АФП - Альфа-фетопротеин

АЧТВ - Активированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

АСТ - Аспартатаминотрансфераза

ГГТП - Гаммаглюкуронилтранспептидаза

ГЦК - Гепатоцеллюлярная карцинома

НТ - Наследственная тирозинемия

НТ 1А - Острая наследственная тирозинемия

НТ 1Б - Хроническая наследственная тирозинемия

КТ - Компьютерная томография

КЩС - Кислотно-щелочное состояние

МРТ - Магнитно-резонансная томография

МРХПГ - Магнитно-резонансной холангиопанкреатография

ПТИ - Протромбиновый индекс

РФП - Радиофармпрепарат

ТМС - Тандемная масс-спектрометрия

ЩФ - Щелочная фосфатаза

FAH - Фумарилацетогидролаза

NTBC - 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон**)

ТОRCH инфекции - Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду: Т - Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O - Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R - Rubella (краснуха), С - Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H - Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса)

УЗИ – ультразвуковая диагностика

Синдром Фанкони – генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом.

Гипертрофическая кардиомиопатия – поражение сердца, которое характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела.

Тирозинемические кризы – состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене FAH, кодирующего фермент фумарилацетогидролазу. Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

Патогенные варианты гена FAH  приводят к снижению активности фермента фумарилацетогидролазы (FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат. В результате распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген  FAH локализован на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25) и состоит из 14 экзонов. На сегодняшний день в гене описано около 100 мутаций, частыми из них являются: c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln).  [13].  Патогенез НТ1 типа заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов – сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата, которые тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Накопление этих веществ приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосфатемического рахита, синдрома Фанкони [14].

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения (диетотерапия, патогенетические препараты) и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов [15].

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10]. Наибольшая распространенность НТ1 обнаружена в регионе Saguenay-Lac-St-Jean (Квебек-Прованс, Канада), где она достигает 1:1846, а 1 из 22 является носителем болезни [13–15]. В этой популяции наиболее часто (~90%) встречается мутация сайта сплайсинга c.1062+5G>A (IVS12+5G→A)  [12, 14, 15]. Высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской республике –1:16020, наиболее частой является мутация c.1025C>T (p.Pro342Leu) [16].

E 70.2 - Нарушения обмена тирозина

В основу классификации НТ 1 положены клинические варианты течения острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1В).

При НТ1 обычно беременность и перинатальный период протекают нормально, и ребенок при рождении выглядит здоровым.  Семейный анамнез может быть отягощен, в   семьях могут быть случаи ранней детской смерти от кровоизлияний в мозг или острых кровотечений, расцененных как сепсис, внутриутробные инфекции, синдром диссименированного внутрисосудистого свертывания крови.

Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) дебютирует в первые 2-3 месяца жизни и характеризуется главным образом тяжелой печеночной недостаточностью, гепато- и спленомегалией, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией, приводящими к смерти в первые месяцы жизни. Дисфункция почечных канальцев сопровождается синдромом Фанкони и рахитом [2, 8]. Пациентам довольно часто ставят ошибочные диагнозы- сепсис, цитомегаловирусный гепатит, фетальный гепатит. У детей с НТ1А выражена интоксикация, гипогликемия, лейкоцитоз, возможен асцит, динамическая непроходимость, парез кишечника. При этом отмечается повышенный уровень сукцинилацетона (≥ 10–100 раз), альфа-фетопротеина (АФП) (≥ 100–1000 раз). Цитолиз обычно не превышает трех-четырех норм, умеренная гипербилирубинемия в пределах 100–150 мкмоль/л, в равном соотношении прямой и непрямой билирубин. Причиной летального исхода при естественном течении НТ1А обычно становится острая печеночная недостаточность и катастрофическое кровотечение на ее фоне. Диагноз затрудняется такими сопутствующими состояниями, как внутриутробная инфекция, неонатальный гепатит, сепсис.

При острой форме  НТ1  на первый план в клинической картине выступают симптомы интоксикации (высокая температура, повышенная возбудимость, по мере нарастания симптоматики наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы), а также симптомы поражения печени (увеличение печени, может быть в сочетании с увеличением селезенки, асцит, желтуха — редко), гастроинтестинальный синдром (срыгивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения), специфический запах мочи (запах «вареной капусты»). С  3-х недельного возраста при наличии следующей симптоматики: частые срыгивания и рвота, остановка в прибавке массы тела,  выраженная мышечная гипотония, сонливость, неспецифические симптомы интоксикации, серость кожи, увеличение размеров живота за счет асцита, гепато-спленомегалии, динамическая непроходимость (парез кишечника)  при наличии жидких каловых масс,  с кровью или без,    отеки, пастозность стоп, в лабораторных данных - гипогликемия, гипокоагуляция, лейкоцитоз, цитолиз обычно не выше 3 норм, повышение уровеня ГГТП,  с нормальными (как правило) показателями билирубинового обмена (т.е. имеет место холестаз без желтухи), значительное повышение уровня АФП ( при норме до 60 нг/мл   у детей до 5 мес. цифры могут достигать 1 млн. нг/мл),  ребенок подлежит селективному скринингу  на болезни обмена , в том числе на НТ1.

При хронической  форме (НТ1В)  отмечается другая клиническая картина, болезнь развивается после годовалого возраста, чаще в 3-4 года. НТ1В изначально менее агрессивна, но заболевание неуклонно прогрессирует и может сопровождаться приступами острой метаболической декомпенсации.   При этой форме наблюдаются различной степени выраженности поражения печени, почечные канальцевые дисфункции, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, кардиомиопатия, неврологические кризы, сходные с порфирическими (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия, связанная с гиперплазией β-клеток поджелудочной железы и гиперсекрецией инсулина. Неврологические кризы обычно длятся 1–7 дней, после чего наступает период восстановления.

У пациентов наблюдается нарушение функции реабсорбции в почечных канальцах, приводящее к синдрому Фанкони, ацидозу, генерализованной аминоацидурии, резистентному к витамину D гипофосфатемическому рахиту и задержке роста. В ряде случаев у ребенка наблюдается  рахит с деформациями конечностей, столь выраженной, что дети перестают ходить. В этом же возрасте диагностируют цирроз, гепатоспленомегалию, могут быть носовые кровотечения, гипопротеинемические отеки.   НТ1В характеризуется постепенными изменениями печени, приводящими к циррозу и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Фактически риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при этом заболевании считается самым высоким среди всех нарушений обмена веществ [17, 18]. Ранее сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома формируется у 37% пациентов с наследственной НТ1 старше 2 лет [19], но последующие исследования в Скандинавии [20] и Квебеке [17] показали более низкую частоту гепатоцеллюлярной карциномы (~15%), вероятно, вследствие трансплантации печени и улучшения способов лечения. Гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа развивается в более раннем возрасте, чем при других наследственных болезнях обмена (часто до 5 лет) [18]. Цитолиз минимальный (в пределах трех норм). Уровень АФП повышен в пределах 1000 нг/дл, сукцинилацетона – не более чем в 20 раз [9].

Подострая и хроническая формы болезни встречаются примерно у 20–25% больных с дебютом в 4-12 мес, клиническая манифестация которой провоцируется внешними факторами. Такими тригерными факторами являются лихорадочные состояния, инфекции, белковая нагрузка, голодание и другие гиперкатаболические состояния.   У пациентов обнаруживается прогрессирующее поражение печени с гепато- или гепатоспленомегалией (цирроз, печеночная недостаточность), задержка роста, признаки рахита, мышечная гипотония, коагулопатия. Характерно отставание показателей физического развития. Неврологические симптомы нередко включают гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Могут наблюдаться неврологические кризы (слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, рвота, аутоагрессия и др.), которые в ряде случаев служат поводом для ошибочного диагноза — myasthenia gravis. Неврологические изменения непостоянны. Нередко описывают гиперпигментацию кожи.

Следует отметить, что эта классификация довольно условна, поскольку некоторые дети с острой декомпенсацией в течение первого года жизни выживают и их форма становится «хронической», а пациенты с «хронической» формой   остаются в группе риска по развитию метаболических кризов. При этом, возраст дебюта является важным прогностическим показателем. До появления патогенетического лечения в течение 1-го года умерли 60 % детей с дебютом заболевания в возрасте до 2 месяцев, 23 % при дебюте в возрасте от 2 до 6 месяцев и только 4 %   детей дебютировавших после 6 месяцев [21]. В некоторых регионах РФ проводятся программы по массовому обследованию на HT1.  Следует отметить, что до 4 дней жизни у доношенных и до 7 дней жизни у недоношенных новорожденных, неонатальный скрининг будет неэффективным, так как в крови у пациентов с HT1 еще не накапливаются высокие концентрации сукцинилацетона [31, 36].

Печеночные проявления   тирозинемии тип 1

Основные клинические проявления HT1 связаны с поражением печени. Могут наблюдаться острая печеночная недостаточность, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [21].  По данным международных исследований 69% смертей были связаны с печеночной недостаточностью и кровотечением, а 16% - с гепатоцеллюлярной карциномой.  Синтетическая функция нарушена у большинства пациентов с HT1. Уровень факторов свертывания заметно снижен при HT1, и у некоторых пациентов именно нарушения коагуляции являются ведущими, другие признаки поражения печени выражены незначительно, поэтому пациентов обследуют на предмет первичной гематологической проблемы [22]. Протромбиновое и частичное тромбопластиновое время может быть чрезвычайно продолжительным даже у клинически здоровых детей с НТ1, выявленных при скрининге.  Применение витамина К только на короткое время может улучшить профиль коагуляции. Уровни трансаминаз в сыворотке варьируют и могут быть нормальными или незначительно повышенными, хотя в некоторых кризисных ситуациях могут наблюдаться уровни более 1000 МЕ / л, что указывает на более существенную степень повреждения гепатоцитов, и как правило заставляет предпринять шаги к экстренной трансплантации печени.  Желтуха редко встречается на ранних стадиях гепаторенальной тирозинемии. Тогда как, гамма-глютамилтрансфераза обычно повышена более чем в 2 раза, и соответствует диссоциированному холестазу.

