Разработка плана лечения по результатам диагностики должна быть отнесена к компетенции специализированной мультидисциплинарной группы по ГЦР, функционирующей на базе специализированных центров. При выборе стратегии лечения пациентов с ГЦР приоритет должен отдаваться противоопухолевому специализированному лечению с использованием методов, позволяющих увеличить выживаемость.
Радикальное лечение раннего локализованного ГЦР включает резекцию печени, ортотопическую трансплантацию печени и применение местно-деструктивных аблативных методов (радиочастотную, микроволновую аблацию и др.) [8,9,14,131,132].
Паллиативное лечение ГЦР направлено на достижение контроля над проявлениями болезни, призвано увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов. Паллиативное специализированное лечение включает интервенционно-радиологическое лечение (различные виды эмболизации), радиотерапию и системную химиотерапию [8,9,14,156,157].
План лечения вырабатывается на основании результатов объективного обследования мультидисциплинарной командой специалистов (включающей врача-радиолога, врача-хирурга (гепатолога), врача по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению, врача-онколога, врача-радиотерапевта, рентгенолога и патоморфолога, врача-гастроэнтеролога, имеющих опыт работы с пациентами с ГЦР на базе специализированных центров.
Поскольку ГЦР в большинстве случаев выявляется в цирротически измененной печени, прогноз жизни для этих пациентов определяется не только степенью распространения опухоли, но и выраженностью дисфункции печени и объективным состоянием пациентов. Важное негативное влияние на прогноз фонового цирроза оказывает сохраняющаяся причина его развития – вирусный гепатит, злоупотребление алкоголем.
3.1 Хирургическое лечение
- Рекомендуется резекция печени как метод выбора при лечении больных локализованным ГЦР без лабораторных и инструментальных признаков цирроза. Выполнение оперативного вмешательства должно рассматриваться в первоочередном порядке при наличии у больных ГЦР соответствующего стадии BCLC 0/A, а также при BCLC B в случаях ограниченного поражения печени и у отобранной группы BCLC C (при наличии опухолевого тромбоза сегментарных ветвей воротной вены; солитарного метастатического поражения лимфатического узла гепатодуоденальной связки) [6,8,42,9,14,34,35,38–41].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: основным условием, которое должно выполняться при планировании резекции печени является сохранение в предполагаемой остающейся части паренхимы печени адекватного кровоснабжения, крово- и желчеоттока. Объем предполагаемой остающейся паренхимы печени должен составлять при отсутствии лабораторных и инструментальных признаков цирроза не менее 25% (от непораженной паренхимы), при их наличии не менее 40%. В случае недостаточного объема паренхимы возможна рентген-интервенционная эмболизация ветви воротной вены в предполагаемой для удаления доле печени.
При наличии у больного лабораторных и инструментальных признаков цирроза, следует учитывать степень нарушения печено-клеточной функции (резекция печени целесообразна у больных соответствующих классу А по шкале Child-Pugh) и выраженность портальной гипертензии (клинически значимые проявления: наличие варикозно-расширенных вен пищевода, тромбоцитопения менее 100x109/л).
В условиях специализированных центров (при наличии подготовленного персонала и оборудования) возможно выполнение резекций печени мини-инвазивным доступом под видеоэдоскопическим контролем. Предпочтительным для планирования применения данного доступа являются подкапсульно расположенные образования, а также узлы, располагающиеся в латеральных секторах печени.
Следует учитывать, что большой размер опухоли и/или множественное внутриорганное поражение, наличие инвазии магистральных сосудов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не являются абсолютным противопоказанием к резекции печени, однако результаты хирургического лечения в этих случаях предсказуемо хуже.
- Рекомендуется ортотопическая трансплантация печени при раннем ГЦР (BCLC 0-А) в случаях, не подходящих для резекции, при соответствии принятым критериям (показаниям) к трансплантации при ГЦР [8,9,14,43–45].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: чаще используются так называемые «миланские» критерии: размер единственной опухоли ≤5 см или наличие в печени не более 3 очагов с диаметром наибольшего узла ≤3 см и отсутствием инвазии в сосуды [6,8,9]. Показания и противопоказания к выполнению трансплантации печени определяются врачом-трансплантологом. Трансплантация печени у пациентов с нерезектабельной формой ГЦР (например, фиброламеллярная карцинома) в отсутствие фонового заболевания печени (цирроз, гепатит) является наиболее радикальным методом. К таким пациентам не должны применяться «миланские» критерии. Важно: отсутствие внепеченочного распространения (строго), отсутствие макрососудистой инвазии (желательно) [46–49].
