Нефротоксическое действие ингибиторов протонной помпы: новые данные

В связи с широким использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) в мире появляется все больше исследований, посвященных проблеме безопасности препаратов этой группы. К настоящему времени накоплены сведения о том, что у пациентов, принимающих ИПП, повышается риск повреждения почек.

Так, известно, что ИПП могут вызвать острую почечную недостаточность (ОПН) и способствовать прогрессированию хронической болезни почек (ХБП). Первое сообщение о том, что омепразол вызывает повреждение почек принадлежит Christensen P. B. и соавт. (1993). Есть исследования, которые показали, что риск ОПН или ХБП повышается при кумулятивном или длительном применении ИПП. Например, в 2020 году группа китайских ученых Chen G. с соавт. представила данные о том, что длительный период приема ИПП (в среднем 446 дней) наиболее опасен для развития ОПН.

Однако оригинальные исследования, посвященные проблеме повреждения почек, связанной с ИПП, были либо когортными или ретроспективными исследованиями, либо систематическими обзорами. Единственное рандомизированное контролируемое исследование, в котором оценивался только пантопразол, было проведено Moayyedi P. и соавт. в 2019 году и не обнаружило значимой связи между ИПП и ХБП. С другой стороны, анализ данных Системы сообщений о неблагоприятных событиях (FAERS) Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) проведенный Welch H. K. и соавт. за период с 2004 по 2015 год обнаружил связь между приемом омепразола и развитием ОПН (ОШ - 2,35; ДИ 95%).

Еще одной крайне важной проблемой является чрезмерное использование ИПП во всем мире. Так, анализ выписанных рецептов на ИПП в 45 больницах Китая, опубликованный в 2019 году Ying J. и соавт., показал, что от 32 до 56% случаев не имели надлежащих показаний для использования ИПП. Многоцентровое обсервационное исследование, проведенное в 2020 году итальянскими учеными Pasina L. и соавт., также подтвердило, что от 22% до 63% курсов лечения ИПП в домах престарелых были назначены неверно.

Данные системы отчетности о нежелательных явлениях FAERS являются важным источником для постмаркетингового мониторинга безопасности лекарственных средств и анализа фармаконадзора. К концу 2019 года FAERS собрал более десяти миллионов случаев, содержащих отчеты о побочных эффектах лекарственных препаратов, представленные медицинскими работниками, производителями, потребителями и юристами.

Целью нового исследования, проведенного китайскими учеными из Сычуаньского университета Wu B. и соавт. было выявление риска повреждения почек, связанного с приемом ИПП, путем систематической оценки спонтанных сообщений, представленных в базе данных FAERS. Изучались шесть ИПП (декслансопразол, лансопразол, пантопразол, омепразол, эзомепразол и рабепразол) и связанные с ними события ОПН и ХБП с 2004 по 2019 год, а также показания к назначению ИПП, исходы зарегистрированных осложнений со стороны почек и временной интервал до наступления ОПН и ХБП.

В результате исследования было выявлено 3187 случаев ОПН, связанных с приемом ИПП и 3457 случаев ХБП. ОПН чаще регистрировалась в группе пациентов старше 65 лет, в то время как случаев ХБП было больше в группе от 18 до 65 лет. Осложнения со стороны почек чаще регистрировались у женщин (соотношение женщин и мужчин составляло 1,07 и 1,28 для случаев ОПН и ХБП соответственно). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь была наиболее частым показанием для назначения ИПП, составляя 41,21% для всех эпизодов ОПН и ХБП. При этом более 20% случаев назначения ИПП не имело четких показаний.

Результаты исследования показали значительную связь между событиями ОПН или ХБП и приемом ИПП. Наибольшая доля случаев ОПН и ХБП произошла в первый год лечения (соответственно 81,67% для ОПН и 57,34% для ХБП). Среднее время от начала использования ИПП до возникновения осложнений составило (23 дня для ОПН и 177 дней для ХБП). При этом связанная с ИПП ОПН, приводила к большей доле случаев смерти, опасных для жизни состояний, госпитализации и инвалидности, чем в случае ХБП. Связь между приемом ИПП и почечными осложнениями была сильнее при ХБП, чем при ОПН и варьировала в зависимости от конкретных режимов назначения и вида ИПП. Наибольшее среднее время возникновения ОПН составило 476 (от 51 до 917) дней для декслансопразола, а самое короткое время - 6 (от 2 до 20) дней - для эзомепразола. Среднее время от начала приема ИПП до возникновения ХБП было 177 (от 15 до 1528) дней. При этом самый большой медианный период развития ХБП составил 1495 (от 114 до 2883) дней для лансопразола, а самый короткий - 9 (от 3 до 22) дней - для эзомепразола.

Интересен факт, что декслансопразол имел самую сильную связь с как с ХБП (ОШ=34,94, 95% ДИ 30,89). –39,53), так и с ОПН (ОШ=8,18, 95% ДИ 7,04–9,51) по сравнению с другими пятью ИПП.  В риске развития ОПН за ним следовал лансопразол (ОШ=7,84, 95% ДИ 7,33–8,39), а рабепразол обнаружил самую слабую связь (ОШ =1,55, 95%). Риск прогрессирования ХБП был самым высоким на фоне приема декслансопразола (ОШ=34,94, 95% ДИ 30,89–39,53), за ним следовал лансопразол (ОШ=26,80, 95% ДИ 25,28–28,40), а омепразол обнаружил самый слабый риск (ОШ=1,27, 95%). ДИ 1.09–1.48).

Полученные результаты показывают, что следует принимать во внимание риски ОПН и прогрессирования ХБП, связанные с приемом ИПП. Чтобы уменьшить повреждение почек, связанное с данными лекарственными препаратами, в первую очередь следует избегать нерационального и длительного бесконтрольного использования ИПП.

Выводы: 

1. Исследование показало, что более чем в 20% случаев ИПП применялись без четких показаний.
2. ИПП следует назначать по строгим показаниям, если возможно – проводить лечение в малых дозах и коротким курсом.
3. Пациентам с первичным заболеванием почек следует уделять больше внимания в период применения ИПП. В случаях длительного использования ИПП крайне необходим мониторинг функции почек.
4. Наибольшие риски развития ОПН и ХБП по данным этого исследования показал декслансопразол, что необходимо учитывать в реальной клинической практике.

Источник:

Wu, B., Li, D., Xu, T. et al. Proton pump inhibitors associated acute kidney injury and chronic kidney disease: data mining of US FDA adverse event reporting system. Sci Rep 11, 3690 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-83099-y