Методами лечения РЩЖ у пациентов детского возраста, являются: хирургический, лучевой (радиойодтерапия и дистанционная лучевая терапия), лекарственный и их комбинация.
Цель лечения: полное выздоровление.
Показания к госпитализации: проведение хирургического лечения, проведение радиойодтерапии
Основным методом лечения РЩЖ, у пациентов детского возраста, является хирургический.
3.1. Хирургическое лечение
Хирургическое вмешательство у пациентов детского возраста при раке щитовидной железы следует выполнять радикально, но в то же время максимально органосохраняющим, по отношению к другим жизненно важным анатомическим структурам.
- Всем пациентам детского возраста с раком щитовидной железы при проведении хирургического лечения (оперативного вмешательства) рекомендуется использовать интраоперационный нейромониторинг [78-80].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Хирургическое лечение детей с РЩЖ следует проводить в специализированных стационарах, обладающих наибольшим опытом операций на щитовидной железе и регионарном коллекторе шеи у детей, минимальной частотой п/о осложнений, а также мультидисциплинарной командой врачей-специалистов.
Перед проведением хирургического лечения рекомендуется необходимо получить:
Согласие родителей (законных опекунов) на проведение хирургического лечения или самого пациента, при достижении ребенком возраста 15 лет.
Заключение врача-детского онколога и/или врача-детского эндокринолога о наличии у пациента диагноза «рак щитовидной железы» или «подозрение на рак щитовидной железы».
Отсутствие хронических заболеваний в стадии декомпенсации, тяжелых органных дисфункций.
Отсутствие признаков течения тяжелой инфекции.
Отрицательный тест на беременность у девушек старше 12 лет.
Отсутствие аллергической реакции на препараты для местной анестезии и общего наркоза.
Показаниями к проведению хирургического лечения при ДРЩЖ являются:
Пациенты III диагностической категории по системе Bethesda, при размерах узлового образования более 1 см, тенденции к росту образования, наличии изменённых лимфатических узлов, пареза голосовой складки, не являющегося следствием травматического или ятрогенного генеза, принадлежности ребенка к группе высокого риска развития РЩЖ (лучевая терапия на область головы/шеи или проведение I-131-МЙБГ в анамнезе, наследственных синдромов, предрасполагающие к развитию неоплазий ЩЖ, радиационного облучения в анамнезе) выполняется диагностическая ГТЭ. При размерах узла менее 1 см, повторная ТПБ (через 3-6 мес).
IV, V и VI категории цитологического заключения по международной цитологической классификации (фолликулярная неоплазия, или подозрение на фолликулярную неоплазию, подозрение на злокачественное образование, злокачественное новообразование (Bethesda Thyroid Classification Cytology, 2023 г.);
наличие метастатического поражения лимфатического узла шеи при диагностической пункции,
наличие отдалённых метастазов рака щитовидной железы
Подход к решению вопроса об объеме хирургического вмешательства на ЩЖ зависит от морфологического строения опухоли (форма и вариант РЩЖ), стадии заболевания, локализации и количества узлов в ЩЖ и возраста ребенка. Все операции на ЩЖ проводятся экстракапсулярно.
- Минимальным объемом вмешательства рекомендовано считать гемитиреоидэктомию (ГТЭ) с резекцией перешейка [3–5,13,29,32,36,39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Объем операции при папиллярной карциноме у детей до пубертата – тиреоидэктомия, кроме Т1aN0M0.
Гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка с центральной лимфодиссекцией шеи выполняется у пациентов при размерах злокачественного новообразования до 1 см, при отсутствии опухолевого поражения лимфатических узлов или наличии не более 3-х микрометастазов в лимфатических узлах паратрахеальной и претрахеальной области со стороны поражения, при указании общего количества удалённых лимфатических узлов (Ст. Т1аN(0-1а)M0).
Допустимо выполнение гемитиреоидэктомии с резекцией перешейка с центральной лимфодиссекцией шеи при Ст. Т1вN(0-1а-микрометастазы, не более чем в 3-х лимфатических узлах, при указании общего количества удалённых лимфатических узлов)M0, при условии интратиреоидной локализации опухоли с интактной капсулой железы, благоприятным морфологическим вариантом опухоли, доказанным по УЗИ односторонним поражением щитовидной железы, отсутствия изменённых ЛУ, отсутствие наследственного анамнеза и лучевого воздействия.
У детей с временным интервалом более 10 лет после радиационного воздействия, при Ст. Т1аN(0)M0 показано выполнение гемитиреоидэктомии с резекцией перешейка.