В целях объективного стадирования и селекции пациентов на трансплантацию печени необходимо исключить внепеченочное распространение. КТ органов грудной клетки является обязательным методом исследования для пациентов с ГЦР, планирующимся на трансплантацию печени [46].
- Bridge-терапия (bridging, терапия «ожидания», которая направлена на замедление прогрессирования опухоли и уменьшение вероятности выбытия из листа ожидания трансплантации) рекомендуется пациентам, ожидающим трансплантации печени, для увеличения вероятности выполнения трансплантации печени, улучшения селекции и исключения агрессивных случаев ГЦР [6,9,50,51].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
- Терапия «понижения стадии» (down-staging, направлена на уменьшение внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса при отсутствии внепеченочных изменений) рекомендуется пациентам с локализованным ГЦР превышающим стандартные критерии для трансплантации печени и при условии достижения объективного противоопухолевого эффекта локо-регионарной и/или системной терапии в виде уменьшения внутрипеченочной распространенности до принятых критериев трансплантации печени [45].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Bridge-терапия и терапия «понижения стадии» включает аблацию, трансартериальную химиоэм болизацию, резекцию печени, лекарственную терапию или сочетание методов. Трансплантация печени после уменьшения внутрипеченочной распространенности опухоли в результате противоопухолевой терапии до принятых критериев трансплантации печени ассоциируется со значимым увеличением общей выживаемости по сравнению с использованием методов консервативного лечения.
- Рекомендуется пациентам с ГЦР и сопутствующем хроническим гепатитом В (HBsAg+, ДНК-ВГВ>2000 МЕ/мл) противовирусная терапия аналогами нуклеозидов (энтекавир** или тенофовира дифумарат или тенофовира алафенамид**); после радикального лечения ранних стадий ГЦР она увеличивает безрецидивную и общую выживаемость [52,53,125].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
- Рекомендуется пациентам с ГЦР и сопутствующим хроническим гепатитом С (РНК-ВГС+) терапия противовирусными препаратами прямого действия при компенсированном поражении печени), после радикального лечения ранних стадий ГЦР она увеличивает безрецидивную и общую выживаемость [54–56,126].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
3.2 Методы локальной деструкции опухоли
- Рекомендуется применять методы локальной деструкции (энергетической аблации) опухоли как стандарт терапии у пациентов с ГЦР стадии BCLC 0 (солитарная опухоль до 2 см в диаметре) и стадии BCLC A (три опухоли до 3 см в диаметре) при невозможности выполнения хирургического лечения (резекции печени или трансплантации печени) [57].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
- Рекомендуется применять метод чрескожной деструкции (химической аблации) этанолом опухоли у пациентов с ГЦР на фоне цирроза стадии BCLC 0 (солитарная опухоль до 2 см в диаметре) как метод терапии при невозможности выполнения хирургического лечения (резекции печени или трансплантации печени) и невозможности проведения энергической аблации [58].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
- Рекомендуется применять метод локальной деструкции (химической аблации этанолом) как дополнение к энергетической аблации при лечении опухолей диаметром более 3 см и опухолей, прилежащих к крупным сосудам (у неоперабельных больных) [59].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).
