Приложение А3.1. Режимы лекарственного лечения
R-BAC/R-Hd-Ara-C
R-BAC – 1,3 циклы [33, 39, 43]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- #Бендамустин** 70 мг/м2 в/в кап., дни 2, 3.
- #Цитарабин** 800 мг/м2 в/в кап., дни 2-4 [39].
Интервалы между циклами 28 дней.
R-HD-ARA-C – 2,4 циклы [33,39]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- Цитарабин** 3000 мг/м2 х 2 р/сутки в/в кап., дни 2-3.
Интервалы между циклами 28 дней.
R-BAC/R-Hd-Ara-C + ибрутиниб**+#венетоклакс
#R-BAC + ибрутиниб** + #венетоклакс** [33]
- Ибрутиниб** 560 мг внутрь со 2 дня 1 цикла непрерывно (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл)
- #Венетоклакс** с 15 дня 1 цикла непрерывно с еженедельным увеличением дозы с 20 мг до 400 мг (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тым/мкл)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- #Бендамустин** 70 мг/м2 в/в кап., дни 2, 3 со 2 цикла (суммарно 2 цикла)
- #Цитарабин** 800 мг/м2 в/в кап., дни 2-4 со 2 цикла (суммарно 2 цикла) [39]
Интервалы между циклами 28 дней, ибрутиниб** и #венетоклакс** возобновляются при восстановлении количества лейкоцитов более 2 тыс/мкл, тромбоцитов более 100 тыс/мкл. При кардиальной токсичности возможна замена ибрутиниба** на акалабрутиниб** в дозе 200 мг/сутки или занубрутиниб в дозе 320 мг/сутки
R-HD-ARA-C с ибрутинибом** и #венетоклаксом** [33]
- Ибрутиниб** 560 мг внутрь со 2 дня 1 цикла непрерывно (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тыс/мкл)
- #Венетоклакс** с 15 дня 1 цикла непрерывно с еженедельным увеличением дозы с 20 мг до 400 мг (до снижения лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл, тромбоцитов ниже 100 тым/мкл)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- Цитарабин** 3000 мг/м2 х 2 р/сутки в/в кап., дни 2-3.
Интервалы между циклами 28 дней, ибрутиниб** и #венетоклакс** возобновляются при восстановлении количества лейкоцитов более 2 тыс/мкл, тромбоцитов более 100 тыс/мкл. При кардиальной токсичности возможна замена ибрутиниба** на акалабрутиниб** в дозе 200 мг/сутки или занубрутиниб в дозе 320 мг/сутки
R-CHOP [84]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1.
- Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1–5.
Лечение возобновляется на 22 день.
R-CVP [82]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1.
- Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1–5.
Лечение возобновляется на 22 день.
RB [44]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- #Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2.
Лечение возобновляется на 29 день.
#Бендамустин** + #бортезомиб** + ритуксимаб** [93]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169].
- #Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 4.
- #Бортезомиб** 1,3 мг/м2 в/в кап., дни 1, 4, 8, 11.
Лечение возобновляется на 29 день.
VR-CAP [84]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к, дни 1, 4, 8, 11.
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап. (короткая инфузия 20 мин), день 1.
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Преднизолон** 100 мг внутрь или в/в, дни 1–5.
Лечение возобновляется на 22 день.
R-HyperCVAD/R-HMA [68]
Циклы 1, 3, 5, 7 (HyperCVAD):
- #Циклофосфамид** 300 мг/м2 в/в каждые 12 ч, дни 1–3 (всего 6 введений).
- Дексаметазон** 40 мг в/в или внутрь, дни 1–4, 11–14.
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в непрерывной 48-часовой инфузией в центральный катетер, дни 4-5 (по 25 мг/м2/сут).
- #Винкристин** 2 мг в/в, дни 4, 11.
Циклы 2, 4, 6, 8 (HMA):
- #Метотрексат** 1000 мг/м2 в/в непрерывной 24-часовой инфузией (200 мг/м2 болюсно, затем 800 мг/м2 за 24 часа) день 1.
- Цитарабин** 3 г/м2 (у пациентов старше 60 лет – 1 г/м2) в/в каждые 12 ч, дни 2–3 (всего 4 введения).
- Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в [166–169]), день 0 или 1 каждого цикла.
R-CHOP/R-DHAP [170]
Циклы 1, 3, 5 (R-CHOP)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Этопозид** 75 мг/м2 в/в, день 1.
- #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1.
- Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1–5.
Циклы 2, 4, 6 (R-DHAP)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1[166–169].
- #Цисплатин** 100 мг/м2 в/в постоянная инфузия за 24 часа (при почечной недостаточности #цисплатин** заменяется на #оксалиплатин** 120 мг/м2 за 6 ч).
- Цитарабин** 2000 мг/м2 2 раза в день, день 2 (всего 2 введения).
- Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1–4.
Лечение возобновляется на 22 день или после восстановления показателей периферической крови.
R-CHOP/R-DHAP + ибрутиниб** (TRIANGLE)
Циклы 1,2,3 (R-CHOP+ибрутиниб**)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1.
- Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1–5.
- Ибрутиниб** 560 мг/сутки внутрь, дни 1-10.
Циклы 3,4,5 (R-DHAP)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1[166–169].
- #Цисплатин** 100 мг/м2 в/в постоянная инфузия за 24 часа (при почечной недостаточности #цисплатин** заменяется на #оксалиплатин** 120 мг/м2 за 6 ч).
- Цитарабин** 2000 мг/м2 2 раза в день, день 2 (всего 2 введения).
- Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1–4.
Лечение возобновляется на 22 день или после восстановления показателей периферической крови. После завершения индукционного этапа проводится поддерживающая терапия ибрутинибом** в дозе 560 мг/сутки внутрь непрерывно до 2 лет, возможно в сочетании с ритуксимабом** в дозе 375 мг/м2 каждые 2 месяца в течение 3 лет.
R-MaxiCHOP/R-HAD [171]
Циклы 1, 3, 5, (R-MaxiCHOP)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- #Циклофосфамид** 1200 мг/м2 в/в, день 1.
- #Доксорубицин** 75 мг/м2 в/в, день 1.
- #Винкристин** 2 мг в/в, день 1.
- Преднизолон** 100 мг в/в или внутрь, дни 1–5.
Циклы 2, 4, 6 (R-HAD)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1[166–169].
- Цитарабин** 3000 мг/м2 (у пациентов старше 60 лет – 2 г/м2) в/в каждые 12 ч, дни 2–3 (всего 4 введения).
- Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1–4.
Лечение возобновляется на 22 день или после восстановления показателей периферической крови, проводится 6–8 курсов терапии.
R-CHOP/R-HAD [171, 173, 174]
Циклы 1, 3, 5, 7 (R-CHOP)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1.
- Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1.
- #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1.
- Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1–5.
Циклы 2, 4, 6, 8 (R-HAD)
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1[166–169].
- Цитарабин** 3000 мг/м2 (при концентрации креатинина в сыворотке более 150 мкмоль/л и у пациентов старше 60 лет – 2000 мг/м2) в/в каждые 12 ч, дни 2–3 (всего 4 введения).
- Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1–4.
Лечение возобновляется на 22 день или после восстановления показателей периферической крови, проводится 6–8 курсов терапии.
R-HAD + B [57]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- Цитарабин** 2000 мг/м2 (у пациентов старше 60 лет – 1000 мг/м2) в/в, дни 2–3.
- #Бортезомиб** 1,5 мг/м2 в/в, дни 1, 4.
- Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1–4.