Печеночные кризы могут быть спровоцированы инфекциями и другими катаболическими стрессами как у младенцев, так и у детей старшего возраста. Ребенок раздражителен, ослаблен и часто лихорадит. Часто встречаются асцит, желтуха и желудочно-кишечные кровотечения. Может ощущаться запах «вареной капусты», но запах наблюдается не часто- примерно в 15% случаев. Имеется гепатомегалия различной степени. Криз сопровождается выраженной потливостью, гипергидроз зачастую объясняется течением острого рахита, что не исключает, а лишь подтверждает HT1. Тремор, гипергидроз и резкая слабость как проявление гипогликемии в период криза встречается чаще, чем вне его. Во время кризов наблюдаться повышение уровня тирозина, метионина, пролина и часто других аминокислот в плазме. Печеночные трансаминазы могут резко повышаться, и может развиваться гипербилирубинемия, что соответствует распаду гепатоцитов. В этот период может усилиться дисфункция почечных канальцев. Хотя многие кризы разрешаются спонтанно, при уменьшении белковой нагрузки, адекватного парентерального питания и детоксикационной терапии, и некоторые прогрессируют до полной печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии.

Между кризами у большинства пациентов наблюдается гепатомегалия легкой или средней степени тяжести. У некоторых пациентов с формирующимся циррозом или гепатомегалией с нарушением гемодинамики и повышением резистентности паренхимы (по ДГ сосудов печени) отмечается спленомегалия. Печеночные трансаминазы в норме или немного повышены, а уровень билирубина в норме. Альфа-фетопротеин повышен (10–1 000 000 нг/мл; в норме <10). Клинически уровни α-фетопротеина в сыворотке ориентировочно отражают агрессивность заболевания, как и уровни метионина в плазме. Гипербилирубинемия и гипераммониемия являются поздними признаками печеночной недостаточности  

Цирроз, вероятно, в конечном итоге развивается   у всех пациентов с HT1, и риск гепатоцеллюлярной карциномы чрезвычайно высок [19].    С каждым годом без лечения болезни риск развития ГЦК увеличивается с 14 до 75%. Раннее, до месячного возраста, начало патогенетичсекой терапии  снижает риск ГЦК до 1%, и необходимость в трансплантации печени уменьшается  с 71% до 26% [15, 23]. Важно, что далеко не каждый случай ГЦК возникает на фоне цирроза. Так в обзоре R.Khanna, 2018, включающем 15 исследований, средняя частота ГЦК у детей составила 0,41 на 1000000, у взрослых -0,8 на миллион населения [24]. Частота ГЦК при НТ1 превышает в 40 раз ее частоту при других метаболических и инфекционных заболеваниях печени. Риск развития ГЦК при НТ1 возникает при отсутствии терапии нитизиноном** и началом терапии позже 1 месячного возраста [25]. Тем не менее, даже при длительном периоде без лечения, часть детей благодарно отвечают на терапию – восстанавливаются структура печени, купируется тубулопатия, восстанавливается минеральная плотность костей и электролитный баланс. Отмечены случаи, когда пациенты были направлены на трансплантацию  с предварительной подготовкой NTBC  (2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон**)) для улучшения обменных процессов, курсом на 3 мес., а по прошествии этого периода, показания к трансплантации исчезали. У некоторых детей продолжалась консервативная терапия, стабилизация и/или регресс цирроза.

Большинство инструментальных методов исследования (КТ, УЗИ, ангиография) не позволяют надежно дифференцировать  доброкачественные и злокачественные узелковые образования. Для КТ-обнаружения важно выполнять томографию с контрастом и без него, потому что контрастирование может скрывать одни узелки, но выявить другие.  Чувствительность УЗИ по крайней мере такая же, как у КТ, но оно во многом   зависит от опыта врача. Следует отметить, что поскольку премедикация барбитуратами может спровоцировать порфирийно-подобные кризы, лучше избегать ее использования у пациентов, не получавших NTBC [26].

Неврологические кризисы при тирозинемии тип 1

Неврологические (тирозинемические) кризы гепаторенальной тирозинемии — это острые эпизоды периферической невропатии. Клинически кризы делятся на две фазы: (1) активный период с преобладанием болезненных парестезий, вегетативных признаков (например, гипертония, тахикардия, кишечная непроходимость) и иногда прогрессирующего паралича и (2) период восстановления после паралитического криза. Из 48 пациентов франко-канадского происхождения у 20 (42 %) были описаны неврологические кризы [27].  Периферическая гиперпарестезия проявляется с раннего возраста -младенец отказывается находится на руках у матери, беспокоится при прикосновениях, поглаживаниях, предпочитает находится в кроватке. Болезненные кризы наиболее частый неврологический вариант [28]. Во время продрома, который часто возникает после незначительной инфекции с анорексией и рвотой, ребенок раздражителен и менее активен, чем обычно. Затем у ребенка появляется сильная боль, часто в ногах. Часто пациенты принимают позицию крайнего гиперэкстензии туловища и шеи, которые могут быть ошибочно приняты за опистотонус или менингизм.  Гипертонус можно принять за тонические судороги, но на самом деле пациенты находятся в сознании. Также могут наблюдаться настоящие судороги, часто в сочетании с тяжелой гипонатриемией [27]. Кризы могут быть настолько мучительными, что сопровождаются самоповреждениями [27]. Важно отметить, что умственное развитие детей с НТ1 является нормальным и что во время кризисов уровень их сознания не снижается.

Активная фаза обычно длится от 1 до 7 дней. В очень редких случаях во время кризов искусственная вентиляция легких была необходима из-за дыхательной слабости, в одном случае на срок более 3 месяцев [27]. Часто возникают рвота и кишечная непроходимость, которые могут усложнить режим питания. Артериальная гипертония и стойкая тахикардия характерны для ранней стадии неврологического криза. Могут также возникнуть выраженная гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия [27].

Следует отметить, что у 30 российских пациентов не наблюдали подобной острой и тяжелой симптоматики. Неврологические кризы являются основной причиной заболеваемости у пациентов, не получавших NTBC. По данным международного опроса, 10% смертей при НТ1 произошли во время неврологических кризисов.  Детей с НТ1 и признаками, указывающими на приближающийся неврологический кризис, следует госпитализировать для постоянного наблюдения за респираторной функцией во время острой фазы.

Патология  почек при тирозинемии тип 1

У пациентов с НТ1 почти всегда присутствует поражение почек различной степени, от легкой дисфункции канальцев до явной почечной недостаточности. Поражение почек соответствуют вторичному синдрому Фанкони, полному или неполному : снижение уровня кальция в крови; снижение уровня фосфора в крови; повышение уровня щелочной фосфатазы; развитие метаболического ацидоза, нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных канальцах; может быть нормальная экскреция кальция с мочой при гипокальцемии; повышение клиренса фосфатов мочи, всасывание фосфатов в кишечнике не страдает; глюкозурия (20-30 г/л и выше); развитие генерализованной гипераминоацидурии; нарушение функций аммониоацидогенеза — снижение титрационной кислотности, повышение рН мочи больше 6,0; развитие гипокалиемии.

Тяжесть дисфункции проксимальных канальцев различна и может резко усугубляться в периоды декомпенсации.   Гипофосфатемический рахит является основным клиническим признаком дисфункции почечных канальцев при НТ1.  У некоторых детей с НТ1 наблюдается почечный канальцевый ацидоз. Генерализованная аминоацидурия встречается чаще, чем глюкозурия. Потеря фосфата с мочой, вероятно, является основным механизмом рахита у этих пациентов, о чем свидетельствуют частые проявления гипофосфатемии и отсутствие гипокальциемии или гипоплазии эмали зубов, что может свидетельствовать о патогенезе, связанном с витамином D [29].

Скелетные изменения при тирозинемии тип 1

До появления возможностей патогенетического лечения пациенты с НТ1 имели грубые многоплоскостные деформации скелета, патологические переломы, утрированные проявления рахита в виде гиперплазии хрящей (четки и браслеты), башенного черепа, гипергидроза, синдрома Хвостека, раздражительности, потливости, ломкости ногтей, зубов. При проведении рентгенографии выявляют снижение костного возраста и остеопению, вплоть до остеопороза, расширение  дистальных эпифизов трубчатых костей, деформация и истончение кортикального слоя пястных и плюсневых костей,  предплечий, голеней,  бедер,  саблевидные деформации всех костей на которые была нагрузка – если ходил – нижних конечностей, если ползал - и бедер, и плеч,  и предплечий. Наблюдаются деформация грудной клетки, ключиц, выраженная гаррисонова борозда, дисплазия и подвывих тазобедренных суставов.

Диагноз наследственной НТ1 следует предполагать при наличии вальгусных (чаще) или варусных искривлений конечностей с сопутствующей гепатомегалией. Некоторые больные до 2-3 лет самостоятельно передвигаются, хотя резистентность к нагрузкам у них низкая, а затем перестают ходить, что не редко является поводом для обращения к врачам. Это довольно типично для пациентов из многодетных, социально неблагополучных или плохо говорящих по-русски семей из сельской местности, горных аулов, удаленных районов, где нет специалистов. 

Другие клинические проявления и дифференциальная диагностика тирозинемии тип 1

Клинически значимая гипертрофическая кардиомиопатия была зарегистрирована у трех детей с тирозинемией, и у одного она стала причиной смерти [30]. 