При стадии выше Т1вN(0-1а)M0 показано выполнение тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией шеи.
Если диаметр первичного очага при ПРЩЖ не превышает 1,0 см, но выявлена многофокусная опухоль или до операции обнаружены метастазы, то показано необходимо сразу же производить ТЭ.
После ТЭ вторичные поражения легко могут быть выявлены при измерении количества ТГ, при этом подходе риск рецидива низок и редко превышает 3-4%. При этом становится возможным проведение радиойодтерапии, а также возможность контроля за появлением рецидива или метастазов опухоли на фоне супрессивной гормональной терапии. Риск смерти от РЩЖ при данной тактике может быть уменьшен до 1-2% и степень серьезных осложнений до 1-2%. В результате наблюдения была отмечена 100% 15-и летняя выживаемость после ТЭ у пациентов с инвазивным ПРЩЖ против 74,2% при меньшем объеме операции. Еще одним аргументом в пользу ТЭ является возможность лечения 131I.
Недооценка регионарной метастатической диссеминации РЩЖ приводит к нерадикальности хирургического лечения, высокой частоте рецидива и прогрессирования. Объем хирургического вмешательства на лимфатическом коллекторе шеи зависит от морфологии опухоли ЩЖ и распространённости метастатического процесса. Так, при ПРЩЖ у пациентов детского возраста наблюдается очень частое регионарное метастазирование, поэтому необходимо обязательно у всех пациентов удалять превентивно центральную (паратрахеальную, претрахеальную и преларингеальную) клетчатку шеи с ЛУ. Удаление других групп ЛУ необходимо выполнять, основываясь на результатах предоперационного обследования, ревизии лимфатического коллектора шеи во время операции, с возможным морфологическим исследованием (цитологическим и гистологическим). В процессе операции определяется объем вмешательства – от центральной лимфодиссекции (VI уровень) до боковой лимфодиссекциии (удаление II-VI уровни) и/или удаление других уровней лимфатических узлов (I, VII) с одной или с обеих сторон.
- Учитывая преобладание у пациентов детского возраста в группе фолликулярного рака минимально-инвазивного варианта, характеризующегося благоприятным течением без регионарного и отдалённого метастазирования, при Т1-Т3N0M0 рекомендуется
возможно выполнение хирургического вмешательства в объёме гемитиреоидэктомии с резекцией перешейка с центральной лимфодиссекцией шеи [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
- В случае метастатического поражения лимфатических узлов шеи (N1) рекомендовано выполнение тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией шеи, с боковой лимфодиссекцией в зависимости от уровня поражения [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
- При ФРЩЖ у пациентов детского возраста удаление ЛУ и клетчатки шеи рекомендуется
необходимо проводить только при доказанном метастатическом поражении [42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: Превентивное удаление центральной клетчатки шеи с лимфатическими узлами не проводится, в виду очень редкого метастазирования в ЛУ шеи.
При спорадическом МРЩЖ – подход к объему вмешательств на регионарном коллекторе аналогичен ПРЩЖ.
При наследственных формах МРЩЖ, особенно связанных с синдромом МЭН, рекомендовано выполнять тиреоидэктомию с центральной лимфодиссекций, при подозрении на метастазы – боковую лимфодиссекцию на стороне поражения.
- На интраоперационном этапе, при отсутствии дооперационной гистологической верификации, для уточнения формы РЩЖ
оперирующий врач-хирург должен оперирующему врачу-хирургу рекомендуется:
- изучить удаленный макропрепарат для выявления наличия или отсутствия собственной капсулы у опухолевого узла, прорастания опухолью собственной капсулы, капсулы ЩЖ, окружающих тканей, а также определить наличие или отсутствие дополнительных очагов опухолевого роста в ткани железы и ЛУ шеи;
- произвести маркировку опухолей: отметить их количество, размеры и топографию;
- при III, IV, V диагностических категориях по системе Bethesda, в случае обнаружения подозрительных на опухолевое поражение лимфатических узлов центральной клетчатки шеи показано выполнение выполнить СГИ для определения объёма хирургического вмешательства [3,4,19,29,40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: на первом этапе на стороне поражения проводится гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка, биопсия ЛУ при подозрении на метастатическое поражение, материал направляется на срочное гистологическое исследование. В случае метастатического поражения лимфатических узлов (при размерах патологического образования >1 см) объём операции расширяется до ТЭ с центральной лимфодиссекцией (VI уровень). Показаниями к проведению интраоперационного гистологического исследования могут быть: подозрение на РЩЖ по данным цитологического исследования (V диагностическая категория по системе Bethesda), либо по данным интраоперационой ревизии обнаружение подозрительных на опухолевое поражение лимфатических узлов центральной клетчатки шеи (при III, IV диагностических категориях по системе Bethesda). Чувствительность методики колеблется от 32 до 92%, специфичность – от 97 до 100%, точность – от 87 до 97%. Эффективность исследования во многом зависит от опыта морфологов в интерпретации результатов исследования. Кроме того, эффективность исследования сильно различается при диагностике различных гистологических вариантов рака. Чувствительность срочного гистологического исследования (СГИ) в выявлении классического варианта ПРЩЖ достигает 94-98%, инкапсулированная форма фолликулярного варианта ПРЩЖ и ФРЩЖ могут быть выявлены в 26-55% [3,5]. СГИ позволяет выполнить на первом этапе радикальное хирургическое вмешательство и снизить количество повторных операций.