Лечение возобновляется на 22 день
R-GemOx
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 0 или 1 все циклы курса [166–169].
- #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в кап., день 1.
- #Оксалиплатин** 100 мг/м2 в/в кап., день 2.
Лечение возобновляется на 14 день.
R-GIFOX [105]
- Ритуксимаб**:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]
- #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в кап., день 2.
- #Оксалиплатин** 130 мг/м2 в/в кап., день 3.
- Ифосфамид** 5000 мг/м2 в/в кап. (с месной**), день 3 в виде 24-часовой однократной инфузии у пациентов в возрасте младше 66 лет, или фракционированной в течение 3 дней (дни 3-5) у пациентов в возрасте >65 лет.
PEPC [64].
- Преднизолон** 20 мг внутрь.
- #Циклофосфамид** 50 мг внутрь.
- Этопозид** 50 мг внутрь.
- #Прокарбазин** 100 мг/м2 внутрь.
При режиме PEPC препараты принимаются ежедневно до снижения уровня лейкоцитов ниже 3 × 109/л. Прием возобновляется после восстановления показателей крови в ежедневном режиме, через день или в фракционированном режиме (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) в зависимости от индивидуальной переносимости. Ежедневная доза препаратов всегда остается постоянной, возможно только изменение количества дней в неделю, в которые принимаются препараты.
Монотерапия ибрутинибом** [49]
Ибрутиниб** 560 мг в сутки внутрь (4 капсулы). Принимается через 2 часа после и за 1 час до приема пищи. Запивается стаканом воды. 4 капсулы принимаются вместе. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия
Монотерапия акалабрутинибом** [96]
Акалабрутиниб** 200 мг в сутки, по 1 капсуле (100 мг) 2 раза в день независимо от приема пищи. Применяется ежедневно до прогрессии заболевания или развития непереносимой токсичности.
Монотерапия занубрутинибом [99]
Занубрутиниб 320 мг в сутки, по 2 капсулы (160 мг) 1 раз в день независимо от приема пищи. Применяется ежедневно до прогрессии заболевания или развития непереносимой токсичности.
Ибрутиниб** + ритуксимаб** [103]
- Ритуксимаб** - один раз в неделю в течение 4 недель, затем 1 раз в 28 дней в течение 2 лет:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]
- Ибрутиниб** 560 мг в сутки внутрь (4 капсулы). Принимается через 2 часа после и за 1 час до приема пищи. Запивается стаканом воды. 4 капсулы принимаются вместе. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия.
Ибрутиниб** + ритуксимаб** + #венетоклакс** [33] для больных с мутациями в гене TP53.
- Ритуксимаб** - один раз в месяц в течение 12 недель:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]
- Ибрутиниб** 560 мг в сутки внутрь (4 капсулы) со 2 дня. Принимается через 2 часа после и за 1 час до приема пищи. Запивается стаканом воды. 4 капсулы принимаются вместе. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия.
- #Венетоклакс** с 15 дня внутрь с еженедельным увеличением дозы от 20 мг до 400 мг (20-50-100-200-400 мг) 1 раз в день примерно в одно и то же время, во время еды. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия.
Ибрутиниб** + ритуксимаб** + #венетоклакс** [33] для терапии Р/Р ЛКМ.
- Ритуксимаб** - один раз в неделю в течение 4 недель, затем 1 раз в 28 дней в течение 2 лет:
- 375 мг/м2 в/в кап., день 1 все циклы курса [166–169]
- Ибрутиниб** 560 мг в сутки внутрь (4 капсулы). Принимается через 2 часа после и за 1 час до приема пищи. Запивается стаканом воды. 4 капсулы принимаются вместе. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно в течение 12 недель.
- #Венетоклакс** с 15 дня внутрь с еженедельным увеличением дозы от 20 мг до 400 мг (20-50-100-200-400 мг) 1 раз в день примерно в одно и то же время, во время еды. При возникновении осложнений лучше временно снижать дозу препарата, а не отменять его целиком. При необходимости отмены препарата следует возобновить его прием в течение 7 дней. Применяется ежедневно в течение 12 недель.
Монотерапия леналидомидом** [106]
- Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21
Лечение возобновляется на 29 день, проводится до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия
#Леналидомид** + ритуксимаб** [107]
- #Леналидомид** 25 мг ежедневно, до, во время и после применения ритуксимаба**, до прогрессирования заболевания или недопустимого токсического действия
- Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в кап. 4 еженедельных введения, после двух 28-дневных циклов #леналидомида** (после 8 недель приема #леналидомида**)
Приложение А3.2. Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови
Таблица 3.2.1. Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови
Реакция (осложнение) | Причина | Лечение | Обязательные и дополнительные лабораторные и инструментальные исследования* |
Острая сердечно-сосудистая недостаточность, отек легких (синдром TACO, от transfusion associated circulatory overload) | Перегрузка объемом | Симптоматическая терапия отека легких | |
Острое обусловленное трансфузией повреждение легких (синдром TRALI, от transfusion-related acute lung injury) | Наличие донорских антилейкоцитарных антител в крови реципиента | Глюкокортикоиды Симптоматическая терапия отека легких | Обязательные: прицельная рентгенография органов грудной клетки Дополнительные: определение содержания антилейкоцитарных антител, определение содержания антител к цитоплазме нейтрофилов в крови |
Одышка, связанная с трансфузией (синдром TAD, от transfusion-associated dyspnea) | Острый респираторный дистресс-синдром, развивающийся в течение 24 часов после трансфузии | Симптоматическая терапия | |
Аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок и др.) | Крапивница: наличие антител к белкам плазмы | Антигистаминные средства системного действия (клемастин, 2%, 2 мг, или другой препарат с аналогичным действием) | |
Анафилактический шок: первичный иммунодефицит IgA у реципиента | Противошоковая терапия | Дополнительные: оценка уровня сывороточного IgA у реципиента |
Пострансфузионная артериальная гипотония (HTR, от post-transfusion hypotension) | Сосудистая реакция, обусловленная выбросом брадикинина | Симптоматическая терапия, в тяжелых случаях – применение кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов | |
Гипертермическая (фебрильная) негемолитическая реакция (FNHTR, от febrile non-hemolytic transfusion reaction) | Секреция цитокинов иммунокомпетентными клетками, сопровождающаяся повышением температуры тела реципиента выше 38⁰С | Антигистаминные средства системного действия (клемастин 2%, 2 мг, или другой препарат с аналогичным действием) Наркотические анальгетики Глюкокортикоиды | Обязательные: микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; Дополнительные: определение содержания антилейкоцитарных антител, определение содержания антитромбоцитарных антител, определение содержания антител к цитоплазме нейтрофилов в крови |
Острый гемолиз (AHTR, от acute hemolytic transfusion reaction) | Иммунная реакция: наличие у реципиента антител к аллоантигенам эритроцитов донора (ABO, резус-фактор и другая несовместимость) | Глюкокортикоиды Форсированный диурез проводится до купирования клинических проявлений гемолиза Контроль АД, ЦВД, объема и цвет мочи При неэффективности консервативной терапии или анурии – плазмаферез и гемодиализ | Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче Дополнительные: прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) |
Неиммунная реакция: разрушение эритроцитов донора вследствие нарушения температурного режима или сроков хранения, несоблюдения правил подготовки к переливанию, смешивания с гипотоническим или гипертоническим растворами | Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче |
Отсроченный гемолиз (DHTR, от delayed hemolytic transfusion reaction) | Внутриклеточный (тканевый) гемолиз в результате трансфузии несовместимых по аллоантигенам эритроцитов донора Аллоиммунизация отмечается в период от 24 часов до 28 дней после трансфузии | Глюкокортикоиды Форсированный диурез; проводится до купирования клинических проявлений гемолиза Контроль АД, ЦВД, объема и цвет мочи При неэффективности консервативной терапии или анурии – плазмаферез и гемодиализ | Обязательные: исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, обнаружение гемоглобина в моче, определение гемосидерина в моче; прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) |