Гипогликемия - симптом типичный для младенцев до года с тяжелым течением заболевания, сопровождавшемся печеночной недостаточностью. Поэтому следует проводить дифференциальный диагноз с гликогенозами, нарушениями бета окисления жирных кислот.

Повышение уровня тирозина также может наблюдаться при других формах наследственной тирозинемии, которые отличаются по спектру клинических проявлений. Недостаточность тирозинаминотрансферазы – первого фермента пути катаболизма тирозина – приводит к развитию наследственной тирозинемии 2-го типа (OMIM 276600), также называемой синдромом Ричнера–Ханхарта. Тирозинемия 2-го типа сопровождается повышением уровня тирозина в крови и моче. Клинический фенотип включает умственную отсталость, болезненные высыпания на роговице, фотофобию, кератит и болезненный пальмоплантарный гиперкератоз [4]. Мутации, приводящие к снижению активности p-гидроксифенилпируватдиоксигеназы – второго фермента катаболизма тирозина, могут способствовать развитию хокинсинурии (OMIM 140350) или наследственной тирозинемии 3-го типа (OMIM 276710);

Диагноз НТ1 устанавливают на основании данных семейного анамнеза, клинических симптомах, данных инструментальных исследований, а также результатах биохимической и ДНК-диагностики

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у сибсов пробанда, близкородственный брак);
• случаи внезапной детской смерти;
• срыгивания, рвота;
• потеря массы тела, плохая прибавка массы тела;
• желтуха;
•  носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций;
• увеличение размеров печени, селезенки;
• специфический «капустный» запах тела;
• различные деформации скелета (чаще нижних конечностей);
• эпизоды гипогликемии в анамнезе.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

Пациенту с подозрением на НТ1 следует провести полноценное физикальное обследование, обращая особое внимание на пальпаторное и перкуторное исследование печени и селезенки.

Острая форма НТ 1А:

• задержка физического развития;
• фебрильная температура;
• рвота, обезвоживание;
• диарея;
• гепато-/ гепатоспленомегалия;
• асцит  и динамическая непроходимость  кишечника;
• желтуха (на стадии острого гепатита);
• острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей);
• безбелковые отеки, анасарка;
• кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени;
• иногда специфический «капустный» запах тела;
• гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии;
• гиперестезия (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии.

Хроническая НТ 1В:

• задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст;
• гепато-/гепатоспленомегалия;
• асцит и динамическая непроходимость  кишечника;
• желтуха (на стадии острого гепатита);
• острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей);
• безбелковые отеки, анасарка;
• кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени;
• иногда специфический «капустный» запах тела;
• гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии;
• гиперестезия (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии;
• рахитоподобное заболевание вследствие тяжелой тубулопатии;
• периферическая нейропатия, острые абдоминальные кризы; или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией;
• кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических  процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НТ1 комплексное определение концентрации на аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии с целью биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1,4,10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Важно помнить, что взятие биологического материала для анализов (мочи на сукцинилацетон и крови для проведения тандемной масс-спектрометрии) должно проводиться до начала инфузионной терапии, особенно введения плазмозамещающих растворов и компонентов крови.

Патогномоничным признаком НТ 1   является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМ/моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности FAH. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.

Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме. На фоне проведении специфической терапии нитизиноном**, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Следует с осторожностью относится к интерпретации результатов анализа аминокислот, поскольку повышение уровня   фенилаланина, тирозина и метионина часто наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением печени

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими   признаками, характерными для НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: АФП – маркер пролиферации желчных протоков, при НТ 1Б повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. Концентрация АФП <1000 нг/мл; от 3 месяцев до 18 лет концентрация АФП <12 нг/мл.

Другим маркером является повышение δ-аминолевулиновой кислоты, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу δ-аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах. В норме содержание δ-аминолевулиновой кислоты в разовой пробе мочи составляет <34 мкмоль/л (формула перерасчета <4,5 мг/л х 7,626), в суточной моче - от 11,4 до 57,2 мкмоль/сут (1,5- 7, 5 мг/сут).

Повышение концентрации δ-аминолевулиновой кислоты отмечается также при острых порфириях (острая перемежающаяся, «пестрая», врожденная копропорфирия), отравлении свинцом, дефиците аминолевулинат-дегидратазы (гомозиготы). Умеренное повышение может наблюдаться при диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приёме некоторых противосудорожных средств.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими изменениями характерными для НТ1 исследование гена фумарилацетогидролазы (FAH), с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза [1, 4, 5, 10, 16, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии: частыми патогенными вариантами являются: c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln).

• Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [32].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1 проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [33].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1  проведение анализа крови общего биохимического терапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в кровихолестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений  и нутритивного статуса пациента [1,4,5,10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: В крови отмечаются умеренно повышенный уровень трансаминаз (в 2-3 и более раз), высокий уровень гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), которые являются признаками внутрипеченочного холестаза.  При НТ 1А отмечается умеренный внутрипеченочный холестаз, при НТ 1Б холестаз может быть диссоциированным: при нормальном уровне билирубина отмечается высокий уровень ГГТ, а также щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение которой может быть проявлением острого рахита.

При наличии рахитоподобного заболевания активность ЩФ превышает норму в 5 и более раз. Выраженность тубулопатии определяется электролитным дисбалансом и проявляется низким уровнем кальция и фосфора в сыворотке крови. Синдром Фанкони может быть, как полным, так и неполным, оптимально он определяется кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови. Признаки синдрома Фанкони включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию, почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. Вторичный гиперпаратиреоз сопряжен с гипокальцемией, гипофосфатемией и соответствующими им кальций- и фосфатурией [1,4,7,9].       У не леченных пациентов КОС крови характеризуется дефицитом бикарбонатов. При остром течении НТ 1А отмечается метаболический ацидоз за счет нарушения компенсации бикарбонатами. Может выявляться гипогликемия, которая связана с печеночно-клеточной недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени или обусловлена гиперинсулинизмом.  

• Рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования гомеостаза) (АЧТВ, МНО, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, протромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген) пациентам с клиническими проявлениями НТ1 для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [4].

Уровень убедительности рекомендаций –C, уровень достоверности доказательств– 5.

Комментарий: Коагулограмма необходима для выявления витамин К–зависимой коагулопатии, которая характеризуется дефицитом всех печеночных факторов свертывания (II, V, VII, X, IX, XI, XII), удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением протромбинового индекса, фибриногена,  антитромбина III. Коагулопатия чаще встречается при острой тирозинемии (НТ 1А), протекает значительно тяжелее, чем при других болезнях печени, при этом  активность трансаминаз и изменения содержания билирубина могут быть выражены умеренно и не соответствовать тяжести состояния ребенка [1,4,7,9,10].

• Рекомендуется пациентам для дифференциальной диагностики НТ1 определение в сыворотке крови: галактозы для исключения галактоземии тип 1,  определение активности альфа-1-антитрипсина в крови для исключения дефицита альфа-1-антитрипсина; исследование уровня аммиака крови для исключения нарушений цикла мочевины [32, 36].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств– 5.

Комментарии: к заболеваниям с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику относятся: галактоземия тип 1, нарушения окисления жирных кислот, митохондриальные гепатопатии, нарушения цикла мочевины, болезнь Вильсона, онкологические заболевания печени и другие заболевания, сопровождающиеся синдромом холестаза. Выбор исследований – индивидуально в зависимости от клинической ситуации.

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с клиническими признаками НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций –C, уровень достоверности доказательств–5.

Комментарии: Визуализация паренхимы печени начинается обычно с ультразвукового исследования, является первым методом описания, желательно с допплеровским исследованием, а при возможности и эластометрии. У всех пациентов при подозрении на НТ1 должно быть выполнено так же УЗИ почек.  Контрольные УЗИ печени и почек должны проводится каждые 6 мес.,  при стабильно снижающихся показателях АФП. Если в печени обнаруживаются  узлы (как гипер- так и гипоэхогенные), следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ. Однако не существует единого идеального метода. В некоторой степени выбор метода  будет зависеть от имеющихся ресурсов и средств.

При наличии фокального или мультифокального поражения паренхимы при НТ1 уже является основанием для решения вопроса о проведении трансплантации печени. Нет необходимости в экстренной операции при диффузных изменениях печени,  циррозе без узлов, так как лечение нитизиноном приводит к регрессу цирроза и дает возможность отсрочить трансплантацию.

Если паренхима имеет диффузную гиперэхогенность, неоднородность, но без объемных включений и при нормальном уровне АФП, показано динамическое исследование согласно плану мониторирования с периодичностью 6 мес. [1,10-13].

При появлении гипоэхогенных округлых образований (узлов регенерации) или иных подозрительных на аденому, карциному, или гемангиому образований повышенной плотности, а так же дополнительное визуализирующее исследование, кратность исследования АФП возрастает - раз в 3 мес. Всегда следует иметь диски или снимки предыдущих исследований для сравнительной оценки актуального исследования. У всех пациентов должно быть ультразвуковое исследование не только печени, но и почек. Если узлы присутствуют в печени, следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ с внутривенным контрастированием.

• Рекомендуется дуплексное сканирование сосудов печени, дуплексное сканирование артерий почек, дуплексное сканирование сосудов селезенки пациентам с клиническими признаками НТ1 или с установленным диагнозом НТ1 по показаниям с целью оценки скорости кровотока и состояния сосудов печени, выявления признаков портальной гипертензии [4,10,12, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии:  Цветовой допплер может использоваться для оценки сосудов печени и портальной гипертензии. Однако не все узелки могут быть обнаружены, и эффективность метода зависит от опыта специалиста. Мульти-детекторное КТ-сканирование является быстрым и обеспечивает многоплоскостную визуализацию с хорошим пространственным разрешением аномалий в печени. Контраст может улучшить детализацию с 66 % до 82%, позволяя выявлять злокачественные изменения [14,17,18]. Тем не менее, анализ риска и пользы является обязательным, чтобы избежать облучения у детей, уже подверженных риску злокачественного образования, поэтому он требует повторной оценки. Иногда требуется седация, что так же ограничивает исследование.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение эластометрии печени (эластографии печени) с целью оценки степени фиброза [1, 4, 5, 6].

 Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Эластометрия - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени (в качестве альтернативы - компьютерная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томографии органов брюшной полости).

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям проведение  компьютерной томографии органов брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) с целью выявления  объемных образований и оценки  состояния протоковой системы [1, 4, 5, 6, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз. Выбор за КТ или МРТ с контрастным усилением. Пораженные гепатоциты  контраст не накапливают. Детский возраст не является прямым противопоказанием к исследованию, но ограничивает его применение.  Временные рамки: артериальная фаза 10-20 сек, контрастирование воротной вены на 60-80 сек и печеночные вены на 3-5 мин. После внутривенного введения контрастного препарата динамические последовательности обеспечивают анализ васкуляризации узлов. Диффузно-взвешенная визуализация может помочь отличить дифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы от доброкачественных узелков

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (сцинтиграфия почек и мочевыделительной системы) с целью оценки функционального состояния органов [1,4, 6,11].

Уровень убедительности рекомендаций–С,  уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления – это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек.

• Не рекомендуется проведение биопсии печени у детей с циррозом и высоковероятной гепатоцеллюлярной карциномой при НТ1, чтобы избежать риска гематогенной диссеминации злокачественных клеток [24].

Уровень убедительности рекомендаций–C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Диагноз НТ1 морфологически не верифицируется, т.к. изменения не типичны – жировая дистрофия, пролиферация желчных протоков, многоядерные гепатоциты, разрастание соединительной ткани и образование ложных долек.

• Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение рентгеноденситометрии с целью исследования минеральной плотности костной ткани [4, 6, 9, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Исследование проводится у пациентов с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Рентгеноденситометрию назначают, как правило, детям старше 5 лет.

• Рекомендована рентгенография кистей пациентам с клиническими признаками НТ1 для диагностики (в т.ч., в динамическом наблюдении) костных изменений, вызванных гипофосфатемией [32].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: В т.ч., для оценки костного возраста. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет.

• Рекомендована пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям ЭКГ, эхокардиография с целью оценки морфофункционального состояния сердца [4].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Данные методы позволяют оценить морфофункциональное состояние сердца и также необходимы при проведении исследований в условиях седации.

• Рекомендуются при постановке диагноза пациентам с клиническими признаками НТ1 применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций –С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-диетолога, врача-гастроэнтеролога, врача-трансплантолога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-нефролога,  врача-педиатра, врача-терапевта, а также врачей других специальностей пациентам с НТ1 [1,4].

2.5.1 Дифференциальная диагностика

• Рекомендовано проведение дифференциальной диагностики тирозинемии с заболеваниями со сходной симптоматикой с целью установления диагноза [32, 36].

Уровень убедительности рекомендаций –C, уровень достоверности доказательств –5.

Комментарии: Острую НТ 1 следует дифференцировать с другими наследственными нарушениями обмена веществ, особенно при наличии сопутствующего септического состояния, резистентного к терапии антибиотиками широкого спектра действия. Вирус-ассоцированные заболевания (герпес-группы: цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, герпес 1, 2 и 6  типов), ТОRCH инфекции не исключают наличия НТ1 типа [1,4,11].

Диагностический поиск при гепатомегалии и гепатите необходимо проводить с галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ниманна-Пика, болезнью Вильсона, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатией, врожденными болезнями гликозилирования, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой (парацетамолом) интоксикацией, инфекциями (сепсисом, сальмонеллезом, туберкулезом, герпес-вирусной, в том числе, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами А и В), отравлением грибами, лекарственными средствами на растительной основе. Генерализованная аминоацидемия частый признак печеночной недостаточности, нарушения функции ассимиляции [1,4,6,7].

Поражение почек при НТ 1 следует дифференцировать с цистинозом, синдромом Lowe (окулоцереброренальная дистрофия), почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони. При рахитоподобных изменениях скелета рекомендовано исключать гипофосфатазию (низкий уровень щелочной фосфатазы и фосфора в сыворотке), дефицит витамина D (нутритивного и генетически обусловленного), синдром  Фанкони [1,4,9].

Неврологические кризы рекомендовано дифференцировать от проявлений отека мозга и кровоизлияний, бактериального менингита, гипернатрийемического обезвоживания, острой перемежающейся порфирии [1,4,9].

При изолированной гипертирозинемии рекомендовано исключать нарушение в пищевом рационе (повышенное употребление пищевого белка), что сопровождается состоянием транзиторного тирозиноза, функциональной недостаточностью фермента FAH. Также рекомендовано исключать тирозинемии 2 и 3 типов, другие болезни печени с нарушением синтетической и детоксикационной функции [1,2,8].

Посиндромный дифференциальный диагноз отражен в приложении Г2.

3.1 Консервативное лечение

Основой лечения является применение патогенетической терапии в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.

• Для лечения НТ I всем пациентам рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон** (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион) [2,8,9,10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон** целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим  показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.

Доза нитизинона** подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона**  в дозе 2 мг/кг,   по мере роста и увеличения массы тела ребенка  доза  снижается  до 1 мг/кг [40].  

Поддерживающая терапевтическая доза при НТ 1А составляет 1 мг/кг/сутки, при НТ 1Б начальная доза 1-1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600-800 мкМоль/л, суточная доза дается в один-два приема внутрь. Период полувыведения составляет 54 часа, что позволяет рекомендовать однократный прием суточной дозы. Коррекция дозы нитизинона** проводится в зависимости от биохимических показателей и нарастания массы тела ребенка. Около 10% пациентов на терапию нитизиноном** не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными  претендентами на трансплантацию печени.

При высоком уровне билирубина (>100 мкмоль/л) и острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией (> 100 мкМоль/л) не исключается необходимость в экстренной трансплантации печени.

Снижение уровня сукцинилацетона на фоне терапии нитизиноном** происходит в течение 24 часов, концентрация аминокислот (тирозина и фенилаланина) повышается в зависимости  от количества пищевого натурального белка. АФП снижается медленно и зависит от начальных концентраций, не всегда достигает нормы.

Необходимо увеличение дозы нитизинона** до 2 мг/кг/сутки при отсутствии положительной динамики показателей коагулограммы и уровня сукцинилацетона в моче  в течение 2 недель, сохраняющемся высоком уровне тирозина в крови (более 800 мкМоль/л). Лечение нитизиноном**  должно быть непрерывным. В ходе терапии препаратом концентрация тирозина увеличивается, перерывы в терапии грозят развитием тирозинемических кризов (порфириноподобных неврологических кризов, малигнизацией). Рекомендуемая концентрация NTBC в плазме 30-50 мкМоль. Дети с ожирением требуют поддержания чуть меньшей концентрации препарата на 1 кг веса, в среднем 35 мг/м²/день. Эффективность лечения зависит от сроков установления диагноза и своевременного начала лечения. У 90% пациентов на фоне приема нитизинона** печеночная недостаточность становится контролируемой, внепеченочные проявления, как правило, купируются. Мировой опыт применения нитизинона** (NTBC) у детей, начавших лечение в возрасте до 2 месяцев жизни, показал, что риск развития у них гепатоцеллюлярной карциномы снижается с 40 до 5% [1,4,9, 40].

• Рекомендовано назначение диетотерапии с ограничением тирозина и фенилаланина всем пациентам с НТ1 пожизненно с целью снижения образования токсичных метаболитов [1,8].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Потребность в других незаменимых аминокислотах восполняется назначением специализированных смесей без тирозина и фенилаланина, что позволяет повысить квоту потребления белка и добиться нормального роста и развития ребенка, а также снизить концентрацию тирозина в сыворотке, уменьшить частоту и выраженность возможных побочных эффектов.

Расчет лечебного питания (при наличии терапии нитизиноном) для детей первого года жизни производят исходя из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2 – 2,3 г/кг массы тела в сутки), данные приведены в таблице 2, приложение Г3. Не менее 50%-60% суточной потребности в белке удовлетворяется за счет специализированной смеси аминокислот (таблица 1, приложение Г3), остальная часть (40-50%) компенсируется белком сцеженного материнского молока или детской молочной смеси с низким содержанием белка (1,2-1,3 г белка на 100 мл восстановленной смеси), а после 4-х месяцев также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре, безмолочные каши с содержанием белка не более 0,5 г на 100 мл готовой каши, специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например, саго и др.). При назначении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина ориентируются на минимальные потребности в этих аминокислотах (таблица 3, приложение Г3). Дефицит калорийности лечебного рациона компенсируется с помощью добавления жиров (растительного масла, но не более 3,5-4 г общего жира на кг массы тела в сутки) и увеличения квоты углеводов за счет добавления вышеуказанных низкобелковых продуктов, а также 5% глюкозы. Аналогичным образом строится лечебный рацион у пациентов старше года, общий белок рассчитывается исходя из безопасных потребностей в белке (не более 1,5-1,8 г/кг массы тела в сутки).

При невозможности немедленного назначения терапии нитизиноном** принципы организации диетотерапии остаются те же, но ограничения в белке более жесткие. Расчет производится, исходя из минимальных потребностей в белке на кг массы тела в сутки (на первом году жизни –1,5 мг/кг массы тела, у детей старше года от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела). Для сбалансированности суточного рациона используют низкобелковые натуральные и специализированные продукты на основе крахмалов, а также растительные масла, в этих продуктах желательно учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот. Необходимо пожизненное применение диеты с низким содержанием фенилаланина и тирозина, в остром периоде количество общего белка снижается до 1,2-1,5 г/кг массы тела до нормализации содержания сукцинилацетона в моче и/или крови. Пример расчета питания и суточный набор продуктов представлены в таблицах 3-4. Основные принципы организации лечебного питания, примеры расчетов и информационные материалы представлены в Приложении Г3.