- Рекомендуется рассматривать возможность применения методов локальной деструкции (энергетической и химической аблации) в сочетании с другими видами лечения, в том числе c внутриартериальной терапией и хирургическим лечением [60–62,127].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Рекомендуется применение методов локальной деструкции в виде энергетической и химической аблации (если это технически возможно), в случаях локального прогрессирования и локального рецидива заболевания после ранее выполненной резекции печени или аблации опухоли при невозможности выполнения хирургического лечения [63].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Основным критерием при определении показаний является техническая возможность выполнения вмешательства с минимальным риском развития осложнений. Деструкции подлежат не более 5 узлов диаметром ≤3 см. Возможна деструкция узлов большего диаметра, но частота локальных рецидивов существенно увеличивается при опухолях >3 см в наибольшем измерении. В ряде случаев целесообразно выполнять аблацию после проведения предварительной трансартериальной (химио-)эмболизации опухоли печени или осуществлять энергетическую аблацию в комбинации с чрескожным внутриопухолевым введением этилового спирта (химическая аблация). Локальная деструкция противопоказана при множественном поражении печени, декомпенсированном циррозе (класса C по Child-Pugh), внепеченочных проявлениях заболевания, при наличии портального шунта, несмещаемом прилежании опухолевого узла к рядом расположенным полым органам, а также к вне(внутри-)печеночно расположенным трубчатым структурам [64–66]. В качестве методов локальной чрескожной и лапароскопически-ассистированной энергетической аблации рекомендуется использовать радиочастотную аблацию, микроволновую аблацию и криоаблацию. В качестве метода локальной химической аблации рекомендуется использовать чрескожное введение этилового спирта [67–70].
- Рекомендуется дистанционная лучевая терапия стереотаксическим методом единичных (1-3) опухолевых узлов при ГЦР стадии BCLC 0-A, в случае наличия противопоказаний к хирургическому лечению и противопоказаний к использованию методов локальной деструкции в виде энергетической или химической аблации [71,72].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
- Не рекомендуется пациентам с ГЦР после радикального (R0) хирургического лечения адъювантная терапия мультикиназными ингибиторами в связи с отсутствием преимуществ перед другими вмешательствами в улучшении выживаемости пациентов [73].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
3.3 Трансартериальная химиоэмболизация
- Рекомендуется проведение трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) опухолевых сосудов в качестве основного вида лечения пациентам с промежуточной стадией ГЦР группы BCLC B2 при четко определяемых опухолевых узлах и возможности селективного доступа для их последующей химиоэмболизации и сохранном портальном кровотоке; для уменьшения общей опухолевой нагрузки до уровня, соответствующего критериям трансплантации (down-staging) у пациентов группы BCLC B1; для локального контроля опухоли у пациентов, находящихся в списке на трансплантацию (bridging), групп BCLC 0 и A; для увеличения выживаемости у пациентов, не имеющих возможности для хирургии или трансплантации (паллиативное лечение) групп BCLC 0, A, В1. У пациентов с промежуточной стадией заболевания при мультифокальном билобарном поражении, инфильтративном типе роста опухоли и отсутствии селективного доступа для (химио-) эмболизации группы BCLC B3 предпочтение отдается лекарственному лечению [6,7,8,9,74–79]. Показания к проведению ТАХЭ определяются врачом по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению в составе мультидисциплинарного консилиума.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Барселонская система стадирования рака печени BCLC, (версия 2022 года) предполагает последовательную смену лечебной тактики, однако среди экспертного сообщества для пациентов с промежуточной и распространенной стадией обсуждается вопрос о сочетании локорегионарного лечения и системной терапии с целью увеличения частоты объективных ответов, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ).
- Не рекомендуется ТАХЭ пациентам с ГЦР при опухолевой инвазии/тромбозе крупных сосудов (ветви и ствол воротной вены, печеночные и/или нижняя полая вена) или гепатофугальном кровотоке, нарушении функции печени (Child-Pugh B8 и выше), плохом функциональном состоянии пациента (ECOG 2 или выше), при наличии противопоказаний к проведению артериографии (некорригируемая тромбоцитопения, коагулопатия, тяжелая почечная недостаточность или тяжелая аллергическая реакция на контрастное вещество) [6,80,81,83,133,134].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: относительными противопоказаниями к ТАХЭ являются трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт; сегментарный или субсегментарный неопухолевой тромбоз воротной вены; пациенты с опухолевой массой >50% объема печени. [6,80,81,83,133,134].