Отсроченная серологическая трансфузионная реакция (DSTR, от delayed serologic transfusion reaction) | Непосредственно после трансфузии признаки гемолиза отсутствуют; в срок от 24 ч до 28 дней после трансфузии у реципиента выявляются новые антиэритроцитарные аллоантитела | | Обязательные: прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) |
Посттрансфузионная реакция «трансплантат против хозяина» (TA-GVHD, от transfusion-associated graft-versus-host-disease) | Введение иммунокомпетентных клеток донора (T-лимфоцитов) иммунокомпрометированному реципиенту приводит к их пролиферации и дифференцировке в организме реципиента, что вызывает повреждение клеток реципиента, экспрессирующих HLA-антигены I и II классов (кожа, ЖКТ, печень, селезенка, костный мозг) Характерны кожная эритема, диарея, поражение печени с гепатомегалией Синдром может развиваться в сроки от 2 дней до 6 недель после трансфузии | Глюкокортикоиды | Обязательные: общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, свободный и связанный билирубин), коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи (при наличии кожной эритемы) Дополнительные: молекулярно-генетическое исследование химеризма кроветворения после неродственной трансплантации костного мозга, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) |
Пострансфузионная пурпура (PTP, от post-transfusion purpura) | Образование антител к тромбоцитам или лейкоцитам (анти-HLA, анти-HPA) через 5—12 дней после трансфузии, проявляющееся выраженной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом | Глюкокортикоиды | Обязательные: общий (клинический) анализ крови, определение содержания антилейкоцитарных антител Дополнительные: определение содержания антитромбоцитарных антител |
Другие | Септический шок при переливании инфицированного компонента крови | Антибактериальная терапия широкого спектра действия, противошоковая терапия | Обязательные: Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность |
Перегрузка железом (гемосидероз) органов в результате множественных переливаний эритроцитов | Железосвязывающие препараты (деферазирокс**, 15-20 мг/кг или другой препарат с аналогичным действием) | Обязательные: исследование уровня ферритина в крови определение уровня ферритина в сыворотке (не должен превышать 1000 мкг/л) |
* Контейнер с компонентом крови, при трансфузии которого возникла реакция или осложнение, передается в установленном порядке для оценки параметров качества и безопасности.
Приложение А3.2. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови
Мобилизация – резкое увеличение количества гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в периферической крови под воздействием ростовых факторов.
Разработано несколько схем мобилизации ГСК, используемых в онкогематологии, в каждой из которых применяется Г-КСФ (АТХ L03AA Колониестимулирующие факторы).
Алгоритм принятия решения перед мобилизацией ГСК:
оценка статуса больного (наличие показаний для трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), стандартное обследование для исключения факторов, препятствующих проведению высокодозного лечения, коморбидность, согласие больного, изучение предшествующей терапии – количество курсов и сроки окончания лечения, использование лучевой терапии)
оценка статуса болезни – глубина противоопухолевого ответа, наличие ремиссии, сроки ее достижения;
оценка состояния кроветворения (гистологическое исследование костного мозга позволит выявить угнетение ростков кроветворения, а также инфильтрацию костного мозга опухолевыми клетками).
Факторы риска неэффективной мобилизации ГСК:
К факторам доказанного риска неудачи относятся два параметра: если показатели циркулирующих в крови СD34+ не достигают 20 клеток в 1 мкл. на 4-6-й дни после старта Г-КСФ (АТХ L03AA Колониестимулирующие факторы) или же заготовлено менее 2х106 CD34+ клеток/кг за 3 лейкафереза.
Критериями вероятного риска неудачи мобилизации ГСК является наличие предшествующей неэффективной мобилизации ГСК; длительной ХТ или лучевой терапии, использование флударабина**, мелфалана**, леналидомида** на предыдущих этапах лечения; продвинутая фаза болезни, потребовавшая проведения как минимум двух линий ХТ. Клеточность костного мозга менее 30% на момент мобилизации и возраст старше 65 лет также являются факторами риска неэффективной мобилизации [174]. В случае недостаточного количества заготовленных ГСК обсуждается вопрос об эскалации дозы ростового фактора, проведении повторной мобилизации по другой схеме, эксфузии костного мозга. Цель мобилизации – заготовка адекватного количества CD34+клеток, достаточного для выполнения одной или двух трансплантаций.
Далее представлена подробная характеристика препаратов, стимулирующих выброс ГСК в периферическую кровь.
Препараты, используемые для мобилизации ГСК:
Колониестимулирующие факторы:
Г-КСФ – гликопротеин, ускоряющий пролиферацию гранулоцитарных клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход из костного мозга в периферическую кровь. Применение колониестимулирующих факторов как после курса химиотерапии (ХТ), так и независимо от нее, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественниц гемопоэза. Изучение фармакокинетики колониестимулирующих факторов показало, что препарат быстро выводится из организма, что требует применения многократных инъекций. С целью пролонгации действия разработана иммобилизованная на полиэтиленгликоле (ПЭГ) форма препаратов. Время циркуляции в крови пэгилированной формы увеличивается с 3,5 ч. до 42 ч. После одной инъекции препарата высокий уровень нейтрофилов поддерживается в крови в течение 9 дней [175].
Г-КСФ (филграстим**) вводится в дозе 5 или 10 мкг/кг/сутки подкожно в зависимости от режима мобилизации ГСК. #Пэгфилграстим вводится однократно в дозе 12 мг подкожно [176].
Плериксафор
Плериксафор – селективный обратимый антагонист хемокинового рецептора CXCR4. Он блокирует CXCR4 за счет связывания с фактором SDF-1α, в результате чего ГСК «отрывается» от стромы костного мозга и выходит в периферическую кровь. Плериксафор применяется для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей ауто-ТГСК пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с колониестимулирующими факторами. Рекомендованная доза плериксафора составляет 0,24 мг/кг/сут. Препарат вводят подкожно за 6-11 ч до начала афереза после предварительной 4-дневной терапии колониестимулирующими факторами. В клинических исследованиях препарат обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).
Режимы мобилизации ГСК
В настоящее время в онкогематологии широкое распространение получили следующие режимы мобилизации ГСК:
- Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) в монорежиме
- Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) после миелосупрессивной химиотерапии (ХТ + Г-КСФ)
- Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) в сочетании с плериксафором
Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) в монорежиме
Данный режим также называют «мобилизация на стабильном состоянии кроветворения», так как у пациента не развивается миелотоксический агранулоцитоз (МТА).
Показания
- Мобилизация ГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями;
- Повторная мобилизация после неудачи первой мобилизации ГСК схемами, включающими миелосупрессивные препараты.
Схема мобилизации ГСК
Г-КСФ (филграстим**) назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром (или по 5 мкг 2 раза в сутки). Лейкаферез начинается на четвертый день введения препарата при наличии адекватного количества CD34+ клеток в периферической крови. При их количестве более 10-20 клеток/мкл начинают сепарацию клеток. Если CD34+ в периферической крови менее 10 клеток/мкл, необходимо отказаться от лейкафереза и повторить подсчет клеток на следующий день. Число сеансов лейкафереза зависит от результатов сбора ГСК, для заготовки оптимального количества CD34+ клеток необходимо 2-4 процедуры (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза препарат не вводится (таблица А3.2.1).