- Рекомендовано пациентам с ПРЩЖ или ФРЩЖ, выполнять хирургическое лечение в зависимости от морфологического строения опухоли и от распространенности опухолевого процесса [3,4,41,42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: пациентам с солитарной папиллярной карциномой стадия T1а-T1b N0-N1а-микрометастазы не более чем в 3-х лимфатических узлах, при указании общего количества удалённых лимфатических узлов M0) требуется выполнение экстрафасциальной гемитиреоидэктомии с удалением перешейка, удалением паратрахеальной, претрахеальной и преларингеальной групп лимфатических узлов со стороны поражения (VI уровень)
Пациентам с папиллярной карциномой стадии от T1а до Т3аN1аM0 показано выполнение экстрафасциальной тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов VI-уровня. При стадиях от Т1а до Т4 с категорией N1b требуется выполнение экстрафасциальной тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов с I по VI уровни (боковая лимфодиссекция) с одной или двух сторон в зависимости от распространённости поражения [44].
При фолликулярной карциноме без признаков инвазии по данным предоперационного УЗИ исследования (стадия T1-Т3а, N0, M0, ТNM 2017г.) показано выполнение экстрафасциальной гемитиреоидэктомии с удалением перешейка.
При ФРЩЖ при стадии T1-Т3а при наличии микрометастазов, не более чем в 3-х лимфатических узлах, при указании общего количества удалённых лимфатических узлов показано выполнение экстрафасциальной гемитиреоидэктомии с удалением перешейка с центральной лимфодиссекцией шеи со стороны поражения. При поражении лимфатических узлов N1а-N1b показано выполнение экстрафасциальной тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов VI- уровня и боковой клетчатки шеи с зависимости от уровня поражения [44–51].
При отсутствии клинических или эхографических признаков метастатического поражения ЛУ вмешательство на лимфоколлекторе выполняется только на VI уровне на стороне поражения. При любой другой распространенности ДРЩЖ, проводится ТЭ с удалением ЛУ центральной зоны шеи (VI уровень: преларингеальных, претрахеальных и паратрахеальных ЛУ и VII уровень: ЛУ передневерхнего средостения при поражении). Это делает возможным, после хирургического вмешательства, выполнение абляции 131I и последующего адекватного мониторинга заболевания.
При выявлении метастазов в ЛУ бокового коллектора шеи дополнительно выполняется боковая лимфодиссекция шеи с обязательным удалением лимфатических узлов с II по VI уровни на стороне поражения или с двух сторон (по показаниям) При этом следует уделить особое внимание к выделению и сохранению добавочного нерва [30,50,51].
При операции на ЩЖ особое внимание уделяется сохранению целостности гортанных нервов, которое контролируется нейромонитором в процессе выделения щитовидной железы и иссечения метастазов, а также фиксируется их целостность и функциональность по окончании операции [92, 93, 94]. Обязателен контроль и сохранение околощитовидных желез. После удаления ЩЖ проводят тщательную ревизию ее задне-боковых поверхностей. При обнаружении удаленных околощитовидных желез их измельчают и имплантируют в мышцы шеи.
Прорастание опухолью трахеи и пищевода у пациентов детского возраста наблюдается редко. Однако с учетом возможности возникновения угрожающих жизни осложнений и ограниченных возможностей нехирургических методов лечения, в данных ситуациях при отсутствии признаков отдаленных метастазов необходимо выполнять хирургическую резекцию. Показание к операции должно учитывать не только техническую возможность удаления опухоли, но и общее состояние пациента. В зависимости от распространенности инвазии хирургическая стратегия может варьировать от «окончатой» резекции трахеи до комплексных ларинготрахеальных и эзофагеальных резекций. У пациентов детского возраста более целесообразно проведение поверхностного удаления опухоли на гортани и трахее с минимальным оставлением опухоли на поверхности («плоскостная» резекция, сбривание), при наличии отдалённого метастазирования, с учётом возможности проведения в дальнейшем радиойодтерапии [16,28,37,52–55].
