лекарственные средства, не прошедшие контролируемые клинические исследования и имеющие ограниченные данные об их эффективности и безопасности. В настоящее время эти средства рассматриваются в качестве последующих вариантов терапии ИТП все реже, в случаях сохранения рецидивирующих, клинически значимых кровотечений, или длительно сохраняющегося высокого риска развития угрожающей жизни кровоточивости, при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, препаратами, прошедшими клинические исследования, или их недоступности. Перед началом терапии рекомендуется повторно оценить правильность установленного диагноза, провести исследование костного мозга, оценить потребность в терапии на основании выраженности геморрагического синдрома и риска развития тяжелого кровотечения, оценить адекватность доз предшествующей терапии, а также риск и пользу применения данных видов терапии. У пациентов, которым ранее была выполнена спленэктомия, следует исключить наличие добавочной селезенки.
- Не рекомендуется выполнение парциальной эмболизации селезеночной артерии и плазмафереза [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: проведение плазмафереза для терапии ИТП у детей в целом не рекомендуется, однако может применяться в индивидуальных тяжелых клинических ситуациях (резистентность к терапии ГКС и ВВИГ** и угрожающий геморрагический синдром) как при впервые выявленной, так и при хронической/персистирующей ИТП.
3.4 Неотложное лечение
В случаях развития желудочно-кишечных, маточных, почечных, носовых кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, орбиту и других клинических ситуациях (например, травма) требуется неотложная терапия. В экстренных ситуациях необходимо быстрого повышения количества тромбоцитов, с этой целью используют комбинацию препаратов первой линии, включающую ВВИГ** и ГКС в высоких дозах. Трансфузии тромбоцитарной массы способны максимально быстро повысить количество тромбоцитов в экстренных случаях. В экстренных ситуациях целесообразно рассмотреть более раннее применение других вариантов терапии, таких как агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, способных предотвратить повторное снижение количества тромбоцитов, рецидив угрожающего жизни кровотечения или кровоизлияния. При тяжелых кровотечениях, например при ВЧК, данные об эффективности экстренной спленэктомии и (или) остановки кровотечения нейрохирургическим способом противоречивы, в любом случае хирургические методы следует применять в комбинации с неотложной медикаментозной терапией, направленной на повышение количества тромбоцитов [16].
- Рекомендуется применение для неотложной терапии ИТП курсов ВВИГ** и ГКС в высокой дозе по одной из схем и их комбинация [11–18]:
o ВВИГ** в курсовой дозе 1-2 г/кг, 1-2 дня, внутривенно
o #Метилпреднизолон** 10-30 мг/кг/сутки (максимальная доза 1000 мг/сут), 3 дня, внутривенно
o #Дексаметазон** 28 мг/м2/сутки (максимальная доза 40 мг/сут), 3-4 дня, внутривенно [11, 14, 15, 48].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в неотложной ситуации ВВИГ**, высокие дозы ГКС или их комбинация способны эффективно и быстро повысить количество тромбоцитов у большинства пациентов.
- Рекомендуется применение для неотложной терапии ИТП трансфузий тромбоцитарной массы [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: трансфузии тромбоцитарной массы в комбинации с препаратами первой линии способны максимально быстро повысить количество тромбоцитов и, главным образом, купировать кровотечение в экстренных случаях. Переливание тромбоцитов начинают с болюсного введения, затем переходят на продленную инфузию. При угрожающих жизни кровотечениях тромбоцитарную массу необходимо вводить в суточной дозе, превышающей обычную в 2-3 раза [16].
- Рекомендуется пациентам с тяжелой постгеморрагической анемией и в качестве «страховочной» трансфузий при кровотечениях, объем которых невозможно оценить (желудочно-кишечные) применение трансфузий эритроцитной взвеси (массы) [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется рассмотреть возможность использования агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в стандартных дозировках в качестве дополнительной терапии при неотложных ситуациях (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев – вне зарегистрированных показаний) [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов не всегда позволяют достигать быстрого тромбоцитарного ответа, но способны предотвратить повторное снижение количества тромбоцитов в случае утраты начального ответа на неотложную терапию. После ВЧК в связи с риском повторного кровотечения требуется продолжительное лечение.
- Рекомендуется применение факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) в некоторых случаях [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: целесообразно при массивном кровотечении, связанном с травмой.
- Рекомендуется применение свежезамороженной массы при сопутствующих нарушениях системы гемостаза [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3.5. Общие рекомендации
- Рекомендуется применение гастропротективных средств при терапии ГКС во всех случаях [18, 49-51].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: применяют ингибиторы протоновой помпы и/или антациды.
- Рекомендуется профилактика остеопороза при терапии ГКС во всех случаях [18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: применяют препараты кальция и витамин D и его аналоги.
- Рекомендуется использовать антифибринолитические средства (B02A по АТХ классификации) при кровоточивости со слизистых оболочек [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: системное назначение антифибринолитических средств противопоказано при гематурии.
- Рекомендуется использовать гормональные контрацептивы системного действия для купирования маточных кровотечений [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: применяют для снижения частоты и интенсивности менструальных кровотечений. Оптимальным является назначение высоких доз оральных контрацептивов с последующей деэскалацией. Моделирование нормального менструального цикла не является целью их назначения.
- Не рекомендуется рутинное назначение трансфузий донорских тромбоцитов для терапии впервые диагностированной, персистирующей и хронической ИТП, за исключением неотложной терапии [13–18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: трансфузии тромбоцитарной массы не применяют для лечения ИТП из-за отсутствия длительного эффекта и риска развития аллоиммунизации, однако заместительные трансфузии возможны в качестве неотложной терапии при массивном некупируемом кровотечении.
- Не рекомендуется применение анальгетиков и антипиретиков (N02B Другие анальгетики и антипиретики по АТХ классификации) пациентам с количеством тромбоцитов менее 50×109/л за исключением крайней необходимости [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется занятие безопасными видами физической активности с учетом тяжести заболевания и индивидуальных особенностей пациента [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: посещение дошкольных, школьных учреждений и физические занятия ограничиваются в зависимости от тяжести заболевания и эффективности терапии.
- Рекомендуется проводить плановую профилактическую вакцинацию перенесшим ИТП детям по индивидуальным вакцинальным графикам и с учетом эпидемиологической ситуации [16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: исследований, изучивших риск развития рецидива ИТП или усугубления тромбоцитопении у детей, ранее перенесших ИТП, после вакцинации, недостаточно. Вакцинация не проводится во время иммуносупрессивной терапии. В случаях, когда связь развития впервые выявленной ИТП с вакцинацией не может быть полностью исключена, последующая вакцинация проводится после тщательного взвешивании всех рисков и преимуществ. Следует воздержаться от вакцинации пациентов, перенесших тяжелую поствакцинальную ИТП. Нежелательна вакцинация живыми аттенуированными вакцинами. Вакцинация живой вакциной против кори и краснухи выполняется с учетом эпидемической обстановки и после тщательного взвешивании всех рисков и преимуществ. Перед ревакцинацией проводится исследования титра поствакцинальных антител класса IgG.