Таблица А3.2.1. Схема мобилизации ГСК «Г-КСФ в монорежиме»
Дни | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Филграстим**, 10 мкг/кг | Х | Х | Х | Х | Х | отмена |
Лейкаферез | | | | V | V | V |
Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) после миелосупрессивной химиотерапии
Показания
Мобилизация ГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями
Схема мобилизации ГСК «ХТ + Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ)»
Миелосупрессивная ХТ стимулирует пролиферацию стволовых клеток и клеток-предшественниц, что приводит к увеличению выброса ГСК из костного мозга в кровь. Принцип данного режима мобилизации ГСК: пациенту вводится противоопухолевый препарат (или несколько препаратов) согласно соответствующему протоколу лечения, а затем, после развития МТА, начинается стимуляция лейкопоэза Г-КСФ (филграстим**) в дозе 5 мг/кг/сут. При условии восстановления лейкоцитов периферической крови и адекватного количества среди них CD34+ клеток начинаются процедуры сбора ГСК (как правило, на 6-8 день введения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ)).
На рисунке А3.2.1 представлен алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза. Количество лейкаферезов зависит от результата сбора ГСК (от 1 до 5). В заключительный день проведения лейкафереза колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) не вводятся. 
![]()
Рисунок А3.2.1. Алгоритм определения показаний к проведению первого лейкафереза при мобилизации ГСК в режиме «ХТ+ Г-КСФ». ХТ – химиотерапия, МТА – миелотоксический агранулоцитоз.
Стандартная схема мобилизации ГСК, применяемая в настоящее время: #циклофосфамид** 4 г/м2 + Г-КСФ (филграстим**) в дозе 5 мкг/кг/сут (табл. А3.2.2).
Ориентировочно через 7 дней после введения препарата отмечается развитие МТА, что является показанием для назначения Г-КСФ (филграстим**) в дозе 5 мкг/кг/сут. В случае если МТА не развивается, доза Г-КСФ (филграстим**) увеличивается до 10 мкг/кг/сут. На 6-8 день введения Г-КСФ (филграстим**) начинаются процедуры лейкафереза. Медиана даты первого сбора ГСК – 15 день после введения #циклофосфамида**.
Колониестимулирующие факторы в сочетании с плериксафором
Показания
Повторная мобилизация после неудачи первой мобилизации ГСК схемами, включающими противоопухолевые препараты в сочетании с колониестимулирующими факторами или применения колониестимулирующих факторов в монорежиме у пациентов с лимфомами;
Неудовлетворительные результаты текущей мобилизации у пациентов с лимфомами.
Неудовлетворительные результаты текущей мобилизации:
- количество CD34+ клеток в периферической крови в день предполагаемого первого лейкафереза менее 10 клеток/мкл (при планируемой одной аутотрансплантации) и 10-20 клеток/мкл (при планируемой тандемной аутотрансплантации);
- за первый лейкаферез заготовлено менее 30-50% от необходимого количества CD34+ клеток.
Схема мобилизации ГСК
Г-КСФ (филграстим**) назначают в дозе 10 мкг/кг/сутки, вводят подкожно утром. На четвертый день введения Г-КСФ (филграстима**) плериксафор назначается за 12 часов до лейкафереза в дозе 240 мкг/кг подкожно. По результатам лейкафереза решается вопрос о необходимости повторного введения плериксафора (таблица А3.2.3). Возможно применение нескольких введений плериксафора.
Таблица А3.2.3. Схема мобилизации ГСК «колониестимулирующие факторы+ плериксафор»
Дни | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Г-КСФ (филграстим**), 10 мкг/кг | Х | Х | Х | Х | Х | |
Плериксафор, 240 мкг/кг | | | | Х | (Х) | |
Лейкаферез | | | | | V | V |
Особенности сопроводительной терапии при мобилизации ГСК
Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) в монорежиме и Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) в сочетании с плериксафором
Если есть сложности с доступом к периферическим венам, перед началом сбора ГСК устанавливается перфузионный катетер в центральную вену;
С целью профилактики тромботических осложнений проводится введение низкомолекулярных гепаринов (АТХ Группа гепарина) (эноксапарин натрия** 40 мг или эквивалент) в профилактической дозе подкожно один раз в сутки на фоне введения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) и в течение 2-3 суток после его отмены;
Адекватное обезболивание при болевом синдроме в костях, вызванном введением колониестимулирующих факторов (Г-КСФ). Предпочтение отдается опиоидным анальгетикам (тримеперидин** 10 мг в/в, трамадол** 100 мг в/в, фентанил** 25 мкг/час трансдермально), при отсутствии миелотоксического агранулоцитоза возможно использование нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов.
Лейкаферез и криоконсервирование
Лейкаферез – полуселективный метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на разделении плазмы и клеток крови под воздействием центробежной силы и выделении из крови фракции лейкоцитов [177]. В день первого предполагаемого сбора выполняется общий (клинический) анализ крови и исследование CD34+CD31+ лимфоцитов в крови методом проточной цитометрии.
Исследование CD34+CD31+ лимфоцитов + ГСК в крови проводится по формуле:
Абсолютное содержание CD34+ клеток в крови (клеток/мкл) = доля CD34+ клеток (%) × количество лейкоцитов (109/л) × 10
При содержании CD34+ клеток в периферической крови более 10-20 в 1 мкл. можно начинать первый лейкаферез. Если содержание CD34+ клеток менее 10 в 1 мкл., желательно воздержаться от сбора клеток в этот день и повторить анализ на следующий день. При содержании CD34+ клеток менее 5 в 1 мкл необходимо обсудить вопрос об отказе от продолжения мобилизации или же возможности применения плериксафора.
Абсолютными противопоказаниями для проведения процедуры лейкафереза являются тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации, угрожающие жизни состояния. Примерами относительных противопоказаний может быть значимое снижение гемоглобина или тромбоцитов, что компенсируется трансфузионной поддержкой до процедуры. Непосредственно перед процедурой необходимо произвести аппаратное измерение артериального давления, оценить общее состояние пациента, ознакомиться с результатами анализа крови биохимического общетерапевтического и коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза).
Процедура сбора ГСК длится около 3-4 часов. Во время проведения лейкафереза при развитии гипокальцемии (проявляется парестезией губ, языка, кончиков пальцев) необходимо замедлить скорость возврата крови..
Из полученного продукта берут пробу ГСК для определения содержания СD34+ клеток при помощи проточного цитофлуориметра. Существует множество рекомендуемых схем по подсчету CD34+ ГСК, наиболее известен ISHAGE-протокол (International Society of Hematotherapy and Graft Engineering) [178].
Таким образом, для успешного сбора ГСК важны своевременное начало первой процедуры лейкафереза и отлаженная лабораторная методика, включающая цитофлуориметрический анализ.Параллельно с подсчетом CD34+ клеток проводится фракционирование полученного продукта лейкафереза. Далее осуществляется подсчет CD34+ клеток в полученном лейкоконцентрате. Получив долю CD34+ клеток от всех лейкоцитов в лейкоконцентрате, подсчитывают количество CD34+ клеток на 1 кг массы тела пациента.
Полученный биоматериал с криопротектором переносят в контейнер для криоконсервирования и тщательно удаляют пузыри воздуха. Заморозку и хранение биоматериала производят в емкости с парами жидкого азота.