Нерадикальным хирургическим лечением признано считать операции, выполненные без учёта местной и регионарной распространённости опухолевого процесса или без соблюдения принципов абластики. В случае выполнения нерадикальной операции вторым этапом пациенту должна выполняться повторная операция с целью полного удаления оставшейся ткани ЩЖ, регионарных и отдаленных метастазов. Следует учитывать такие факторы как опухоль размером более 1 см, многофокусное поражение щитовидной железы, экстратиреоидное распространение опухоли и/или наличии сосудистой инвазии, наличие локальных или отдаленных метастазов, радиационного облучения области шеи в анамнезе у пациентов со второй опухолью, неблагоприятный гистологический вариант карциномы. В случае размера первичной опухоли, превышающей 10 мм в диаметре, инвазии капсулы опухолевого узла и/или наличия поражённых лимфатических узлов, диагностированных в результате послеоперационного гистологического исследования, должно быть принято решение о выполнении повторной операции в объеме ТЭ.
Повторные хирургические вмешательства на шее могут выполняться в следующих случаях:
- если после операции по поводу предполагаемых доброкачественных новообразований ЩЖ при плановом гистологическом исследовании установлен РЩЖ, а объем выполненного хирургического лечения не соответствовал приведенным выше критериям;
- при рецидиве РЩЖ в оставшейся тиреоидной ткани (показана ТЭ с удалением лимфатических узлов VI уровня);
- при рецидиве метастазов в ЛУ шеи (показано удаление пораженных ЛУ вместе с клетчаткой и оставшейся тканью ЩЖ) [3,4,43,48,53].
Повторная операция при высокодифференцированных формах рака щитовидной железы не выполняется: если размер опухоли не превышал 20 мм и по данным морфологического исследования она была представлена единичным фокусом, окружена капсулой на всем протяжении, без признаков капсулярной и сосудистой инвазии, а также при отсутствии данных за наличие регионарных метастазов, или при наличии микрометастазов не более чем в 3-х лимфатических узлах центральной клетчатки шеи, при указании общего количества удалённых лимфатических узлов; при ФРЩЖ с минимально выраженными инвазивными свойствами (стадии T1а-Т3аN0M0)
- Пациентам с ДРЩЖ после выполнения ТЭ с центральной лимфодиссекцией рекомендовано в послеоперационном периоде определение уровня паратгормона и кальция. При выявлении патологических уровней в целях профилактики развития гипокальциемических судорог назначать альфакальцидол** 25-50 нг/кг/сут перорально под контролем измерения уровня кальция в крови
(аналог витамина Д3) витамин D и его аналоги (по классификации АТХ) вместе с препаратами кальция (А12А по классификации АТХ) (см. раздел 7.1 – осложнения хирургического лечения) [57,81].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
3.2. Консервативное лечение
- Пациентам с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, рекомендовано получение заключения онкологического консилиума для решения вопроса о назначении терапии таргетными препаратами [58,59,82].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: согласно статистике, примерно у 10-15% пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию 131I, развивается резистентность к данному виду лечения, что, в дальнейшем, ведет к ухудшению прогноза в отношении выживаемости. Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Сегодня речь идет об обязательном применении таргетной терапии – генно-ориентированной и молекулярно-ориентированной, которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению #натрия йодида [131I]. Для того, чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение мультидисциплинарной медицинской комиссии.
При развитии радиойодрефрактерности прогрессирование является обязательным условием для начала таргетной терапии.
Пациент считается радиойодрефрактерным если имеется хотя бы один из перечисленных ниже признаков:
- отсутствие поглощения #натрия йодида [131I] во всех очагах поражения при сцинтиграфии;
- отсутствие накопления #натрия йодида [131I] хотя бы в 1 из всех имеющихся опухолевых очагов, но не во всех;
- прогрессирование опухоли на фоне РЙТ несмотря на поглощение #натрия йодида [131I];
- достижение максимальной рекомендуемой активности.
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется #ленватиниб** в дозе 14 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [82].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: Использование #ленватиниба** является предпочтительным у пациентов детского возраста в виду ввиду более значимого клинического ответа, на основании проведённых клинических исследований.
