Иммунотерапия болезни Альцгеймера: данные двух исследований о безопасности и эффективности вакцины AADvac1 и донанемаба

Патологоанатомические признаки болезни Альцгеймера (БА) включают отложение бета-амилоида и агрегацию тау-белка в структурах головного мозга. Нейрофибриллярная тау-патология связана с ключевыми аспектами развития нейродегенеративного процесса. Распределение и количество нейрофибриллярных поражений коррелируют с тяжестью и с характером атрофии головного мозга, а также с клиническим фенотипом и тяжестью когнитивных нарушений.

Один из исследуемых вариантов лечения БА – иммунотерапия, направленная на лечение патологии тау-белка.

В данном обзоре мы рассмотрим исследования двух вариантов иммунотерапии БА: вакцину AADvac1 против патологии тау-белка, и препарат донанемаб, содержащий моноклональные антитела к бета-амилоидам^[i]. 

Данные о безопасности и эффективности вакцины AADvac1 в отношении тау-белка при БА

Ученые из исследовательского центра Словакии провели вторую фазу плацебо-контролируемого рандомизированного исследования для оценки клинической эффективности и безопасности вакцины AADvac1 у пациентов с БА. AADvac1 – пептидная вакцина, направленная против тау-белка при БА.

Результаты исследования опубликовал журнал Nature Aging. В выборку исследования вошли 196 пациентов с БА, подтвержденной с помощью МРТ и/или анализа спинномозговой жидкости. Ученые распределили участников на группы лечения (117 чел.) и плацебо (79 чел.). Средний возраст пациентов в обеих группах – >70 лет, среднее время от постановки диагноза БА до участия в исследовании – >24 мес.

Пациенты из группы лечения получили 11 доз препарата (вакцины) 40 мкг AADvac1. Исследователи наблюдали участников в течение 104-х недель. Ответом на лечение препаратом AADvac1 была выработка антител IgG на компонент 108 пептида аксона AADvac1. Всего до конца исследования дошли 160 участников: 97 чел. из группы лечения и 63 чел. из группы плацебо.

Результаты исследования

Первичные результаты (безопасность вакцины):

• серьезные побочные эффекты наблюдались у 17,1% участников в группе лечения, и у 24,1% участников в группе плацебо (отношение шансов 0,711, 95% ДИ (0,410; 1,240));
• обратимые реакции в месте инъекции были единственными частыми побочными эффектами: 47% в группе лечения и 25,3% в группе плацебо лиц (отношение шансов 1,857, 95% ДИ (1,214; 2,840));
• спутанное сознание наблюдалось у 6 (5,1%) участников в группе лечения. В 5 из 6 случаев спутанность была временной и самоограничивающейся;
• Вторичные результаты (иммуногенность вакцины и клинические исходы):
• вакцина AADvac1 показала высокую иммуногенность: после первых 6 доз средний геометрический титр IgG в группе лечения составил 1:17, 350 (95% ДИ (12,809; 23,500)). Средний геометрический титр количественного IgG после 6 доз AADvac1 составил 1,959 мкгмл−1 (95% ДИ (1,596; 2,405));
• антитела IgG выработались в 96,5% случаев после шести доз препарата и в 98,3% по завершению всего курса лечения;
• лечение AADvac1 не показало ни положительного, ни отрицательного влияния на когнитивные функции в выборке пациентов;
• лечение AADvac1 не оказало значительного влияния на амилоид-β1–40 и нейрогранин в ликворе.

Ученые заключили, что вакцина AADvac1 доказала свою безопасность и иммуногенность, но клиническую эффективность необходимо оценить более масштабными исследованиями третьей фазы.

Данные о безопасности и эффективности донанемаба при БА на ранней стадии

Донанемаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG1, воздействующее на скопления бета-амилоида в головном мозге. Препарат специфичен для фрагмента N-концевого пироглутаматного эпитопа бета-амилоида и не связывается с другими видами бета-амилоида, нейромедиаторами или их рецепторами. Результаты исследования эффективности и безопасности донанемаба опубликовал журнал The New England Journal of Medicine^[ii].

В выборку исследования вошли 257 пациентов в возрасте 65-85 лет с БА на ранней стадии. Ученые разделили участников на группы лечения донанемабом (131 чел.) и плацебо (126 чел.).

Пациенты получали 700 мг донанемаба в течение первых 3-х доз и 1400 мг после этого, либо плацебо каждые 4 недели в течение 72 недель. Если уровень амилоидных бляшек у пациентов, принимавших донанемаб, составлял от 11 до менее 25 центилоидов по результатам ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), дозу препарата снова снижали до 700 мг. Если при последующих осмотрах уровень бляшек был менее 11 и менее 25 сантилоидов, пациента переводили в группу плацебо.

Первичные результаты ученые оценили по шкале iADRS (The Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale) с диапазоном от 0 до 144 баллов, где низкие баллы свидетельствуют о больших когнитивных и функциональных нарушениях.

При анализе вторичных результатов исследователи использовали другие системы оценки:

• шкалу CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes) с диапазоном баллов от 0 до 18, где более высокие баллы показывают худший результат;
• шкалу ADAS-Cog13 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) с диапазоном баллов от 0 до 85, где более высокие баллы указывают на худший результат;
• шкалу ADCS-iADL (the Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Instrumental Activities of Daily Living Inventory) с диапазоном баллов от 0 до 59, где низкие баллы показывают худший результат;
• шкалу MMSE (the Mini–Mental State Examination) с диапазоном баллов от 0 до 30, где более высокие баллы указывают на лучшую умственную работоспособность.

Результаты исследования

• в группе лечения снижение баллов по шкале iADRS составило -6,86 баллов, в группе плацебо на -10,06 баллов. Это показывает меньшее когнитивное и функциональное снижение в группе лечения;
• разница между группами лечения и плацебо по шкалам составила:
• CDR-SB: -0,36 (95% ДИ (-0,83; 0,12));
• ADAS-Cog13: -1,86 (95% ДИ (-3,63; -0,09));
• ADCS-iADL: 1,21 (95% ДИ, −0,77; 3,20));
• MMSE: 0,64 (95% ДИ, -0,40; 1,67));
• через 76 недель в группе лечения уровень амилоидных бляшек снизился больше на 85,06 центилоидов, чем в группе плацебо;
• существенной разницы в частоте побочных эффектов в обеих группах участников не было;
• через 52 и 76 недель МРТ показала уменьшение объема всего мозга и большее увеличение объема желудочков в группе донанемаба.

Ученые заключили, что у пациентов с БА на ранней стадии лечение донанемабом привело к незначительному снижению когнитивных и функциональных способностей, по сравнению с группой плацебо. Ожидаемого замедления развития заболевания в 2 раза не достигнуто. Лечение донанемабом привело к аномалиям визуализации на МРТ — отеку и выпоту (ARIA-E), связанных с амилоидом.

Исследователи сообщили о необходимости продолжить изучение эффективности и безопасности данного препарата среди пациентов с ранней стадией БА. 

Источники:

[i] P. Novak, Branislav Kovacech, et.al. ADAMANT: a placebo-controlled randomized phase 2 study of AADvac1, an active immunotherapy against pathological tau in Alzheimer’s disease// Nature Aging. 2021. URL: https://www.nature.com/articles/s43587-021-00070-2

[ii] Mark A. Mintun, Albert C., et.al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease// The New England Journal of Medicine. 2021. URL: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2100708?articleTools=true