Обследование пациентов перед мобилизацией и сбором ГСК
Перед началом мобилизации гемопоэтических стволовых клеток необходимо определить фазу заболевания, оценить соматический статус пациента и состояние кроветворения. Для этого всем пациентам проводится рутинный комплекс обследования, включающий как лабораторные, так и инструментальные методы.
Противопоказания к выполнению ауто-ТГСК
Абсолютные противопоказания к выполнению ауто-ТГСК
- прогрессия/рецидив основного заболевания;
- инфекционные заболевания в стадии обострения;
- заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии обострения и сопровождающиеся стойким расстройством функций;
- наличие «вторых» злокачественных новообразований вне ремиссии;
- терапия иммуносупрессивными или иными лекарственными препаратами, которые могут повлиять на способность к самоподдержанию собственной популяции и полипотентность гемопоэтических стволовых клеток;
- психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих;
- психические расстройства и расстройства поведения, вызванные употреблением психоактивных веществ;
- кахексия;
- беременность;
- ранний послеоперационный период с наличием потенциальных рисков инфицирования послеоперационных ран в период миелотоксического агранулоцитоза.
- отсутствие подписанного информированного согласия на выполнение трансплантации.
Относительные противопоказания к выполнению ауто-ТГСК
- инфекционные заболевания вне обострения (очаги инфекций, требующие санации);
- заболевания опорно-двигательного аппарата, системы кровообращения, органов пищеварения и дыхания, мочеполовой, эндокринной и нервной систем, а также заболевания других органов и систем в стадии компенсации;
- возраст старше 65 лет.
- наличие в крови маркеров вируса иммунодефицита человека;
Обследование пациентов перед ауто-ТГСК
Перед выполнением трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток необходимо определить фазу заболевания, оценить соматический статус пациента и состояние кроветворения. Для этого всем пациентам проводится рутинный комплекс обследования, включающий как лабораторные, так и инструментальные методы.
Режимы предтрансплантационной подготовки при ауто-ТГСК
Цель высокодозной химиотерапии – устранение оставшихся после противоопухолевой терапии опухолевых клеток с минимальным токсическим воздействием на системы органов.
Для предтрансплантационной подготовки используют режим кондиционирования BEAM, который, состоит из #кармустина** (300 мг/м2 × 1, день -6), #этопозида** (200 мг/м2, дни от -5 до -2), цитарабина** (200 мг/м2 х дважды в день, дни от -5 до -2), #мелфалана** (140 мг/м2/день×1, дни -1) [179–182]. Схемы введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.2.5.
Ранняя токсичность режима BEAM включает тяжелый мукозит, тошноту и рвоту, диарею, гепатотоксичность, нефротоксичность и неинфекционные легочные осложнения.
Поздняя токсичность включает легочные осложнения, такие как хронический интерстициальный фиброз и снижение диффузионной способности легких (21%), инфекция (30%), метаболический синдром (17%), сердечно-сосудистые осложнения (12%), вторичные опухоли (20%).
Таблица А3.2.5. Схема предтрансплантационного кондиционирования BEAM [179–181,183,184]
Препарат | Дни введения перед ауто-ТГСК | Разовая доза | Суточная доза | Курсовая доза | Особенности введения |
#Кармустин** [182] | -6 день | 300 мг/м2 | 300 мг/м2 | 300 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 2 ч в 500 мл 0,9% NaCl** |
#Этопозид [182]** | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | 800 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
Цитарабин** | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 400 мг/ м2 | 1600 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
#Мелфалан**[182] | -1 день | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl** |
Для снижения токсичности режима предтрансплантационной подготовки BEAM в ряде случаев вместо #кармустина** используется #ломустин** (CEAM / LEAM). Схема введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.2.6.
Таблица А3.2.6. Схема предтрансплантационного кондиционирования CEAM/LEAM [179,184–187]
Препарат | Дни введения перед ауто-ТГСК | Разовая доза | Суточная доза | Курсовая доза | Особенности введения |
#Ломустин** | -6 день | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | Внутрь |
#Этопозид**[182] | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | 800 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
Цитарабин** | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 400 мг/ м2 | 1600 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
Мелфалан** [182] | -1 день | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl** |
В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность режима предтрансплантационного кондиционирования Benda-EAM при лимфопролиферативных заболеваниях. Схема введения препаратов и дозы представлены в таблице А3.2.7.
Таблица А3.2.7. Схема предтрансплантационного кондиционирования Benda-EAM [188–191]
Препарат | Дни введения перед ауто-ТГСК | Разовая доза | Суточная доза | Курсовая доза | Особенности введения |
#Бендамустин** [191] | -7, -6 день | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | 400 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30-60 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
#Этопозид** [191] | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 200 мг/м2 | 800 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
Цитарабин** | -5, -4, -3, -2 дни | 200 мг/м2 | 400 мг/ м2 | 1600 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 30 минут в 500 мл 0,9% NaCl** |
#Мелфалан** [191] | -1 день | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | 140 мг/м2 | Вводится в/в в виде инфузии в течение 1ч в 500 мл 0,9% NaCl** |
Инфузия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Инфузия гемопоэтических стволовых клеток осуществляется в центральный венозный катетер с соблюдением принципов асептики и антисептики.
Временной интервал после окончания химиотерапии до инфузии ГСК не менее 24 ч.
Перед началом процедуры трансплантации врач обязан осмотреть криоконсервированные мешки, содержащие ГСК, убедиться в целостности упаковки и отсутствии повреждений, сравнить идентификационные данные, указанные на упаковке с данными пациента.
Для первого введения выбирают мешок с максимальной клеточностью. При манипуляциях с мешком запрещается использовать металлические предметы (зажимы, пинцеты и т. д.). При наличии нескольких пакетов криоконсервированных ГСК между инфузиями целесообразно делать перерывы. В ряде случаев допустимо введение ГСК в течение 2 дней (пожилые, ослабленные пациенты).
Криоконсервированные ГСК размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37оС. После разморозки врач должен убедиться в том, что в мешке отсутствуют фрагменты льда или сгустки. После этого врач присоединяет мешок к системе для инфузии.
В ряде случаев перед введением лейкоконцентрата в центральный венозный катетер используется тримеперидин** в стандартной дозировке.
Начальная скорость введения ГСК составляет 3-5 мл/мин (4-5 минут), после чего скорость можно увеличить до максимально возможной. Во время и после инфузий ГСК осуществляется мониторинг жизненно-важных показателей: Измерение артериального давления на периферических артериях, исследование пульса, измерение частоты дыхания.
В случае развития гемолиза, инфузия следующего мешка приостанавливается до купирования осложнений.
После завершения инфузии ход ЦВК промывают физиологическим раствором натрия хлорида**.
Через 2 часа после завершения инфузии выполняют анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический) анализ мочи для исключения гемолиза.
В истории болезни оформляется протокол операции, с указанием этапов введения ГСК, временных интервалов и состояния пациента.
На следующий день выполняется общий (клинический) анализ мочи.
Сопроводительная терапия при ауто-ТГСК.