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, рекомендовано проведение комплексного геномного секвенирования с использованием образцов опухолевой ткани, с целью выявления конкретных молекулярных мишеней и назначением определенной таргетной терапии действующей на них [68,79].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Перспективными мутациями для определения являются мутации в RET-протоонкогене, слияния в гене NTRK.
- Пациентам с МРЩЖ с отдаленными метастазами, которым не может быть проведено оперативное лечение, рекомендовано проведение консервативного лечения #вандетанибом** 100-300 мг/м2/сут перорально непрерывно с паллиативной целью [60].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: #вандетаниб** – другие ингибиторы протеинкиназы (L01XE по классификации АТХ) с активностью относительно VEGFR (преимущественно VEGFR-2) и EGFR, а также протоонкогена Ret.
3.3. Лечение медуллярного рака
- Детям и подросткам с МРЩЖ рекомендовано оперативное лечение [61–63]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: стандартной операцией при МРЩЖ у детей и подростков, любых размеров опухоли, является только ТЭ, которая дополняется центральной лимфодиссекцией или боковой лимфодиссекцией шеи с обязательным удалением лимфатических узлов с II по VI уровни на стороне поражения или с двух сторон (по показаниям). При семейных формах МРЩЖ, во всех случаях, выполняется ТЭ с лимфодиссекцией центральной клетчатки шеи и боковой лимфодиссекцией шеи с обязательным удалением лимфатических узлов с II по VI уровни на стороне поражения или с двух сторон. Во время операции производится ревизия околощитовидных желез и при обнаружении аденом выполняется их удаление. При диагностике сопутствующей феохромоцитомы на первом этапе выполняется ее удаление, а на втором этапе – хирургическое лечение МРЩЖ.
- Пациентам с МРЩЖ после выполнения ТЭ с центральной лимфодиссекцией рекомендовано в послеоперационном периоде определение уровня паратгормона и кальция. При выявлении патологических уровней в целях профилактики развития гипокальциемических судорог назначать альфакальцидол** (витамин D и его аналоги (по классификации АТХ)) ) вместе с препаратами кальция (А12А по классификации АТХ) (см. раздел 7.1 – осложнения хирургического лечения) [57].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)
- Детям и подросткам с МРЩЖ в неоперабельных случаях рекомендовано проведение лучевой терапии СОД 60 Гр на область первичного очага. СОД 40 Гр на зоны регионарного метастазирования [62–64]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Детям и подросткам с МРЩЖ после проведенного лечения рекомендовано пожизненное назначение заместительной терапии левотироксином натрия** [65].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Всем детям, у которых выявлена мутация гена Ret на доклинической стадии заболевания, на основе детального медико-генетического консультирования семей с риском развития синдрома МЭН, рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия [51,62].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий:
Таблица 5 – Группы клинического риска агрессивности клинического течения и рекомендуемые сроки превентивного лечения наследственного МРЩЖ [66]
Клинический риск | Мутации в кодоне гена Ret | Рекомендуемый возраст превентивной тиреоидэктомии |
Высокий | 922, 918, 883 | 1-6 месяцев |
Средний | 634, 620, 618, 611 | до 5 лет |
Низкий | 891, 804, 790, 791, 768, 609 | 5-10 лет |
В 2009 году Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) опубликовала новые рекомендации по проведению профилактических ТЭ у носителей герминальных RET мутаций [63]. АТА предложила подразделить все типы мутаций на 4 уровня (А, В, С и D), а также дополнила вновь выявленными мутациями и внесла в отдельный уровень мутации в 634 кодоне, заслуживающие особого внимания, в силу агрессивности МРЩЖ и высокой частоты сочетания МРЩЖ с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом (таблица 6).