- Рекомендуется проведение процедуры ТАХЭ на ангиографическом комплексе с возможностью проведения плоскодетекторной компьютерной томографии (ПДКТ) (при наличии сертифицированного программного обеспечения). Выбор метода трансартериальной химиоэмболизации (cуперселективная масляная ТАХЭ (цитостатик + масляный рентгеноконтрастный препарат + гемостатический материал), суперселективная ТАХЭ микросферами насыщаемыми цитостатиком (DEM), селективная баллонокклюзионная ТАХЭ) зависит от клинической ситуации, технических условий и плана лечения [133,135-140].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Диагностическая ПДКТ показала превосходство в обнаружении опухоли и опухолевых сосудов по сравнению с цифровой субтракционной ангиографией (DSA) и позволяет обнаружить невизуализируемые ранее внутрипеченочные очаги. Кроме того, ПДКТ без контрастного усиления применяется для оценки распределения эмболизата во время процедуры и визуализации точной анатомической области печени, подвергшейся трансартериальному лечению, сразу же после воздействия. Это может быть полезно для выявления неполной эмболизации опухолевого очага за счет наличия внепеченочных «паразитарных» сосудов при подкапсульной локализации или дополнительных питающих сосудов контралатеральной доли печени при расположении опухоли на границе долей и направления пациента на дальнейшие сеансы трансартериальной химиоэмболизации, а также для раннего выявления нецелевой эмболизации при попадании эмболизирующего агента в здоровые органы и ткани.
Выбор методики ТАХЭ у больных ГЦР зависит от стадии заболевания по BCLC, клинической ситуации, технических условий и плана лечения. При любом виде транскатетерного вмешательства требуется применение микрокатетера вне зависимости от уровня введения эмболизирующего материала (суперселективный – от уровня сегментарных, субсегментарных или питающих опухоль артерий) для минимизации риска травмы сосуда и поддержания свободного антеградного кровотока [141-146].
Применение суперселективной техники при ТАХЭ способствует увеличению количества полных объективных ответов, увеличению медианы общей выживаемости и снижению количества нежелательных явлений [142–146]. Наиболее часто используются противоопухолевые препараты – доксорубицин** или эпирубицин** в разовой дозе в зависимости от производителя носителя и его объема. Максимальная доза доксорубицина, которую можно безопасно назначить взрослому пациенту на один сеанс, составляет 150 мг. [147]
Конечной точкой при суперселективной масляной ТАХЭ является ангиографическая картина – "обгорелое дерево или дерево зимой" с окклюзией мелких сосудов, питающих опухоль, но с сохранением кровотока в крупных лобарных и сегментарных артериях для последующей эмболизации. При суперселективной ТАХЭ микросферами насыщаемыми цитостатиком гранулы вводят под непрерывным рентгеноскопическим контролем до тех пор, пока не будет достигнута стагнация кровотока, ориентируясь на 10 сердечных сокращений [148,149].
- Рекомендуется пациентам с ГЦР оценивать эффективность ТАХЭ по данным динамической контрастной КТ/МРТ по критериям mRECIST (Приложение Г5) через 4-8 недель после процедуры [6,7,84,150,151].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: для оценки эффекта ТАХЭ следует применять сравнимые модальности (все последующие должны соответствовать той, которая была выполнена изначально). При отсутствии контрастирования (тотальный некроз (CR)) в зоне воздействия повторная ТАХЭ не показана. При сохранении в зоне воздействия васкуляризации в опухоли (частичный ответ или стабилизация (PR или SD)) повторно выполняется ТАХЭ с оценкой эффекта по данным КТ и/или МРТ с контрастированием через 4-6 недель. При полном ответе (CR) последующее наблюдение должно проводиться каждые 3 месяца [6,151].
- Рекомендуется отказ от последующего проведения ТАХЭ и смена терапии пациентам с ГЦР при отсутствии эффекта от 2 последовательно выполненных сеансов ТАХЭ (увеличение опухоли, отсутствие зоны некроза в эмболизированных узлах, появление новых узлов в зоне воздействия; появление внепеченочных очагов; появление сосудистой инвазии) для улучшения отдаленных результатов лечения пациентов [6,8,14,80].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется повторная ТАХЭ пациентам с ГЦР при изолированном внутрипеченочном прогрессировании в случае сохранения эффекта после ранее выполненной ТАХЭ более 6 месяцев для улучшения выживаемости пациентов [9].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
3.4 Трансартериальная радиоэмболизация
- Эндоваскулярная эмболизация сосудов при новообразованиях печени и желчевыводящих путей c применением иттрия-90 (Y90) – трансартериальная радиоэмболизация – рекомендуется в качестве одной из опций пациентам с ГЦР при стадии BCLC A в качестве bridge-терапии, при стадии BCLC C с тромбозом магистральных вен, не подходящих для системной терапии, для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [6,8,9,50,85].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: основные противопоказания к трансартериальной радиоэмболизации – поражение >70% объема печени, наличие артериовенозного шунта.