Инфузионная терапия
С целью уменьшения токсичности кондиционирования и профилактики синдрома лизиса опухоли всем пациентам проводится инфузионная терапия. На этапе предтрансплантационного кондиционирования объем инфузионной терапии составляет 2-3 литра в сутки, после трансплантации объем инфузий должен составлять не менее 1,5 литров в сутки, водная нагрузка распределяется равномерно в течение суток. Чаще всего применяются растворы, влияющие на водно-электролитный баланс : изотонический раствор натрия хлорида**, раствор 5% декстрозы**, натрия хлорида раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид]**, калия и магния аспарагинат**. Для коррекции ацидоза используют 4% раствор натрия гидрокарбоната**. В случае выраженной гипоальбумиемии, отечного синдрома безбелкового генеза применяются кровезаменители и препараты плазмы крови (5-20% растворы альбумина человеческого**). В состав солевого раствора, как правило, входят раствор 5% декстрозы** и 4% калия хлорида + [Декстроза]** (KCl). На этапе предтрансплантационного кондиционирования суточное количество 4% KCl** составляет 120-150 мл, в дальнейшем доза титруется в зависимости от концентрации калия в крови. При значительной гипокалиемии, которая может быть обусловлена выраженной диарей, рвотой, применяется круглосуточное введение 4% раствора KCl**, скорость инфузии корректируется с учетом данных анализ крови биохимического общетерапевтического. У пациентов на гемодиализе объем солевых растворов не должен превышать 1 литр в сутки, при этом калия хлорид** назначается только при развитии гипокалиемии. При развитии фебрильной лихорадки объем инфузионной терапии должен быть увеличен до 3-4 литров в сутки под контролем водного баланса.
Антисекреторная терапия
В настоящее время с антисекреторной целью применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [141,194].
Приложение А3.2 Проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
1. Отбор пациентов для трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Показания для проведения алло-ТГСК [193]:
Медицинские показания к трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток определены Приказом Минздрава России от 12.12.2018 № 875н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)", утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. № 567н" (Зарегистрировано в Минюсте России 09.01.2019 № 53256). В качестве кандидатов для проведения алло-ТГСК могут рассматриваться пациенты, имеющие:
- злокачественные и другие новообразования лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей;
- болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм;
- врожденные иммунодефицитные синдромы;
- врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения, болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, которые могут быть скорригированы с помощью трансплантации гемопоэтических клеток;
- злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей (рабдомиосаркома);
- злокачественные новообразования костей и суставных хрящей (саркома Юинга, хондросаркома, фибросаркома);
- нейроэпителиальные новообразования (нейробластома, ретинобластома);
- демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (рассеянный склероз);
- герминогенные новообразования;
- сложные и смешанные стромальные новообразования (нефробластома);
- глиомы (примитивная нейроэктодермальная опухоль);
- злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков (гепатобластома);
- болезни кожи и подкожной клетчатки (склеродермия);
- системные поражения соединительной ткани (системная красная волчанка);
- иные заболевания (состояния), при которых в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) по вопросам оказания медицинской помощи применяется трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.
Основные критерии для определения рисков трансплантационной летальности у пациентов, которым планируется выполнение алло-ТГСК [193]:
- Наличие верифицированного диагноза и статуса (ремиссия, рецидив, стабилизация, прогрессия), которые являются показанием для проведения алло-ТГСК.
- Оценка рисков проведения алло-ТГСК по шкалам EBMT и HCT-CI (приложения Г2 и Г3).
- Оценка статуса кандидата в реципиенты согласно определению индекса ECOG (приложение Г1)
- Оценка психологического статуса, отсутствие обострения психических заболеваний.
- Оценка функционального состояния почек: концентрация креатинина сыворотки <177 мкмоль/л (<2 мг/дл) или клиренс креатинина >50 мл/мин/1,73 м2.
- Оценка функционального состояния сердечной деятельности: фракция выброса левого желудочка >35% по Simpson, отсутствие нестабильной стенокардии в анамнезе, отсутствие желудочковых аритмий высоких градаций (нарушения ритма IV–V градаций по Lawn—Wolf).
- Оценка функционального состояния легких: ОФВ1 ≥80%; по возможности определяют скорректированную диффузионную способность легких (DLCO), которая должна быть >35% должного.
- Оценка функционального состояния печени:
- концентрация общего билирубина ≤22 мкмоль/л (за исключением доказанного синдрома Жильбера);
- концентрация общего билирубина ≤30 мкмоль/л (за исключением доказанного синдрома Жильбера).
Дополнительные критерии определения рисков трансплантационной летальности у пациентов, которым планируется выполнение алло-ТГСК [193]:
- Иммунодепрессивное состояние: нейтропения, лимфопения с концентрацией CD4+ ≤200 клеток/мкл, гипогаммаглобулинемия, аспления, применение высоких доз ГКС на этапе предшествующей химиотерапии и связь с основным заболеванием.
- Инфекционные осложнения и степень их тяжести, значимость и длительность в период предшествующей химиотерапии с указанием локализации, чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам системного действия, проводимой терапии: фебрильная нейтропения, пневмония (с указанием установленного возбудителя или отсутствием верификации возбудителя), грибковые инфекции, вирусные инфекции.
- Перенесенные заболевания в том числе (COVID-19, туберкулез, вирусные гепатиты)
- Наличие донорспецифичных анти-HLA-антител у реципиента при неродственной частично совместимой или гаплоидентичной ТГСК
- Тромботические, геморрагические события на этапе предшествующей терапии и причины при их верификации
- Трансфузионный анамнез, наличие данных за рефрактерность к трансфузиям компонентов донорской крови.
- Наличие гемохроматоза и/или лабораторных признаков перегрузки железом. Проведение в анамнезе трансфузий от родственных доноров.
- Наличие врожденных или приобретенных пороков
- Наличие протезов, имплантатов и биоматериалов.
- Наличие хронических заболеваний и их стадия.
- Информация о лечении зубов в течение последних 6 мес., при отсутствии информации — обязательно прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный.
- Прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для женщин с целью выявления риска дисфункциональных маточных кровотечений/перименопаузального статуса.
- Эпилептическая активность подтвержденная результатами ЭЭГ
- Нутритивный статус: избыточный вес или дефицит массы тела.
- Критерии, при наличии которых выполнение алло-ТГСК противопоказано
- Беременность
- Цирроз печени, активный вирусный гепатит с признаками нарушения функции печени (гипербилирубинемия, синдром цитолиза, снижение белково-синтетической функции печени)
- Наличие любой неконтролируемой инфекции.
- Другие онкологические заболевания различных стадий и локализаций вне ремиссии.
Список лабораторных и инструментальных исследований для обследования кандидатов на алло-ТГСК [193]:
- Общий (клинический) анализ крови развернутый.
- Анализ крови биохимический общетерапевтический.
- Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
- Исследование уровня глюкозы в крови натощак.
- Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human. immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum.
- Определение антигенов вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к вирусу герпеса человека 6 типа (Herpes-virus 6) в крови, определение антител к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови (при возможности).
- Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование (в случае выявления – также количественное исследование), Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование (в случае выявления – также количественное исследование).
- Компьютерная томография органов грудной полости. Компьютерная томография других областей при необходимости
- Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП (при необходимости – в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) ).
- Магнитно-резонансная томография головного мозга при наличии показаний (с записью на электронный носитель).
- Рентгенография или компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани.
- Ультразвуковое исследование печени, селезенки, почек.
- Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.
- Эхокардиография.
- Эргоспирометрия
- Эзофагогастроскопия
- Электроэнцефалография при необходимости
- прием (осмотр, консультация) врачей-специалистов первичный: врача-стоматолога (обязательно), врача-акушера-гинеколога (обязательно для женщин), врача-оториноларинголога (по показаниям).
2. Отбор доноров аллогенных ГСК
Основные критерии по отбору доноров аллогенных ГСК [193]:
- Оценка статуса кандидата в доноры согласно определению ECOG (приложение Г1).