Таблица 6 – Рекомендации по срокам проведения профилактической тиреоидэктомии [63]
Риск агрессивности МРЩЖ (уровни ATA) | Мутации | Сроки проведения профилактической ТЭ |
D (самый высокий) | V804M+E805K, V804M+Y806C, V804M+S904C A883F, M918T | Как можно скорее, в первый год жизни |
C | C634R/G/F/S/W/Y | До 5 лет |
B | C609F/R/G/S/T C611R/G/S/W/F/Y C618R/G/F/S/Y C620R/G/S/W/F/Y C630R/F/S/Y D631/Y 633/9 base pair duplication 634/12 base pair duplication V804M+V778I | До 5-летнего возраста, возможно позже* |
A | R321G, 531/9 base pair duplication, 532 duplication, C515S, G533C, R600Q, K603E, Y606C, 635/insertion ELCR+ T636P, S649L, K666E, E768D, N777S, L790F, Y791F, V804L/M, G819K, R833C, R844Q, R866W, S891A, R912P | Можно провести после 5 лет* |
* при следующих условиях: нормальный уровень базального и стимулированного кальцитонина, нет изменений структуры ЩЖ при УЗИ, низкая пенетрантность и неагрессивное течение МРЩЖ у других членов семьи
Согласно рекомендациям АТА, профилактическую ТЭ предлагалось проводить всем носителям герминальной Ret мутации, кроме некоторых случаев, относящихся к уровню АТА-А с низкой пенетрантностью и неагрессивным течением МРЩЖ, отсутствием в семье летальных исходов от МРЩЖ. В целом вопрос состоял не в том, проводить или не проводить профилактическую ТЭ, а когда ее проводить. Стратегия выбора оптимального срока проведения ТЭ основана на анализе следующих факторов: минимальный возраст возникновения метастатического МРЩЖ при данном типе мутации (по данным литературы), наиболее ожидаемый возраст проявления МРЩЖ, уровень базального и стимулированного кальцитонина, данные УЗИ органов шеи, семейные особенности МРЩЖ и комбинация этих факторов. Доводом в пользу ранней ТЭ (до предполагаемого метастатического поражения) должна рассматриваться возможность радикального лечения в меньшем объеме, без проведения лимфодиссекции, увеличивающей количество хирургических осложнений. Преимуществом отсроченной ТЭ является лечение детей старшего возраста и взрослых, что технически представляет менее сложную задачу. Проведение лимфодиссекции рекомендовано в случае выявления метастазов в ЛУ шеи, а также при размере первичной опухоли более 5 мм и уровне ТКТ выше 40 пг/мл. Позже во многих странах, включая Россию, были разработаны свои рекомендации по ведению носителей герминальной Ret мутации. Большинство из них согласуются с рекомендациями АТА (2009), варьируя незначительно и детализируя некоторые моменты, касающиеся лимфодиссекций, порогового уровня ТКТ для принятия решения и возраста проведения ТЭ (BTA, ESES) [51,67]. Особую позицию занимает Европейская тиреоидологическая ассоциация (ETA, 2012), которая предлагает всем пациентам с выявленной мутацией определять уровень кальцитонина (базального и/или стимулированного в зависимости от уровня по классификации АТА), и только при его повышении проводить ТЭ. Исключение составляют некоторые случаи синдрома МЭН 2В с нормальным уровнем кальцитонина, когда ТЭ проводится раньше. При уровне кальцитонина выше 30-60 пг/мл ТЭ рекомендовано дополнять центральной лимфодиссекцией [68]. Рекомендации Российской ассоциации эндокринологов (2013) также согласуются с АТА по срокам проведения профилактической ТЭ и лимфодиссекции [62].
Таблица 7 – Сводная таблица. Рекомендации по проведению профилактической тиреоидэктомии, лимфодиссекции и определению кальцитонина
| Возраст профилактической ТЭ | Лимфодиссекция | ТКТ |
European Society of Endocrine Surgeons (ESES), 2013 [51] | АТА-D – как можно раньше, до 1 года ATA-C – в 2-4 года ATA-B – до 6 лет ATA-A – до 10 лет | АТА-D – у детей старше 1 года При отсроченной ТЭ При повышении ТКТ | При выборе отсроченной ТЭ (в семье с неагрессивным МРЩЖ) |
British Thyroid Association (BTA), 2014 [67] | АТА-D – до 6 мес ATA-C – до 5 лет В остальных случаях может быть отсрочена, по критериям АТА | При повышении ТКТ выше 20 пг/мл, в некоторых случаях выше 31 пг/мл, 60 пг/мл, 90 пг/мл | Для принятия решения о лимфодиссекции и в случае отсроченной ТЭ |
European Association [68] | (ETA), | Thyroid 2012 | При ТКТ уровня | выше | порогового | При повышении ТКТ >30-60 пг/мл | Во всех случаях |
Российская ассоциация эндокринологов Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы, 2013 [62] | Рекомендации АТА 2009 | При уровне АТА-D и ATA-C в случае повышения ТКТ >40 пг/мл и/или размера опухоли ЩЖ >5 мм при УЗИ | Всем |
|
|
|
|
|
|
|
|
В 2015 году АТА представила обновленные рекомендации по стратификации уровней мутаций и срокам проведения ТЭ [69]. В новой редакции вновь предложено 3 уровня агрессивности МРЩЖ (самый высокий – HST=Highest, высокий – H=High и умеренный – MOD=Moderate). Изменилось положение некоторых мутаций в классификации и рекомендации по ведению МРЩЖ умеренного риска (таблица 8). Лимфодиссекция при уровне АТА-HST в отсутствии явных метастазов показана только в случае возможности сохранения околощитовидных желез, при уровне АТА-Н – при ТКТ выше 40 пг/мл.