3.5 Лучевая терапия
- Рекомендуется пациентам с ГЦР в случаях, когда другие варианты локо-регионарного лечения и/или резекции не могут быть проведены для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [86].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: лучевая терапия проводится в виде конформного облучения 3D-CRT, лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) или стереотаксического облучения (SBRT) под контролем визуализации (IGRT). Применение стереотаксической лучевой терапии представляется оптимальным. Рекомендуется использовать трех или пятидневный режим фракционирования дозы излучения до СОД 30-50 Гр у пациентов с сохранной функции печени (класс А или В по Child-Pugh). SBRT можно рассматривать как альтернативу методам аблации/эмболизации когда эти методы лечения оказались безуспешными или противопоказаны. При невозможности проведения стереотаксической лучевой терапии возможно проведение лучевой терапии с РОД 1,8 Гр до СОД 45 Гр и далее последовательным «бустом» локально на опухоль до СОД 50-60Гр.
3.6 Лекарственное лечение
Значительное расширение арсенала эффективных опций лекарственного лечения распространенного ГЦР за последние годы, особенно во второй-третьей линии лечения, в отсутствие достоверных данных по сравнительной эффективности требует взвешенного подхода, основанного на учете множества индивидуальных параметров пациента и заболевания. Для ГЦР не известно факторов прогноза эффективности иммунотерапии, ингибиторов протеинкиназ и цитотоксической химиотерапии.
- Системная терапия рекомендуется врачом-онкологом пациентам с ГЦР для улучшения выживаемости и контроля роста опухоли при [87–93]:– наличии объективных признаков опухолевого процесса и удовлетворительном общем состоянии (0–1 балл по шкале ECOG (Приложение Г2));– сохранной функции печени (класс А или В по Child-Pugh, 5-8 баллов);– невозможности применения локальных методов лечения (резекции, трансплантации печени, (химио-)эмболизации опухолевых узлов);– внутрипеченочном локализованном ГЦР (как терапия ожидания трансплантации, в сочетании с ТАХЭ или после химиоэмболизации);– внепеченочном метастазировании и/или прогрессировании процесса в печени после применения локальных методов лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Общий алгоритм лекарственного лечения представлен в Приложении А3.
Комментарии: для проведения лекарственной терапии необходима морфологическая (цитологическая или гистологическая, что предпочтительно) верификация опухолевого процесса, поскольку от 1% до 10% случаев первичных опухолей печени представляют случаи, где в опухоли встречаются сочетания гепатоцеллюлярного рака и холангиокарциномы. Верификация не требуется, если на фоне установленного диагноза цирроза печени на мультифазной КТ или динамической контрастной МРТ опытным рентгенологом выявляется типичная для ГЦР рентгенологическая картина гиперваскулярной опухоли печени (с «вымыванием» контраста в венозной фазе).
Декомпенсация цирроза печени конкурентно влияет на общую выживаемость, но не является противопоказанием к противоопухолевой терапии. Необходим регулярный клинический и лабораторный мониторинг функции печени, проведение активной профилактики осложнений цирроза печени и их лечение под наблюдением гастроэнтеролога. У пациентов с ГЦР на фоне впервые выявленного декомпенсированного цирроза печени следует провести консультацию гастроэнтеролога для подбора и проведения терапии осложнений цирроза; при улучшении функции печени и удовлетворительном состоянии пациента оправдано повторное обсуждение перспектив противоопухолевого лечения на мультидисциплинарном консилиуме. У пациентов с недавно (давностью до 3 мес.) состоявшимся кровотечением, артериальным или венозным тромбозом, клинически выраженной и плохо компенсируемой сердечно-сосудистой патологией лечение ингибиторами протеинкиназ или прямых ингибиторов неоангиогенеза сопряжено с высоким риском осложнений.
При декомпенсированном циррозе (более 8 баллов по Child-Pugh) цитотоксическое лечение не рекомендуется, поскольку сопряжено с высоким риском осложнений химиотерапии и усугублением печеночной недостаточности.