- Стандартный возраст кандидата в доноры 18-75 лет. В отдельных случаях в качестве доноров могут выступать несовершеннолетние сиблинги. Решение о допуске на донацию в данном случае принимается родителями в соответствии с действующим законадательством РФ.
- Адекватное психологическое состояние (юридическая дееспособность).
- Наличие HLA-типирования: для родственных – не менее чем по средне-низкому разрешению, для неродственных – по высокому разрешению. Окончательные требования к разрешению типирования остаются на усмотрение трансплатационного центра, в котором проводится алло-ТГСК.
- Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human. immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum
- Наличие результатов обследования.
Дополнительные критерии по отбору доноров аллогенных ГСК [193]:
- Информация об инфекционном статусе. Перенесенных заболеваниях в том числе (COVID-19, туберкулезе, вирусных гепатитах)
- Информация о структурных и врожденных аномалиях, наличии протезированного биоматериала.
- Поездки в страны Юго-Восточной Азии, Африки, Центральной и Южной Америки.
- Информация о наличии хронических заболеваний и их стадии.
- Информация о лечении зубов, переливании компонентов крови, татуировках в течение как минимум 6 мес до донации.
- Количество беременностей и родов в анамнезе.
- Вес донора и реципиента – если вес донора составляет менее 50% от веса пациента, то рекомендуется рассмотреть в качестве источника трансплантата СКК.
- Нутритивный статус: избыточный вес или дефицит массы тела (на основании индекса массы тела и/или уровня альбумина в крови).
- Оперативные вмешательства в анамнезе
- Предполагаемая трудная интубация трахеи (для доноров костного мозга)
Противопоказания для донорства [193]
Медицинские противопоказания для изъятия аллогенного костного мозга и/или забора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в целях их трансплантации являются следующие заболевания (состояния) у донора которые определены Приказом Минздрава России от 12.12.2018 № 875н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)", утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. № 567н" (Зарегистрировано в Минюсте России 09.01.2019 № 53256).
Абсолютные медицинские противопоказания [193]:
- инфекционные заболевания в стадии обострения;
- наличие в крови маркеров вируса иммунодефицита человека;
- болезнь Крейтцфельдта-Якоба в анамнезе;
- злокачественные новообразования;
- кахексия;
- терапия иммунодепрессантами или иными лекарственными препаратами, которые могут повлиять на способность к самоподдержанию собственной популяции и полипотентность костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток (на дату изъятия костного мозга и забора гемопоэтических стволовых клеток и до прекращения приема указанных лекарственных препаратов и восстановления кровяных ростков);
- психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих;
- психические расстройства и расстройства поведения, вызванные употреблением психоактивных веществ;
- беременность;
- грудное вскармливание;
- отсутствие подписанного донором информированного согласия на забор ГСК или костного мозга
Относительные медицинские противопоказания [193]:
- наличие инфекционных заболеваний вне обострения или инфекционные заболевания в анамнезе, в том числе выявление маркеров вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса;
- доброкачественные новообразования;
- нарушения здоровья, связанные с нарушением двигательных функций, болезнями системы кровообращения, болезнями органов пищеварения и органов дыхания, болезнями мочеполовой системы, болезнями эндокринной системы, болезнями крови, кроветворных органов и отдельными нарушениями, вовлекающими иммунный механизм, психическими расстройствами и сопровождающиеся стойким расстройством функций организма;
- При наличии у донора относительных медицинских противопоказаний для изъятия костного мозга и забора гемопоэтических стволовых клеток решение об изъятии костного мозга или заборе гемопоэтических стволовых клеток принимается консилиумом врачей медицинской организации, осуществляющей трансплантацию.
Особые случаи:
Допускается изъятие костного мозга и забор гемопоэтических стволовых у родственного донора, у которого выявлены маркеры вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса, в случае невозможности подбора другого совместимого донора при соблюдении одновременно следующих условий:
- предварительное проведение этиотропного и симптоматического лечения вирусных гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса;
- наличие информированного добровольного согласия пациента (реципиента) на медицинское вмешательство с указанием сведений о том, что забор костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток будет осуществляться у донора, у которого выявлены маркеры вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса.
Список лабораторных и инструментальных исследований для обследования кандидатов в доноры [193]:
- Общий (клинический) анализ крови развернутый
- Анализ крови биохимический общетерапевтический.
- Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
- Исследование уровня глюкозы в крови натощак.
- Общий (клинический) анализ мочи.
- Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human. immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum.
- Определение антигенов вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к вирусу герпеса человека 6 типа (Herpesvirus 6) в крови.
- Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование.
- Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, эхокардиография по показаниям
- Рентгенография легких, по показаниям — компьютерная томография органов грудной полости.
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) – по показаниям.
3. Протокол подготовки к инфузии и инфузии аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Установка ЦВК
Перед началом кондиционирования больному устанавливают двух- или трехходовой ЦВК в подключичную вену (или во внутреннюю яремную, в наружную яремную вену).
Подготовка к инфузии ГСК
Убедитесь, что выполнены следующие условия:
- Пациент подписал добровольное информированное согласие на трансплантацию.
- Пациенту на момент введения ГСК установлен ЦВК. При отсутствии адекватно функционирующего ЦВК на момент инфузии допускается инфузия клеточной взвеси через периферическую вену, в которой содержание диметилсульфоксида не превышает 10%.
- Прошло не менее 36 ч после завершения введения противоопухолевых препаратов, входящих в режим кондиционирования.
- При использовании с –1 дня циклоспорина** (в режиме профилактики острой РТПХ) пациенту было введено не менее 3 доз препарата до инфузии ГСК.
- В момент инфузии ГСК введение других препаратов не проводится.
- В момент введения ГСК запрещено проведение плазмафереза и/или гемодиализа.
При необходимости проведения плазмафереза и/или гемодиализа инфузия ГСК выполняется до и/или через сутки после завершения этих процедур.
За 2-3 ч до алло-ТГСК рекомендуется проводить инфузионную терапию растворами электролитов в объеме 500-1500 мл) в случае использования криоконсервированных ГСК.
За 30 мин до введения ГСК, при наличии реакций на трансфузию компонентов крови в анамнезе, должна быть использована премедикация антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными и противовоспалительными и противоревматическими препаратами препаратами и/или #метилпреднизолоном** (если в предыдущие сутки использовали #метилпреднизолон**) [193].
При любой несовместимости между донором и реципиентом по системе АВ0 возможно введение #метилпреднизолона** в дозе 60 мг перед введением ГСК [193] .
После получения из лаборатории мешка с ГСК производится его осмотр: указание Ф. И. О. пациента или донора (в зависимости от применяемых в центре требований к маркировке), даты рождения и группы крови, наличие внешних повреждений и/или посторонних примесей в мешке (сгустки, фрагменты костной ткани). В случае выявления «дефектов» мешок возвращается в лабораторию для их устранения.
Инфузия ГСК
Для первого введения выбирают мешок с максимальной клеточностью. При манипуляциях с мешком запрещается использовать металлические инструменты (зажимы, пинцеты и др.). В случае использования криоконсервированных ГСК их предварительно размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37⁰С. После разморозки врач проверяет, что в мешке отсутствуют остаточные фрагменты льда, после чего прокалывает мешок с использованием системы для инфузии. Система для инфузии должна иметь фильтр размером от 150-260 микрон (обычная система для инфузии крови имеет фильтр в 175 микрон).