• При лечении пациентов НТ1 не рекомендовано применять белковые препараты с целью предотвращения образования токсичных метаболитов [1, 2, 3, 4, 10].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Производные крови применяются исключительно по жизненным показаниям при проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы, исключаются препараты из групп «Аминокислоты и их производные», «Препараты для лечения заболеваний печени» на основе аминокислот (в том числе препараты на основе адеметионина**, орнитина и др.). Сыворотки могут использоваться в случае крайней необходимости и после назначения нитизинона**.

• Не рекомендовано применять парацетамол**, амоксициллин + [клавулановая кислота]**, диазепам**, вальпроевая кислота** и другие медикаментозные препараты с выраженной гепатотоксичностью для предотвращения ухудшения функционального состояния печени [1,2,3,4,10].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Парацетамол** экскретируется через систему цитохрома Р450. Диазепам**, вальпроевая кислота** и другие препараты с печеночным путем метаболизма могут вызвать передозировку и ухудшение функционального состояния печени.

3.2 Хирургическое лечение

• При прогредиентном течении патологического процесса в печени пациентам с НТ1 рекомендована трансплантация печени с целью радикального лечения заболевания [4, 7, 8, 31].

Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С).

Комментарии: В состоянии острой печеночной недостаточности трансплантацию печени проводят при условии, если профиль коагуляции не улучшается через 1 неделю лечения. В состоянии хронической печеночной недостаточности показанием для трансплантации печени является гепатоцелюлярная карцинома, а именно рецидив повышения уровня альфа-фетопротеина и/или декомпенсация цирроза печени, при котором ведущими являются различные методы визуализации (МРТ, КТ), появление узлов диаметром более 10 мм и количественное их увеличение. Биопсии узлов следует избегать в связи с риском метастазирования. Решение о трансплантации печени принимается консилиумом врачей.

Трансплантация печени является эффективным методом лечения наследственной тирозинемии при невозможности консервативной терапии и при формировании злокачественных образований в печени [13,17,19].

Показаниями к трансплантации печени при НТ1 являются:

1.Диагностированная ГЦК.

2.Появление очаговых образований при МРТ или КТ и рецидив увеличения АФП на фоне лечения нитизиноном** при хроническом течении НТ1.

3.Отсутствие эффекта от терапии NTBC при острой тирозинемии, заключающееся в сохраняющейся гипокоагуляции  на фоне терапии витамином К.

4.Декомпенсированный цирроз, осложненный асцитом, гипокоагуляцией, зависимость пациента от инфузий альбумина,  признаки энцефалопатии, гипераммониемия, когда нет времени на появление эффекта от NTBC.

В отличие от пациентов с ГЦК без сопутствующего метаболического заболевания,  при НТ1 в сочетании с ГЦК  больные должны быть перемещены в приоритетный лист ожидания на трансплантацию, выжидательно-наблюдательная тактика  не допускается.

Кроме того, необходимо подчеркнуть, что даже технически  резектабельная опухоль (ГЦК, аденома, гемангиома, холангиокарцинома) у пациента с НТ1 требует трансплантации печени, экстренность которой определяется злокачественностью новообразования.

Выживаемость пациентов после трансплантации не зависит от происхождения трансплантата, орган живого родственного донора, так и трупный орган практически равнозначны по 3-x летней выживаемости и составляет 75,5% и 78,9% (по данным анализа с 2002 по 2012 год 2 103 живых  и 46 674 трупных трансплантаций) [15,16]. Последние годы получает распространение сплит – трансплантация, позволяющая использовать один донорский орган для двух реципиентов.

• Рекомендовано назначение нитизинона** перед планируемой трансплантацией печени при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), выявленной на поздних стадиях НТ1 с целью повышения эффективности терапии [4, 7, 8, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

• При любых хирургических вмешательствах у пациентов с НТ1, не получавших NTBC, рекомендуется избегать использования премедикации барбитуратами поскольку эти препараты могут спровоцировать порфирия-подобные кризы [26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Имеются убедительные доказательства подтверждают гипотезу о том, что аномальный метаболизм порфирина лежит в основе неврологических кризисов при НТ1. Повышенная экскреция δ-аминолевулиновой кислоты наблюдается при острой перемежающейся порфирии, отравлении свинцом и семейном дефиците дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты, все они приводят к периферической невропатии. Дегенерация аксонов и вторичная демиелинизация у  пациентов  с НТ1 напоминают те, которые наблюдаются при острой перемежающейся порфирии. Поэтому  следует с осторожностью применять препараты, которые могут провоцировать порфирия-подобные кризы.

Реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение функции печени, состояния нервной системы, коррекцию скелетных деформаций проводят пациентам с установленным диагнозом НТ1 согласно другим КР [31].

5.1.Профилактика 

• Семьям, имеющим ребенка с НТ1 рекомендуется консультация врача-генетика, с целью определения генетических рисков для семьи и прогноза потомства [31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с НТ1, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. Пренатальная диагностика НТ1 возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или  клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности

• Рекомендовано проведение профилактической вакцинации без ограничений пациентам, получающим нитизинон** с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций [32].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем.

5.2. Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано наблюдение пациентов с НТ1 при лечении нитизиноном** согласно плану мониторинга (приложение Г4) [32].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий: план мониторинга имеет целью как предотвращение осложнений НТ1, так и контроль побочных эффектов и раннюю диагностику осложнений НТ1, ГЦК в первую очередь.

• Рекомендуется всем пациентам с НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии с целью контроля изменений, вызванных тубулопатией [1,4,10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: исследование концентрация аминокислот в крови: частота в первые 6 месяцев-1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 3 месяца; исследование сукцинилацетона в моче: частота в первые 6 месяцев-1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

• Рекомендовано всем пациентам с НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы [1, 4, 10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: частота в первые 6 месяцев-1 раз в месяц, после первых 6 месяцев и далее 1 раз в 6 месяцев.

• Рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (АЧТВ, МНО, протромбиновое время, фибриноген) пациентам с НТ1 для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [4, 31,40].

Уровень убедительности рекомендаций –C, уровень достоверности доказательств 5.

Комментарий: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии 1 р в год.

• Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [32].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

• Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [32].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в месяц (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии обычно, в среднем, 1 р в год.

• Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение Анализа крови биохимического общетерапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин  холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений  и нутритивного статуса пациента [1,4,5,10, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: проводится при начале терапии, 1 раз в 3 месяца (первые 6 месяцев), далее частота на фоне длительной терапии не реже 1 р в год.

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: У пациентов с HT1, сохраняются высокие риски злокачественных новообразований, в том числе на фоне терапии и отчасти после трансплантации печени. Эти риски могут быть существенно снижены до уровня ниже 1%, если лечение NTBC начато в раннем детстве и продолжается без перерыва. Пожизненное наблюдение за этими печеночными осложнениями при HT1 является обязательным. Проводится с частотой не реже 1 р в год.

• Рекомендуется ультразвуковая допплерография сосудов печени, селезенки, почек всем пациентам с НТ1 по показаниям с целью оценки скорости кровотока и состояния сосудов печени, выявления признаков портальной гипертензии [4, 10, 12, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии:  Цветовой допплер может использоваться для оценки сосудов печени и портальной гипертензии. Однако не все узелки могут быть обнаружены, и эффективность метода зависит от опыта специалиста. Мульти-детекторное КТ-сканирование является быстрым и обеспечивает многоплоскостную визуализацию с хорошим пространственным разрешением аномалий в печени. Контраст может улучшить детализацию с 66 % до 82%, позволяя выявлять злокачественные изменения [14,17,18]. Тем не менее, анализ риска и пользы является обязательным, чтобы избежать облучения у детей, уже подверженных риску злокачественного образования, поэтому он требует повторной оценки. Иногда требуется седация, что так же ограничивает исследование.

• Рекомендовано всем пациентам с НТ1 проведение эластометрии (эластографии) печени с целью оценки состояния ткани печени и эффективности терапии [1,4,5,6].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Фиброэластография - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени, позволяет определить эффективность терапии. Частота- ежегодно (в качестве альтернативы - компьютерная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ))

• Рекомендовано всем пациентам с НТ1 использование компьютерной томографии органов брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) с целью выявления объемных образований и оценки  состояния протоковой системы [1, 4, 5, 6, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз. Выбор за КТ или МРТ с контрастным усилением, препаратом выбора для МРТ является гадоксетовая кислота (торговое название - примовист). Пораженные гепатоциты  контраст не накапливают. Детский возраст не является прямым противопоказанием к исследованию, но ограничивает его применение.  Временные рамки: артериальная фаза 10-20 сек, контрастирование воротной вены на 60-80 сек и печеночные вены на 3-5 мин. После внутривенного введения гадоксетовой кислоты динамические последовательности обеспечивают анализ васкуляризации узлов. Диффузно-взвешенная визуализация может помочь отличить дифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы от доброкачественных узелков. Показаны при начале терапии и далее с частотой 1 раз в год.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (реносцинтиграфия) с целью оценки функционального состояния органов [1,4, 6,11].

Уровень убедительности рекомендаций– С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления – это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек. Частота определяется индивидуально.

• Рекомендовано пациентам с НТ1 проведение рентгеноденситометрии с целью исследования минеральной плотности костной ткани [4, 6, 9, 11, 31].