Вероятность реактивации вирусных гепатитов на фоне системной противоопухолевой терапии низкая, хотя в случаях HВs-положительного хронического вирусного гепатита В необходима одновременная противовирусная терапия аналогами нуклеозидов в течение всего противоопухолевого лечения.
3.6.1 Системная терапия ГЦР первой линии
- Рекомендуется в качестве предпочтительной первой линии системной терапии ГЦР комбинация PD-L1-ингибитора атезолизумаба** в дозе 1200 мг и моноклонального анти-VEGF антитела бевацизумаба** в дозе 15 мг/кг внутривенно 1 раз в 21 день для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [93].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Комбинация атезолизумаба** и бевацизумаба** по данным рандомизированного клинического исследования 3 фазы (ImBrave150) продемонстрировала достоверное преимущество перед сорафенибом** по общей выживаемости (медиана ОВ – 19,2 мес. vs. 13,4 мес.) и выживаемости без прогрессирования (медиана 6,9 мес. vs. 4,3 мес.). Относительными противопоказанием к терапии являются аутоиммунные заболевания, активная ко-инфекция вирусами гепатита В и С, состоявшееся ранее в течение 6 месяцев желудочное кровотечение или высокий риск кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка (расширение вен пищевода 3 степени на эффективной профилактике неселективными β-блокаторами, < 2 недель после лигирования варикозно расширенных вен пищевода 3 степени).
- Предпочтительным методом выбора терапии первой линии также может быть комбинация анти-CTLA4 препарата тремелимумаба** в дозе 300 мг в виде однократной начальной дозы с PD-L1 ингибитором дурвалумабом** в дозе 1500 мг в первый день первого цикла, с последующей монотерапией дурвалумабом (режим STRIDE) один раз в 4 недели [129].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Комбинация дурвалумаба** и тремелимумаба** по данным рандомизированного клинического исследования 3 фазы (Himalaya) продемонстрировала преимущество перед сорафенибом** по общей выживаемости (медиана ОВ – 16,4 мес. vs. 13,8 мес.). Кроме того, дурвалумаб** в монотерапии продемонстрировал не худшую общую выживаемость по сравнению с сорафенибом (медиана ОВ – 16,6 мес. vs. 13,8 мес.). Следует отметить, что в регистрационном исследовании Himalaya не включались пациенты с распространенным тромбозом (тип 4-5 – ствол воротной вены).
- Рекомендуется вариантом лечения 1 линии моно-иммунотерапия дурвалумабом** в дозе 1500 мг в/в 1 раз в 4 недели [129].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
- В качестве альтернативных опций 1 линии системной терапии ГЦР рекомендуются ингибиторы протеинкиназ сорафениб** или ленватиниб** [87–90].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Терапия ГЦР, прогрессирующего после трансплантации печени (на фоне иммуносупрессивной терапии), сопровождается более выраженной токсичностью. Переносимость ленватиниба** в этой группе пациентов изучена недостаточно; рекомендуется начинать с 8 мг/сут, при хорошей переносимости в течение 10-14 дней доза может быть увеличена до 12 мг/сут.
Режим применения ленватиниба** зависит от исходного веса пациента: для больных с массой тела ≥60 кг лечение начинается с дозы 12 мг/сут однократно, для пациентов с массой <60 кг – с разовой суточной дозы 8 мг.
Токсические эффекты, ассоциированные с применением сорафениба** и ленватиниба** (диарея, артериальная гипертония, ладонно-подошвенный синдром), являются биологическим предиктором лучшей выживаемости при условии продолжения терапии, целесообразно предпринять все меры по коррекции токсических эффектов, в первую очередь своевременно снизить суточную дозу препарата.
- У пациентов с начальными признаками декомпенсации цирроза печени или при противопоказаниях к использованию ингибиторов протеинкиназ в качестве альтернативы (Child-Pugh B, 7-8 баллов) рекомендуется иммунотерапия ниволумабом** для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов в одном из рекомендованных режимов лечения [94].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
3.6.2 Системная терапия ГЦР второй и третьей линии
Все известные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования 2 линии лечения распространенного ГЦР выполнены в популяции больных, получавших в качестве 1 линии сорафениб**. На сегодня нет данных об эффективности других опций после иммунотерапии или ленватиниба**. Поэтому выбор 2 линии терапии определяется ранее использованным вариантом лечения:
А) после иммунотерапии рассматриваются ингибиторы протеинкиназ сорафениб** или ленватиниб**, регорафениб** или кабозантиниб** или рамуцирумаб** (при уровне АФП >400 нг/мл), эффективность комбинированной иммунотерапии неизвестна.