В случае развития гемолиза инфузия ГСК из следующего мешка не проводится. Инфузии ГСК из следующих мешков возобновляют после хотя бы частичного купирования лизиса эритроцитов. После завершения инфузии ход ЦВК, который был использован для трансплантации, промывают физиологическим раствором натрия хлорида**. Далее пациент находится под пристальным наблюдением медицинского персонала. По показаниям возможно суточное наблюдение врачом-анестезиологом-реаниматологом и/или суточное прикроватное мониторирование жизненных функций и параметров. Через 2 ч после завершения инфузии выполняют исследование уровня калия в крови.
4. Препараты, применяемые в режимах кондиционирования и для профилактики РТПХ
4.1. Режим кондиционирования
В состав режима кондиционирования включают химиопрепараты и методы воздействия, обладающие выраженным иммуносупрессивным и/или миелосупрессивным эффектом. Набор препаратов, дозы и последовательность введения химиопрепаратов в составе режима кондиционирования могут варьировать. Выбор режима кондиционирования определяется технологической платформой ТГСК, реализуемой в трансплантационном центре, исходными характеристиками пары донор-реципиент и другими факторами.
Табл. 5.1.1. Медикаменты, используемые в составе режима кондиционирования [193–197]
| Препарат | Суммарная доза |
Медикаменты и другие воздействия, используемые в составе режима кондиционирования | Без какого-либо воздействия | - |
#Бусульфан** | 8-16 мг/кг |
#Циклофосфамид** | 29 мг/кг-120 мг/кг |
#Циклофосфамид** | 1000 мг/м2-2000 мг/м2 |
Тотальное облучение тела | 2 Гр-12 Гр |
#Флударабин** | 90-180 мг/м2 |
#Треосульфан | 10-42 г/м2 |
Тиотепа | 5-10 мг/кг |
#Мелфалан** | 100 мг/м2-140 мг/м2 |
5.2. Профилактика РТПХ
Препараты, применяемые для профилактики РТПХ, группируют в схемы, выбор которой определяется риском развития РТПХ в каждой конкретной паре донор-реципиент и технологической платформой ТГСК, реализуемой в трансплантационном центре.
Табл. 5.2.1. Медикаменты, используемые для профилактики РТПХ [193–197]
| Препарат | Доза |
Медикаменты и другие воздействия, используемые в составе режима профилактики РТПХ | #Циклоспорин** | 3 мг/кг/сут |
#Метотрексат** | 10-15 мг/м2/сут |
#Такролимус** | 0,02-0,03 мг/кг/сут |
#Микофенолата мофетил** | 30-45 мг/кг/сут, 1000 – 2000 мг/сут |
#Циклофосфамид** | 25-50 мг/кг/сут |
#Руксолитиниб** | 15-45 мг/сут |
#Бортезомиб** | 1,3 мг/м2/сут |
#Абатацепт** | 10 мг/кг/сут |
#Тоцилизумаб** | 4-8 мг/кг/сут |
#Ритуксимаб** | 100-375 мг/м2/сут |
#Бендамустин** | 130 мг/м2/сут |
#АТГ (лошадиный)** | 10-25 мг/кг/сут |
#АТГ (кроличий)** | 2,5-5 мг/кг/сут |
TCRab/CD19 деплеция | однократно |
CD34+ селекция | однократно |
Приложение А3.3. CAR-T клеточная терапия
Терапия CAR-Т лимфоцитами включает следующие этапы:
Лейкоцитаферез
Цикл автоматизированной продукции биомедицинского клеточного продукта
Лимфодеплетирующая химиотерапия
Инфузия аутологичного клеточного продукта
План обследования пациента до CAR-T клеточной терапии
- Общий (клинический) анализ крови развернутый.
- Анализ крови биохимический общетерапевтический.
- Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
- Исследование уровня глюкозы в крови натощак.
- Магнитно-резонансная томография головного мозга
- Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.
- Эхокардиография.
- Эргоспирометрия.
- Электроэнцефалография.
- Осмотр специалистов: врач-стоматолог (обязательно), врач-акушер-гинеколог (обязательно для женщин), врач-оториноларинголог (по показаниям), врач – невролог, врач-офтальмолог.
- Исследование популяций лимфоцитов.
- Исследование уровня иммуноглобулинов в крови.
- Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма).
- Спинномозговая пункция.
- Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости.
- Биобанкинг (консервация образца опухоли, ДНК, РНК, сыворотки).
Лимфодеплетирующая химиотерапия [198]
Лимфодеплетирующая терапия включает два препарата: #флударабин** и #циклофосфамид**. #Флударабин** вводится в курсовой дозе 120 мг/м2 (30 мг/м2 в дни -5, -4, -3, -2, каждое введение внутривенной инфузией за 30 минут). #Циклофосфамид** вводится в дозе 750 мг/м2 (инфузией за 1 час в день -2) [198]. Во время проведения химиотерапии пациент будет получать инфузионную терапию в объеме 2500 мл/м2/сутки, профилактику гиперурикемии, антиэметическую терапию в соответствии со стандартом клинических рекомендаций [199].
Профилактика синдрома выброса цитокинов
Тоцилизумаб**
#Тоцилизумаб** – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Препарат вводится в день 0, за 1 час до инфузии CD19 CAR-T лимфоцитов, в дозе 8 мг/кг (максимальная доза 800 мг), внутривенной инфузией за 1 час [198].
Мониторинг синдрома выброса цитокинов
- Измерение аксиллярной температуры тела каждые 6 часов, оценку витальных функций каждые шесть часов.
- Лабораторный мониторинг: исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и исследование уровня ферритина в крови ежедневно в дни 1-14 от инфузии CD19 CAR-T лимфоцитов, анализа крови биохимического общетерапевтического – один раз в два дня, коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) – три раза в неделю.
Терапия синдрома выброса цитокинов
При развитии синдрома выброса цитокинов > 1 степени тяжести:
#Дексаметазон** 10 мг каждые 6-8 часов с оценкой тяжести состояния и динамики критериев СВЦ [200].
#Тоцилизумаб** в дозе 8 мг/кг (максимальная доза 800 мг), внутривенной инфузией за 1 час [201, 202].
Токсическая энцефалопатия
Ожидаемые проявления нейротоксичности
Неврологические осложнения могут включать следующие клинические проявления: судороги, нарушение памяти, нарушение сознания, поражение черепно-мозговых нервов, афазия, атаксия. Мониторинг неврологических осложнений включает ежедневный неврологический осмотр. При развитии токсической энцефалопатии выполняется спинномозговая пункция и МРТ головного мозга.
Терапия энцефалопатии включает #дексаметазон** в дозе 10 мг каждые 6-8 часов с оценкой тяжести состояния и динамики энцефалопатии. При отсутствии ответа на дексаметазон вводится #анакинра** в дозе 100-200 мг [202] .
В-клеточная аплазия и гипогаммаглобулинемия
В-клеточная аплазия является прямым следствием эффективной цитолитической активности CAR-T лимфоцитов в отношении CD19, CD20, CD22-позитивных мишеней. В-лимфопения является суррогатным маркером персистенции CAR-T лимфоцитов и может сохраняться от 2-х недель до >1 года. Следствием В-лимфопении является гипогаммаглобулинемия. В рамках настоящего протокола планируется мониторинг концентрации сывороточных иммуноглобулинов с интервалом 1 раз в три недели. При снижении концентрации иммуноглобулинов сыворотки до <5 г/л будет обеспечена заместительная терапия препаратом иммуноглобулина человека нормального** (в/в или п/к) в дозе 0,4 г/кг массы тела пациента [201].