Уровень убедительности рекомендаций –С,  уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Исследование проводится у пациентов с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Назначают денситометрию – как правило, детям старше 5 лет. Проводится при начале терапии и далее частота по показаниям, в среднем, 1 раз в год.

• Рекомендована рентгенография кистей пациентам с клиническими признаками НТ1 в динамическом наблюдении с целью оценки костных изменений, вызванных гипофосфатемией [32].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: В т.ч., для оценки костного возраста. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет.

• Рекомендована всем  пациентам с клиническими признаками НТ1 рентгенография костей скелета (Рентгенография пораженной части костного скелета) и/или Прицельная рентгенография органов грудной клетки, с целью диагностики ортопедической патологии, вызванной гипофосфатемией [4].

Уровень убедительности рекомендаций–С,  уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Показаны при планируемой ортопедической коррекции. Прицельная рентгенография органов грудной клетки показана в случае проведения поднаркозных исследований, при наличии клинических проявлений дыхательной недостаточности, кардиомиопатии.

• Рекомендована всем  пациентам с НТ1 по показаниям электрокардиография, эхокардиография с целью оценки морфофункционального состояния сердца  [4].

 Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Данные методы позволяют оценить морфофункциональное состояние сердца и также необходимы при проведении поднаркозных исследований. Частота определяется индивидуально.

• Рекомендовано проводить контроль терапии всем  пациентам с НТ1 в течение первой недели лечения с целью оценки клинико-лабораторной динамики и коррекции дозы нитизинона** [1,4,9,10].

 Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Контролю подлежат следующие показатели крови: КЩС, функциональные пробы печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (ПТИ, АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, АФП, сукцинилацетон, по возможности, концентрация NTBC, при острой печеночной недостаточности – дополнительно определение аммония, глюкозы; а также показатели мочи: глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин.

В дальнейшем после нормализации показателей интервал между исследованиями составляет не менее 6 месяцев.

• Рекомендован по показаниям пациентам с НТ1 контроль уровня фолатов (Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови), витамина В12 (Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови), сывороточного железа (Исследование уровня железа сыворотки крови) и ферритина (Исследование уровня ферритина в крови), витаминов А, Е, D (Исследование уровня 1,25-ОН витамина Д в крови), микроэлементов селена, цинка, меди с целью оценки нутритивного статуса и проведения корректирующей терапии [1,4,8].

 Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Фолаты крови контролируют при нарушениях свертывающей функции крови и с целью дифференциального диагноза коагулопатий.

• Рекомендуется пациентам с НТ1 консультация врача - офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы) с целью своевременной диагностики и лечения глазной патологии [1,4,10].

Уровень убедительности рекомендаций–С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Осмотр следует проводить до начала медикаментозной терапии и ежемесячно в течении полугода после начала  лечения. Так как возможны побочные эффекты нитизинона** - конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, обратимая лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения. Реже отмечаются лейкоцитоз, блефарит, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь. После первых 6 месяцев –частота – по показаниям, в среднем - 1 раз в год.

• Рекомендуется пациентам с НТ1 проведение коррекции лечебного питания и симптоматической терапии с целью исключения белково-энергетической недостаточности [32].

Уровень убедительности рекомендаций –С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Коррекцию диетотерапии проводят врачи-генетики или врачи-диетологи с частотой 1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес после 3 лет.

• Рекомендуются для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НТ1 применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [12,13, 15, 28].

Уровень убедительности рекомендаций –С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: показаны повторные и первичные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-ортопеда, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта, врача-трансплантолога, а также врачей других специальностей пациентам с НТ1, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

• Рекомендуется обучение родителей правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза пациентов с НТ1 с целью предотвращения развития повторных метаболических кризов [37, 41].

Уровень убедительности рекомендаций –С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: У родителей ребенка всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) Диагностика заболевания

2) Периодический контроль

3) Подготовка к трансплантации печени

4) Трансплантация печени

5) Острые состояния

Продолжительность госпитализации зависит от скорости  верификации диагноза и начала специфической терапии. Ответ на лечение нитизиноном отмечается в первые дни. Продолжительность госпитализации также зависит от скорости восстановления показателей коагулограммы и обычно составляет 30 дней.

Дети в возрасте старше года наиболее часто, до установления диагноза, госпитализируются по поводу гепатита, объемного образования печени в хирургическое отделение, обращаются за консультацией к онкологу, инфекционисту и гастроэнтерологу – гепатологу.

Проведение дифференциальной диагностики, установление диагноза и назначение специфической терапии сокращает срок госпитализации. На фоне назначения нитизинона продолжительность стационарного лечения обычно не превышает 14 дней. Пациентов со стабильными показателями мониторинга метаболизма и уровня АФП можно наблюдать в амбулаторно-поликлинических условиях и в дневном стационаре (длительность госпитализации не менее 10 суток).

Ультразвуковое исследование брюшной полости должно проводиться каждые 6 месяцев, а магнитно-резонансная томография (МРТ) печени ежегодно, если выявляются подозрительные узловые образования, показаны методы визуализации с контрастированием (КТ, МРТ, радиоизотопное исследование), позволяющие подтвердить гепатоцеллюлярную карциному. Уровень альфа-фетопротеина должен контролироваться каждые 3-6 месяцев, а повторное повышение АФП должно служить поводом для углубленного обследования на предмет ГЦК. Показана консультация онколога.

Контроль терапии нитизиноном** включает определение уровня фенилаланина и тирозина. При низком (менее 20 мкМоль/л) уровне фенилаланина необходимо увеличение белка в диете. Уровень тирозина желательно удерживать в диапазоне 200-400 мкМоль/л, что не позволяет появиться побочным эффектам. Нежелательные эффекты в виде фотобоязни и чувства «песка в глазах» появляются при увеличении концентрации тирозина в сыворотке крови выше 800 мкМоль/л и обусловлено не столько действием нитизинона, сколько нарушением диеты и низкой комплаентностью родителей.

Заболевание детей, имеющих печеночную недостаточность, часто протекает крайне тяжело с выраженной коагулопатией и асцитами. Назначение нитизинона приводит к клиническому улучшению в течение нескольких дней, при этом 90% пациентов отвечают на терапию. Если коагулограмма  не улучшается в течение 1 недели, то дозу нитизинона следует повысить. На фоне лечения у большинства детей, которые имеют клинические проявления цирроза и портальной гипертензии, лечение приводит к компенсации и даже регрессу цирротических изменений. 

Функция почечных канальцев нормализуется, прекращаются потери кальция и фосфора с мочой.

Лечение нитизиноном** в течение первых 3 месяцев жизни предотвращает развитие кардиомиопатии, при более позднем начале терапии ее течение улучшается независимо от формы заболевания.

Применение нитизинона** обеспечивает полное купирование неврологических кризов по типу порфирии.

Терапия нитизиноном** переключат фенотип НТ 1 в фенотип тирозинемии  2 (см. Приложение Г1). Естественный ход развития НТ 2 типа, представляет собой генетический дефицит 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, является чрезвычайно редким и плохо описанным в литературе, но задержка интеллектуального развития является общеизвестным компонентом в структуре данного заболевания.

Поскольку дефицит карнитина, вторичный по отношению к синдрому Фанкони, может приводить к поражению скелетных мышц, следует измерять концентрацию карнитина в сыворотке, чтобы можно было вылечить дефицит карнитина, если он будет выявлен [38].

Остеопороз и рахит, вызванные повреждением почечных канальцев, лечат путем коррекции ацидоза, восстановления кальциево-фосфатного баланса и введения 25-гидрокси-витамина D. Обследование включает определение КЩС (рН крови, стандартных бикарбонатов, дефицит оснований)[39].

Без лечения нитизиноном** подавляющее большинство детей погибает до 15-летнего возраста, определяющим в прогнозе является время дебюта заболевания, т.е. дети с острой и подострой  тирозинемией (НТ1А) умирают до 1 года. Использование нитизинона** без патогенетической диетотерапии также приводит к медленному прогрессированию нарушений функции  печени и почек, изменениям опорно-двигательного аппарата.