В) после ингибиторов протеинкиназ могут использоваться регорафениб**, кабозантиниб**, рамуцирумаб** или иммунотерапия.
С) после ингибиторов протеинкиназ может использоваться комбинация атезолизумаб** + бевацизумаб** или один из вариантов иммунотерапии 1 линии.
- Рекомендуется регорафениб** в качестве 2 линии терапии ГЦР при его прогрессировании на фоне 1-й линии препаратами из группы ингибиторов протеинкиназы (мультикиназными ингибиторами) (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [91].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: регорафениб** назначается, если в 1-й линии терапии сорафенибом** в дозе ≥400 мг/сут была отмечена его переносимость, при условии удовлетворительного состояния пациента (ECOG 0/1) и компенсированной функции печени (классе A по Child-Pugh) в стандартном режиме – 160 мг/сут однократно в 1-21-й дни, курс 4 нед., а пациентам, имеющим факторы риска развития токсичности (на фоне приема сорафениба** в дозе 400 мг/сут эпизоды декомпенсации цирроза печени, плохо контролируемая сопутствующая патология), – в начальной дозе 120 мг/сут в 1-21-й дни 4-недельного цикла. При начале лечения в сниженной дозе при отсутствии токсичности II и последующих степеней через 10-12 дней от начала курса оправданно увеличение суточной дозы до стандартной рекомендуемой (160 мг/сут).
- Рекомендуется кабозантиниб** 60 мг в день в качестве 2-3 линии терапии ГЦР после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом** (таблица 2) [92].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
- Рекомендуется в качестве 2 линии моноклональное антитело к VEGFR 2 типа рамуцирумаб** в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности больным в удовлетворительном состоянии (ECOG 0/1) и при компенсированной функции печени (Child-Pugh A) [95].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: назначается при прогрессировании ГЦР на терапии сорафенибом** у пациентов с уровнем АФП≥400 нг/мл. Препарат назначается пациентам, удовлетворительно переносившим терапию сорафенибом** (≥400 мг/день)
- Рекомендуется терапия препаратами моноклональных антител – ингибиторами контрольных точек иммунного надзора ниволумабом** или пембролизумабом** в качестве 2-й и 3-й линий терапии прогрессирующего ГЦР, а также у пациентов, не переносящих препараты из группы ингибиторов протеинкиназ (мультикиназные ингибиторы) сорафениб**/ленватиниб**/регорафениб**/кабозантиниб** или имеющих противопоказания к терапии этими препаратами (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [14,94,96].
Для пембролизумаба: Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Для ниволумаба: Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: пациентам назначается ниволумаб** в одном из дозовых режимов (выбор режима не влияет на клиническую эффективность) или пембролизумаб** до клинически значимого прогрессирования опухоли. Оправдано применение ниволумаба** у пациентов с классом В цирроза печени по Child-Pugh (7-8 баллов). Нет данных о негативном влиянии иммунотерапии на течение цирроза печени.
Фиброламеллярная карцинома, как правило, нечувствительна к терапии препаратами из группы моноклональных антител к PD-1 (ингибиторам контрольных точек иммунного надзора). При использовании в 1 и 2 линии ингибиторов тирозинкиназ (сорафениб**) выживаемость без прогрессирования достоверно выше, чем у пациентов, которые получали в качестве химиотерапии гемцитабин** с препаратами платины (цисплатин** или оксалиплатин** [130]).
- Рекомендуется иммунотерапия ГЦР, прогрессирующего на лечении ингибиторами протеинкиназ с использованием комбинации ниволумаб** + ипилимумаб** в качестве 2-й и 3-й линий терапии [97].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: режим комбинированной иммунотерапии ниволумаб** 1 мг/кг + ипилимумаб** 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели 4 курса, далее поддерживающая терапия ниволумабом** в режиме 240 мг 1 раз в 2 недели или 480 мг 1 раз в 4 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности; в исследовании 1-2b фазы зарегистрировано 32% объективных эффектов, медиана выживаемости в группе составила 22,8 мес.