Таблица 8 – Новые рекомендации АТА по проведению профилактической ТЭ [69]
Риск агрессивности МРЩЖ | Мутации | Рекомендации по ведению МРЩЖ |
HST=Highest | M918T | ТЭ в первый год жизни, (лучше в первые месяцы жизни) |
H=High | C634R/G/F/S/W/Y A883F | ТЭ в 5 лет и ранее (учитывается уровень кальцитонина), при уровне >40 пг/мл + лимфодиссекция |
MOD=Moderate | G533C C609F/R/G/S/T C611R/G/S/W/F/Y C618R/G/F/S/Y C620R/S/F/Y D631/Y K666E, E768D, L790F V804L/M, S891A, R912P | С 5 летнего возраста контроль кальцитонина и УЗИ органов шеи. При невозможности следовать регулярному контролю каждые 6 месяцев предпочтительней проведение ТЭ |
3.4. Радиойодтерапия, радиойодаблация
Радиойодтерапия (РЙТ) является вторым этапом лечения пациентов с ДРЩЖ. За более чем 80-летний мировой опыт применения была доказана эффективность, а во многих случаях и безальтернативность этого метода лечения, как взрослых, так и детей с ДРЩЖ [3,4,53,70]. Вследствие отсутствия доказательной базы, основанной на хорошо спланированных ретро- и проспективных исследованиях с большой выборкой пациентов детского возраста, большинство концепций лечения ДРЩЖ у детей заимствованы из опыта лечения взрослых пациентов. Однако более агрессивное течение ДРЩЖ у детей при хорошем общем прогнозе и длительной продолжительности жизни, в течение которой могут проявиться неблагоприятные эффекты РЙТ, требует персонализированного подхода к терапии таких пациентов. Эти аргументы подчеркивают необходимость специальных рекомендаций по лечению и наблюдению детей с образованиями щитовидной железы.
Показание к проведению РЙТ: Пациентам детского возраста с ДРЩЖ после ТЭ или близкой к ней по объему операции только высокой и промежуточной группы риска
- прогрессирования рекомендуется проведение радиойодтерапии [3,4,70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Согласно Руководству по лечению детей с узлами и РЩЖ Европейской тиреоидологической ассоциации (ЕТА), РЙТ показано проводить всем детям с ДРЩЖ, а послеоперационное стадирование – на основании высокочувствительной в отношении отдаленных метастазов посттерапевтической сцинтиграфии с #натрия йодидом [131I] [78]. Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА), напротив, использует для назначения РЙТ персонализированный подход, основанный на послеоперационном стадировании по данным низкочувствительной в отношении отдаленного метастазирования сцинтиграфии с 123I [79]. По мнению же российских экспертов, в условиях отсутствия и до получения результатов клинических исследований на большой когорте пациентов детского возраста, показания и цели к проведению РЙТ у детей с ДРЩЖ следует определять исходя из группы риска прогрессирования согласно рекомендациям АТА для лечения взрослых пациентов с ДРЩЖ [80].
Рекомендуемые сроки проведения РЙТ – до 6 месяцев после проведенного хирургического этапа лечения первичной или рецидивной опухоли, принимая во внимание цель РЙТ и распространенность опухолевого процесса.
Доза активности при проведении послеоперационной РЙТ #натрия йодида [131I], колеблется от 30 до 100 мКи) [22,71,85,87] в зависимости от включения пациента в группу послеоперационной стратификации риска рецидива. При последующих сеансах РЙТ лечебная активность #натрия йодида [131I] показана в диапазоне от 100 до 200 мКи [22, 71, 85, 87], в редких случаях может достигать 300 мКи.
Дополнительное исследование: компьютерная сцинтиграфия всего тела после выхода пациента из палатного режима для определения очагов гиперфиксаци и #натрия йодида [131I]
Повторные курсы РЙТ: при выявлении большого тиреоидного остатка и/или йод-накапливающих очагов опухоли могут быть показаны повторные курсы РЙТ.
Комментарии: решение о проведении повторного курса РЙТ должно приниматься индивидуально в зависимости от ответа на предыдущий курс РЙТ; рекомендуемый интервал – около одного года.