1. Баранов А.А., Полякова С.И., Байдакова Г.В., Бушуева Т.В., Вашурина Т.В., Потапов А.С., Журкова Н.В., Варичкина М.А. Наследственная тирозинемия I типа (серия «Болезни детского возраста от А до Я». Союз педиатров России).- Педиатрия.- 2012-60с. 
2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.
3. MP 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).
4. Полякова С.И. Савостьянов К.В., Пушков А.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа: что нужно знать педиатрам. Журнал Практика педиатра.2014- Февраль.- С.4-16.
5.  Angileri F, Bergeron A, Morrow G, Lettre F, Gray G, Hutchin T, Ball S, Tanguay RM. Geographical and Ethnic Distribution of Mutations of the Fumarylacetoacetate Hydrolase Gene in Hereditary Tyrosinemia Type 1. JIMD Rep. 2015 Feb 15.
6. Bahador A, Dehghani SM, Geramizadeh B, Nikeghbalian S, Bahador M, Malekhosseini SA, Kazemi K, Salahi H. Liver Transplant for Children With Hepatocellular Carcinoma and Hereditary Tyrosinemia Type 1.Exp Clin Transplant. 2014 Mar 28.
7. Dehghani SM, Haghighat M, Imanieh MH, Karamnejad H, Malekpour A. Clinical and para clinical findings in the children with tyrosinemia referring for liver transplantation. Int J Prev Med. 2013 Dec; 4(12):1380-5.
8. Dorothy E.M. Francis Diet for Sick Children Forth Edition. Dietary management  of disoders of amino acid metabolism, organic acidaemias and urea cycle defects 1987.
9. Maiorana A, Malamisura M, Emma F, Boenzi S, Di Ciommo VM, Dionisi-Vici C. Early effect of NTBC on renal tubular dysfunction in hereditary tyrosinemia type 1. Mol Genet Metab. 2014 Nov;113(3):188-93.
10. Nakamura K, Matsumoto S, Mitsubuchi H, Endo F. Diagnosis and treatment of hereditary tyrosinemia in Japan. Pediatr Int. 2015 Feb;57(1):37-40.
11. van Ginkel WG, Gouw AS, van der Jagt EJ, de Jong KP, Verkade HJ, van Spronsen FJ. Hepatocellular carcinoma in tyrosinemia type 1 without clear increase of AFP. Pediatrics. 2015 Mar;135(3):e749-52.
12. Zeybek AC, Kiykim E, Soyucen E, Cansever S, Altay S, Zubarioglu T, Erkan T, Aydin A. Hereditary tyrosinemia type 1 in Turkey: twenty year single-center experience. Pediatr Int. 2015 Apr;57(2):281-9.
13. Macias I.,  Laín A.,  Bernardo-Seisdedos G. et al. Hereditary tyrosinemia type I–associated mutations in fumarylacetoacetate hydrolase reduce the enzyme stability and increase its aggregation rate. J. Biol. Chem. (2019) 294(35) 13051–13060. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.009367
14. Новиков П. В. Тирозинемия I типа: клиника, диагностика и лечение // Рос вестн перинатол и педиат. 2012. № Приложение . URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tirozinemiya-i-tipa-klinika-diagnostika-i-lechenie
15. Larochelle J., Alvarez F., Bussières J.F. et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol. Gen. Metab., 107 (1) (2012), pp. 49-54
16. Baydakova GV, Ivanova TA, Mikhaylova SV, et al. The Unique Spectrum of Mutations in Patients with Hereditary Tyrosinemia Type 1 in Different Regions of the Russian Federation. JIMD Reports. 2019 ;45:89-93. DOI: 10.1007/8904_2018_144.
17. Russo P.A., Mitchell G.A., Tanguay R.M. Tyrosinemia: a review. Pediatr Dev Pathol 2001; 4(3): 212–221
18. Schady D.A., Roy A., Finegold M.J. Liver tumors in children with metabolic disorders. Transl Pediatr 2015; 4(4): 290–303. DOI: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.10.08
19. Weinberg A.G., Mize C.E., Worthen H.G. The occurrence of hepatoma in the chronic form of hereditary tyrosinemia. J Pediatr 1976; 88(3): 434–438. DOI: 10.1016/s0022-3476(76)80259-4
20. van Spronsen F.J., Berger R., Smit G.P., de Klerk J.B., Duran M., Bijleveld C.M. et al. Tyrosinaemia type I: orthotopic liver transplantation as the only definitive answer to a metabolic as well as an oncological problem. J Inherit Metab Dis1989; 12(Suppl 2): 339–342. DOI: 10.1007/bf03335416
21.  van Spronsen  FJ, Thomasse  Y, Smit  GPA, Leonard  JV, Clayton  PT, Fidler  V, Berger  R,  et al: Hereditary tyrosinemia type I: A new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology. 1994; 20:1187.
22. Mitchell  GA, Lambert  M, Tanguay  RM: Hypertyrosinemia, in Scriver  CR, Beaudet  A, Sly  W, Valle  D (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, 1995, p 1077
23. Giguère Y., Berthier MT. (2017) Newborn Screening for Hereditary Tyrosinemia Type I in Québec: Update. In: Tanguay R. (eds) Hereditary Tyrosinemia. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 959. Springer, Cham
24. Khanna Rajeev,   Verma Sanjeev Kumar. Pediatric hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2018 Sep 21; 24(35): 3980–3999. Published online 2018 Sep 21. doi: 10.3748/wjg.v24.i35.3980
25. Bartlett DC, Lloyd C, McKiernan PJ, Newsome PN. Early nitisinone treatment reduces the need for liver transplantation in children with tyrosinaemia type 1 and improves post-transplant renal function. J Inherit Metab Dis. 2014 Sep;37(5):745-52. doi: 10.1007/s10545-014-9683-x
26. Dubois  J, Garel  L, Patriquin  H, Paradis  K, Forget  S, Filiatrault  D, Grignon  A,  et al: Imaging features of type 1 hereditary tyrosinemia: A review of 30 patients. Pediatr Radiol. 1996; 26:845.
27. Mitchell  GA, Larochelle  J, Lambert  M, Michaud  J, Grenier  A, Ogier  H, Gauthier  M,  et al: Neurologic crises in hereditary tyrosinemia.  New England Journal of Medicine, 322(7), 432–437. doi:10.1056/nejm199002153220704
28. Strife  CF, Zuroweste  EL, Emmett  EA, Finelli  VN, Petering  HG, Berry  HK: Tyrosinemia with acute intermittent porphyria: Aminolevulinic acid dehydratase deficiency related to elevated urinary aminolevulinic acid levels. J Pediatr. 1977; 90:400
29. Glorieux  FH: Rickets, the continuing challenge. N Engl J Med. 1991; 325:1875.
30. Lindblad  B, Fällström  SP, Höyer  S, Nordborg  C, Solymar  L, Velander  H: Cardiomyopathy in fumarylacetoacetase deficiency (hereditary tyrosinaemia): A new feature of the disease. J Inherit Metab Dis. 1987; 10:319.
31. Chinsky J. M., Singh R., Ficicioglu C. et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations Genet Med. 2017 Dec; 19(12)
32. Jeffrey M Chinsky, MD, PhD, Rani Singh, PhD, RD, Can Ficicioglu, MD, PhD, Clara D M van Karnebeek, MD, PhD, Markus Grompe, MD, Grant Mitchell, MD, Susan E Waisbren, PhD, Muge Gucsavas-Calikoglu, MD, Melissa P Wasserstein, MD, Katie Coakley, PhD, RD, and C Ronald Scott, MD Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations Genet Med. 2017 Dec; 19(12)
33. https://emedicine.medscape.com/article/949816-workup
34. Faix, J. D. (2013). Biomarkers of sepsis. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 50(1), 23–36. doi:10.3109/10408363.2013.764490
35. Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent JL. Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care. 2020 Jun 5;24(1):287
36. Deirdre A. Kelly (Editor)Diseases of the Liver and Biliary System in Children, 4th Edition ISBN: 978-1-119-04690-5 March 2017 Wiley-Blackwell 648 Pages
37. Development of newborn screening connect (NBS connect): a self-reported patient registry and its role in improvement of care for patients with inherited metabolic disorders. Orphanet J Rare Dis. 2017 Jul 19;12(1):132, https://depts.washington.edu/tyros/pdfs/New_Parents_Guide_to_Tyrosinemia.pdf
38. Nissenkorn A, Korman SH, Vardi O, Levine A, Katzir Z, Ballin A, Lerman-Sagie T. Carnitine-deficient myopathy as a presentation of tyrosinemia type I. J Child Neurol. 2001;16:642–4.
39. Sniderman King L, Trahms C, Scott CR. Tyrosinemia Type I. 2006 Jul 24 [Updated 2017 May 25]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515/
40. Corinne de Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard JV, McKiernan P, Mitchell G, Monti L, de Baulny HO, Pintos-Morell G, Spiekerkötter U. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1. Orphanet J Rare Dis. 2013 Jan 11;8:8. doi: 10.1186/1750-1172-8-8
41. Barnby E. Tyrosinemia Type 1: An Overview of Nursing Care PEDIATRIC NURSING/ 2014/Vol. 40/No. 2/p.62-68. http://pediatricnursing.net/ce/2016/article40026190.pdf

1. Багаева Мадлена Энверовна- к.м.н., старший научный сотрудник отделения педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии"
2. Байдакова Галина Викторовна- к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков.
3. Баранов Александр Александрович- акад. РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.
4. Бушуева Татьяна Владимировна- д.м.н., ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков
5. Вашакмадзе Нато Джумберовна- д.м.н., руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
6. Вишнёва Елена Александровна –  д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки по научной работе, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России.
7. Гундобина Ольга Станиславовна- к.м.н., в.н.с., врач-гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН член Союза педиатров России
8. Дегтярева Анна Владимировна- д.м.н., профессор, врач высшей категории, заведующая отделом педиатрии, ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. Ак. В.И. Кулакова»
9. Журкова Наталия Вячеславовна-  к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ) 
10. Захарова Екатерина Юрьевна - д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM).
11. Кондакова Ольга Борисовна -к.м.н., заведующая отделением медицинской генетики ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков
12. Куцев Сергей Иванович - чл.-корр РАН, д.м.н., директор ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова ", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
13. Лаврова Алла Евгеньевна -д.м.н., главный научный сотрудник, врач высшей квалификационной категории по специальности “Педиатрия”, заведующая 2-м педиатрическим отделением, ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России
14. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ.
15. Мовсисян Гоар Борисовна – к.м.н., врач отделения гастроэнтерологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ
16. Назаренко Людмила Павловна - профессор, д.м.н., заместитель директора по научной и лечебной работе, руководитель лаборатории наследственной патологии НИИ медицинской генетики, Томского НИМЦ РАН, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ).
17. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна- акад. РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России.
18. Николаева Екатерина Александровна - д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения наследственных и врожденных заболеваний с нарушением психики Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени акад. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО  РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). 
19. Пашкова Ирина Евгеньевна – к.м.н., заведующая педиатрическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, член Российского трансплантологического общества.
20. Первунина Татьяна Михайловна–д.м.н., врач-педиатр, врач-детский кардиолог, доцент кафедры педиатрии медицинского факультета СПБГУ, директор института педиатрии и перинатологии ФГБУ " НМИЦ им. В.А. Алмазова ".
21. Печатникова Наталья Леонидовна– врач-невролог, заведующий отделением, Морозовская ДГКБ ДЗМ 
22. Полякова Светлана Игоревна – д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А.Таболина Педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова, г. Москва
23. Потапов Александр Сергеевич– д.м.н., профессор, отделение гастроэнтерологии ФГАУ "Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей" МЗ РФ, кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
24. Пушков Александр Алексеевич – к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и медицинской геномики ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.
25. Репина Светлана Афанасьевна – к.м.н., врач-генетик   ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова ", член Российского общества медицинских генетиков, член Ассоциации медицинских генетиков.
26. Савостьянов Кирилл Викторович – д.б.н., начальник центра фундаментальных исследований в педиатрии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Ассоциации медицинских генетиков.
27. Сеитова Гульнара Наримановна – к.м.н., главный врач Медико-генетического центра (Генетической клиники) НИИ медицинской генетики, Томского НИМЦ РАН.
28. Селимзянова Лилия Робертовна - к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России.
29. Смирнова Ольга Яковлевна – врач-генетик, старший научный сотрудник отдела стандартизации и изучения основ доказательной медицины НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, член Союза педиатров России, член Ассоциации медицинских генетиков.
30. Строкова Татьяна Викторовна- д.м.н., профессор РАН, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии".
31. Сурков Андрей Николаевич– д.м.н., заведующий отделением гастроэнтерологии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, член Союза педиатров России.
32. Тепаев Рустэм Фаридович –д.м.н. заведующий реанимацией и интенсивной терапии ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).
33. Федосеенко Марина Владиславовна - к.м.н., заведующая отделом разработки научных подходов к иммунизации пациентов с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, ведущий научный сотрудник, врач-педиатр НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России.
34. Фисенко Андрей Петрович – д.м.н., профессор, Заслуженный врач Российской Федерации, директор ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России.