- Рекомендуется терапия противоопухолевыми цитостатическими препаратами (таблица 2) в качестве лечебной опции у пациентов с ГЦР без цирроза, например, при фиброламеллярной карциноме в качестве 2-й линии терапии для улучшения контроля роста опухоли, улучшения качества жизни пациентов [14,94,98–100].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: применяются платиносодержащие режимы в сочетании с #гемцитабином** [99, 121, 124] (таблица 2). При смешанном гистологическом варианте – гепатохолангиоцеллюлярном раке в 1-й линии лечения предпочтение отдается цитостатической химиотерапии, поскольку считается, что прогноз жизни определяется холангиоцеллюлярным компонентом опухоли, как наиболее злокачественным. Она не увеличивает продолжительность жизни и эффективна в менее чем в 20% случаев.
- Рекомендуется для оценки эффективности противоопухолевого лечения у пациентов с ГЦР проводить мультифазную КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2-3 мес. по критериям RECIST 1.1 (Приложение Г4) и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе) [101].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: определение уровня АФП в плазме в динамике показано пациентам с исходно высоким его значением; в ряде исследований отмечена прямая корреляция эффективности проводимого лечения и изменения концентрации АФП.
3.7 Сопроводительная терапия и лечение фоновой патологии печени
- Пациентам с ГЦР рекомендуется противовирусная терапия сопутствующего хронического гепатита В (ДНК-ВГВ >2×102 МЕ/мл) аналогами нуклеот(з)идов (энтекавир** или тенофовир**) и хронического гепатита С ингибиторами протеазы и полимеразы вируса (глекапревир/пибрентасвир** или софосбувир/велпатасвир**) одновременно с лекарственным или интервенционно-радиологическим лечением независимо от выраженности цитолитического синдрома для улучшения выживаемости пациентов. Противовирусная терапия после хирургического лечения (резекции, трансплантации печени) может улучшить отдаленные результаты [14,52–56,148].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: возможно одновременное проведение системной химиотерапии и курса лечения прямыми противовирусными препаратами у пациентов с компенсированной функцией печени. Клинически значимых межлекарственных взаимодействий между прямыми противовирусными препаратами и средствами для химиотерапии ГЦР не описано.
- Рекомендуется при варикозном расширении вен пищевода/желудка II-III степени у пациентов с ГЦР на фоне цирроза печени проводить первичную профилактику желудочно-пищеводного кровотечения неселективными бета-адреноблокаторами [102,103,128].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: при неэффективности медикаментозного лечения варикозного расширения вен пищевода и/или желудка III степени, при угрозе кровотечения, а также для вторичной профилактики рецидивного кровотечения выполняют лигирование/склерозирование варикозно-расширенных вен [6,9,102,103,151].
- Рекомендуется пациентам ГЦР c цирротическим асцитом и с гипоальбуминемией (менее 28 г/л) на фоне цирроза печени проводить заместительную курсовую терапию 20% раствором альбумина человека** (100-200 мл/день) до целевого уровня >35 г/л. [104,105].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: наиболее высокая вероятность развития кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода/желудка у пациентов с циррозом печени при опухолевом тромбозе ствола и магистральных ветвей воротной вены. Информация по лечению цирроза печени представлена в клинических рекомендациях «Цирроз и фиброз печени»
3.8. Обезболивающая терапия
- С целью коррекции хронического болевого синдрома у пациентов с ГЦР рекомендуется лечение нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами, антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами, папаверином и его производными, местными анестетиками, производными пиразолона, опиоидными анальгетиками, опиоидными анальгетиками со смешанным механизмом действия, анксиолитиками, антигистаминными средствами системного действия, миорелаксантами центрального действия [122,123].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: выбор метода лечения болевого синдрома определяется степенью выраженности боли у пациента. Детальный алгоритм лечения болевого синдрома представлен в методических рекомендациях [5]
При выборе медикаментозной терапии болевого синдрома следует учитывать особенности метаболизма препаратов в условиях цирроза печени и/или печеночной недостаточности: нестероидные противовоспалительные препараты при продленном использовании негативно влияют на функцию печени.
Комментарии • 0
Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите на портал