Применение булевиртида при гепатите D: данные исследования

Вирус гепатита D (HDV) представляет собой сателлитный РНК-вирус, которому необходим поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) (HBsAg) для проникновения в гепатоциты и для размножения. По оценкам, HDV поражает от 10 до 20 миллионов человек во всем мире^[1].

Длительная коинфекция HBV и HDV считается наиболее серьезным типом хронического вирусного гепатита.

По сравнению с моноинфекцией HBV, коинфекция HBV-HDV ускоряет течение заболевания, тем самым увеличивая риск цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, необходимости трансплантации печени и ранней смерти.

Пероральные противовирусные препараты, доступные в настоящее время для лечения инфекции HBV, эффективны в качестве монотерапии для подавления репликации HBV, но они не подавляют эффективно репликацию HDV.

Возможным решением стала разработка препарата булевиртида.

Булевиртид — синтетический липопептид, полученный из домена pre-S1 белка большой оболочки HBsAg — ингибирует проникновение HBV и HDV в гепатоциты путем связывания и инактивации котранспортирующнго полипептида таурохолата натрия (NTCP).

В этом продолжающемся исследовании фазы 3, которое включает 144 недели лечения и 96 недель наблюдения после лечения, ученые оценили эффективность и безопасность монотерапии булевиртидом у пациентов с хроническим гепатитом D^[2].

Кого исследовали и что определяли

В этом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании подходящих пациентов распределили в соотношении 1:1:1 со стратификацией в зависимости от наличия или отсутствия цирроза печени.

Первая группа получала подкожные инъекции булевиртида в дозе 2 мг в день (одна инъекция, группа 2 мг). Вторая группа получала подкожные инъекции булевиртида по 10 мг в день (две инъекции; группа 10 мг) в течение 144 недель.

Третья группа не получала лечения в течение 48 недель, а затем их перевели на булевиртид по 10 мг в день в течение 96 недель (контрольная группа). В конце периода лечения все пациенты прошли 96-недельный период наблюдения.

Количественное определение уровней РНК HDV проводилось с помощью набора для количественного определения RoboGene HDV RNA, версия 2.0 (Roboscreen), который имеет нижний предел количественного определения 50 МЕ на миллилитр и нижний предел обнаружения 6 МЕ на миллилитр.

Неопределяемый уровень РНК HDV определялся как уровень ниже нижнего предела количественного определения, при этом мишень РНК HDV не обнаруживалась.

Нормализацию уровня АЛТ определяли как нахождение уровня АЛТ в пределах нормы по критериям центральной лаборатории (<31 для женщин и <41 ЕД/л для мужчин). Исходно и на 48-й неделе состояние печени оценивали с помощью транзиентной эластографии.

Первичной конечной точкой был комбинированный ответ на 48 неделе неопределяемого уровня РНК HDV или уровня, который снизился как минимум на 2 log 10 МЕ на миллилитр от исходного уровня (вирусологический ответ), а также нормализация уровня АЛТ (биохимический ответ).

Ключевой вторичной конечной точкой был неопределяемый уровень РНК HDV на 48 неделе при сравнении между группой, принимавшей 2 мг, и группой, принимавшей 10 мг.

Результаты исследования

Всего в исследование включили 150 пациентов: 49 получили 2 мг булевиртида, 50 — 10 мг булевиртида и 51 — отсроченное лечение. Большинство пациентов были мужчинами; средний возраст составил 42 года.

Примерно у половины пациентов был цирроз печени. Почти все пациенты имели инфекцию генотипа 1 HDV, а у 84% (126 пациентов) была инфекция HBV генотипа D.

Первичный комбинированный конечный ответ наблюдался у 22 из 49 пациентов (45%) в группе, принимавшей 2 мг, и у 24 из 50 (48%) в группе, принимавшей 10 мг, по сравнению с 1 из 51 (2%) в группе отсроченного лечения.

На 48-й неделе уровень РНК HDV не был обнаружен ни у одного из пациентов (0 из 51) в группе отсроченного лечения, у 12% (6 из 49) в группе 2 мг и у 20% (10 из 50) в группе 10 мг.

Разница между группой, принимавшей 10 мг, и группой, принимавшей 2 мг, составила 8 процентных пунктов (96% ДИ, от -8 до 24; P=0,41).

Вирусологический ответ (неопределяемый уровень РНК HDV или уровень, который снизился на ≥2 log10 МЕ на миллилитр от исходного уровня) на 48 неделе наблюдался у 4% пациентов в группе отсроченного лечения, у 71% в группе, принимавшей 2 мг, и у 76 % в группе 10 мг.

На рисунке 1 показано снижение уровня РНК HDV с течением времени; у 9 из 47 пациентов (19%) в группе 2 мг и у 2 из 46 (4%) в группе 10 мг уровень РНК HDV не снизился как минимум на 1 log 10 МЕ на миллилитр от исходного уровня на 48 неделе.

Нормализация уровней АЛТ на 48-й неделе произошла у 51% пациентов в группе, принимавшей 2 мг, у 56% в группе, принимавшей 10 мг, и у 12% в группе отсроченного лечения (рисунок 2).

На 48-й неделе жесткость печени по данным эластографии снизилась в группах, принимавших 2 мг и 10 мг, по сравнению с группой отсроченного лечения; уровень улучшения был одинаковым в группах, принимавших 2 мг и 10 мг. 

Головная боль, зуд, утомляемость, эозинофилия, реакции в месте инъекции, боль в верхней части живота, артралгия и астения чаще встречались в группах, принимавших дозы 2 мг и 10 мг, чем в группе отсроченного лечения; все эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и не приводили к отмене препарата.

Серьезные нежелательные явления наблюдались во всех группах исследования, но ни одно из них в группах, принимавших дозы 2 мг и 10 мг, не было расценено как связанное с булевиртидом.

Нежелательные явления 3-й степени тяжести, считающиеся связанными с булевиртидом, возникли у одного пациента в группе, принимавшей 2 мг (снижение количества нейтрофилов), и у трех пациентов в группе, принимавшей 10 мг (по одному явлению тромбоцитопении, нейтропении и лейкопении). Нежелательных явлений 4 степени не было.

Выводы

• В этом исследовании фазы 3 с участием пациентов с хроническим гепатитом D комбинированный ответ на 48 неделе наблюдался у значительно большего процента пациентов в группах булевиртида, чем в группе отсроченного лечения.
• Среди пациентов с комбинированным ответом нормализация уровня АЛТ произошла у большинства пациентов к 24 неделе, тогда как уровень РНК HDV продолжал снижаться между 24 и 48 неделями.
• Головная боль, утомляемость, эозинофилия, реакции в месте инъекции, зуд, боль в верхней части живота, артралгия и астения встречались у большего процента пациентов в группах, принимавших 2 мг и 10 мг, чем в группе отсроченного лечения. Все эти нежелательные явления были легкой или умеренной степени тяжести и не приводили к отмене препарата.