Представители общественных пациентских организаций:

Погосян Нелли Сергеевна – представитель Всероссийского общества орфанных заболеваний

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-педиатры;
• врачи-терапевты
• врачи общей семейной практики (семейная медицина);
• врачи-гастроэнтерологи;
• врачи-генетики;
• врачи-диетологи;
• врачи-неврологи;
• врачи- онкологи;
• врачи-онкологи детские;
• медицинские психологи;
• студенты медицинских ВУЗов, интерны, ординаторы;

Таблица 1.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица 2.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица 3.Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года,а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи"

2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. N 917н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями»

2. Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».
3. Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru

Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи

1. Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 № 18-ФЗ.
2. Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России от 31.05.2019 № 372н «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».
3. Приказ Минздрава России № 348н от 31 мая 2019 года «Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому».
4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».
5. Приказ МЗ РФ № 831 от 3 октября 2019 года «Об утверждении ведомственной целевой программы «Развитие системы оказания паллиативной медицинской помощи».

Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации:

Что  такое  Тирозинемия тип 1?

Тирозинемия тип 1 (или НТ1) – это редкое заболевание, при котором организм не усваивает вещество «тирозин», поступающее с пищей.   Тирозин – одна из 20 аминокислот, из которых состоят белки. Существует специальный фермент, фумарилацетатгидролаза (или FAH), который расщепляет тирозин. Но у пациентов с НТ1 этого фермента в организме нет, и тирозин разрушается не полностью. Когда такие люди едят пищу, богатую белком, в крови накапливается много тирозина, и он превращается в опасные вещества, повреждающие печень, почки, нервная система.

Как проявляется Тирозинемия тип 1?

При рождении симптомов обычно нет, но они появляются достаточно быстро, в первые несколько месяцев жизни. Симптомы тирозинемии очень разнообразны.
Часто ребенок перестает набирать вес и становится раздражительным. К другим ранним симптомам относятся повышение температуры тела, диарея, тошнота, увеличение печени (увеличение размеров живота), синяки, желтуха (кожа и склеры становится желтоватыми) и носовые кровотечения. Иногда  отмечается специфический сладковатый, «капустный» запах тела. Без лечения может развиться опасная для жизни печеночная недостаточность. Тирозинемия часто проявляется тяжелыми симптомами в первые месяцы жизни («острая форма»).   Острая форма наиболее опасна для жизни ребенка и зачастую требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. Реже тирозинемия проявляется менее выраженными симптомами, которые нарастают постепенно (это хроническая форма), как правило, в возрасте старше 6 месяцев. При хронической форме часто симптомами на которые обращают внимание   является рахит – изменения костей, а также увеличение размеров живота за счет гепатомегалии, тошнота, плохая прибавка в весе, диарея.    

Как устанавливают диагноз Тирозинемия тип 1?

На основании клинических симптомов врачи могут заподозрить диагноз.  Диагноз тирозинемии тип 1 подтверждается, когда в крови и моче обнаруживают повышение тирозина  и    сукцинилацетона.  После этого проводят ДНК-диагностику- исследование гена  FAH. Как правило, ДНК-анализ начинают с тестирования на наиболее частые мутации, а затем переходят к полному анализу гена.

Как лечат Тирозинемию тип 1?

Для лечения тирозинемии назначают препарат, который снижает образование в организме токсичных веществ, его  нужно принимать ежедневно. Его дозу устанавливает врач. Этот препарат содержит вещество под названием «нитизинон**». Нитизинон** блокирует расщепление тирозина раньше, чем из него начинают образовываться вредные вещества. Но тирозин все равно остается в крови и даже повышается, но главное, что не образуются токсичные вещества, такие как сукцинилацетон. Поэтому ребенку нужно соблюдать диету с низким содержанием тирозина и фенилаланина (другая аминокислота, которая превращается в тирозин). Ребенку назначают низкобелковую диету и специальную смесь без тирозина и фенилаланина. Она содержит все аминокислоты, кроме тех, которые организм не усваивает (тирозин и фенилаланин). Кроме того, смесь содержит витамины и минералы, необходимые для здорового роста.

До создания препарата нитизинона** трансплантация печени была единственным вариантом лечения. Трансплантация может значительно улучшить качество жизни больного тирозинемией, но это серьезная операция, и после нее нужно всю жизнь принимать сильнодействующие препараты (их называют иммунодепрессантами). Если диагноз поставлен рано и пациент соблюдает рекомендации врача, содержание тирозина и сукцинилацетона останется невысоким. Это позволит предотвратить возможные проблемы и сильно уменьшит риск развития поражения печени и необходимости трансплантации печени в будущем.

Как наследуется «Тирозинемия 1 типа»?

«Тирозинемия 1 типа» наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они  не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с тирозинемией в семье, где уже есть дети с этим заболеванием, составляет 25% на каждую беременность. 

Братья и сестры пациента,  могут иметь тирозинемию, даже если у них на момент диагностики членов семьи не было симптомов.  В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями. Это значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с этим заболеванием должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от   врача-генетика   о   риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе. 

С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на   носительство мутаций в гене FAH, который отвечает за данное заболевание, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов с тирозинемией 1 типа?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с Тирозинемией 1типа специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости. Для пациентов с тирозинемией необходимы регулярные обследования. В таблице 1 приведен примерный перечень и регулярность исследований, но в каждом случае вы должны согласовывать план обследования со своим лечащим врачом.

Таблица 1 Регулярность обследований при тирозинемии 1 типа

Как пациенты   получают лечение в Российской Федерации?

«Тирозинемия 1 типа» относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета. После установления диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям,  с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу генетику.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте – от семьи  также  зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать «срывов» в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты. Крайне важно четко выполнять все назначения по приему лекарственных препаратов и соблюдению диеты, назначенных врачом.

Родители пациента с диагнозом «Тирозинемия 1 типа», а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Прогноз зависит от формы заболевания и терапии. При своевременном начале лечения прогноз, как правило, благоприятный. Диету пациенту необходимо соблюдать в течение всей жизни. После того как диагноз установлен, и поддерживается стабильный уровень тирозина и сукцинилацетона в крови с помощью лекарственной терапии, диеты и специализированных продуктов лечебного питания, ребенок может вести нормальную жизнь и заниматься тем, чем ему хочется, – так же, как и все остальные дети. Тирозинемия не требует каких-либо ограничений в учебе, активности и социальной жизни.

Приложение Г1.  Схема метаболических путей при тирозинемии тип 1

Рис.1. Пути метаболизма тирозина (сплошная линия – нормальный путь метаболизма, пунктирные – альтернативный путь).

Приложение Г2.Посиндромный дифференциальный диагноз тирозинемии 1 типа

Приложение Г3. Принципы организации лечебного питания при тирозинемии тип 1

В Российской Федерации зарегистрированы специализированные продукты отечественного и зарубежного производства на основе аминокислот без фенилаланина и тирозина, предназначенные для пациентов различного возраста (таблица 1).  Расчет необходимого количества продукта  проводится по белковому эквиваленту

Таблица 1 - Химический состав специализированных продуктов лечебного питания для пациентов тирозинемией I тип (в 100 г сухого продукта)*

*-продукты зарегистрированы на территории государств Таможенного Союза и включены в Перечень специализированных продуктов для детей –инвалидов согласно Постановлению Правительства №333 от 9 апреля 2015 года.

Таблица 2 - Рекомендуемые нормы потребления  белка  для здоровых детей различного возраста [2,3]

Таблица 3 - Допустимое количество значимых аминокислот в питании детей  с наследственными аминоацидопатиями  [8].

Таблица 4 -  Пример расчета питания для ребенка 3-х лет с тирозинемией 1-го типа.

Масса тела 14 кг [2].

Таблица  5 - Примерный суточный набор продуктов, его химический состав и энергетическая ценность для детей раннего возраста (1-3 года) с тирозинемией 1 типа [2].

Приложение Г4. План мониторирования параметров крови и частота инструментальных исследований на фоне комплексной терапии

+ = по клиническим данным;

¹МРТ предпочтительнее с контрастированием при подозрении на аденому, при обнаружении узлов и для оценки размеров почек.