Применение основывается на следующих предположениях: лечение #натрия йодидом [131I] микроскопических фокусов опухоли, возможно оставшихся после операции, может снизить частоту рецидива и, возможно, уровень смертности; аблация 131I резидуальной нормальной тиреоидной ткани облегчает раннюю диагностику рецидива, базирующейся на постоянном анализе ТГ в сыворотке крови и по показаниям – выполнении сцинтиграфии всего тела с #натрия йодида [131I] (131I -СВТ), основываясь на уровнях ТТГ, ТГ и АТТГ; высокая активность #натрия йодида [131I] позволяет проводить
высокочувствительную послеоперационную СВТ, через 2-5 дней после его назначения, а также выявлять прежде не диагностированные очаги опухоли.
Выбор активности #натрия йодида [131I] для расчета наиболее оптимальной активности #натрия йодида [131I] рекомендуется использовать индивидуальный подход к пациенту, принимая во внимание потенциальные побочные эффекты #натрия йодида [131I] при увеличении активности. Предпочтительная активность препарата должна обсуждаться мультидисциплинарной командой.
Комментарии: в качестве стандарта лечения используются фиксированные #натрия йодида [131I], а терапия повторяется по мере необходимости. Выбор активности может быть обусловлен распространенностью заболевания и должен быть оптимально скорректирован в зависимости от массы тела пациента – по крайней мере, у детей препубертатного возраста [83]. В немецком протоколе лечения детей с радиационно-индуцированным ДРЩЖ после Чернобыльской аварии в качестве адъювантной терапии применяли активности #натрия йодида [131I] по 50 МБк/кг массы тела для абляции остаточной тиреоидной ткани и снижения риска рецидива и 100 МБк/кг для лечения известных метастазов [84]. В настоящее время вопрос о выборе активности #натрия йодида [131I] остаётся «открытым», поскольку в литературе отсутствуют данные о наиболее оптимальной кривой доза-эффект #натрия йодида [131I] с наименьшими побочными проявлениями, рассчитанная по весу тела/фиксированной активности или дозиметрии.
Супрессивная терапия Левотироксином натрия**: на 3-й день после приема #натрия йодида [131I] из расчета 2,5-3 мкг/кг веса, утром не менее чем за 1 час до еды.
Дополнительное исследование: компьютерная сцинтиграфия всего тела после выхода пациента из палатного режима для определения очагов гиперфиксации #натрия йодида [131I].
Особенности РЙТ детей с метастазами в легких:
- пациенты с метастазами в легких получают радиойодтерапию в качестве первой линии;;
- перед повторным лечением пациентов с диффузными метастазами в легких необходимо проводить исследование функции легких;
- у детей, ранее принимавших препараты с легочной токсичностью, такие как блеомицин, РЙТ следует проводить с особой осторожностью, учитывая риск развития легочного фиброза;
- повторные курсы РЙТ всегда должны назначаться с осторожностью и после адекватного интервала, а также тщательной оценки ответа на предыдущий курс РЙТ.
Комментарии: Метастазы ДРЩЖ в легких у детей встречаются в два раза чаще, чем у взрослых. При этом у детей на фоне РЙТ чаще достигаются полные ремиссии, поскольку в подавляющем большинстве случаев метастазы в легких носят милиарный (микрометастатический) характер поражения и, будучи хорошо дифференцированными и йод-авидными клетками, лучше отвечают на терапию #натрия йодида [131I]. Структурный и биохимический ответ на первый курс РЙТ может наблюдаться до 15-18 месяцев после терапии [83]. Учитывая этот факт, перед повторным лечением следует выдерживать длительные интервалы – около 12 месяцев. При решении вопроса о проведении повторного курса РЙТ, помимо соблюдения адекватного интервала, важна оценка ответа на предыдущий курс РЙТ. С тераностической целью в случае выявления уровня ТГ, указывающего на персистенцию/рецидив заболевания после тиреоидэктомии и РЙТ, у пациентов с предыдущим позитивным посттерапевтическим сканом с #натрия йодида [131I] может быть полезным проведение диагностического сканирования с 123I. Однако не стоит забывать, что легочные метастазы могут быть не визуализированы на сканировании с 123I [84].
Подготовка пациентов к РЙТ: Перед РЙТ с целью улучшения поглощения #натрия йодида [131I] необходима стимуляция ТТГ (>30 мМЕ/л), которая может быть достигнута либо с помощью отмены тиреоидного гормона за 2-3 недели либо с помощью рчТТГ. Решение о выборе способа стимуляции ТТГ зависит от клинического опыта лечащей команды. Диета с низким содержанием йода в течение 1-2 недель перед РЙТ может способствовать поглощению йода.
Комментарии: Для эффективной РЙТ необходима адекватная стимуляция тиреотропного гормона (ТТГ), что достигается одним из двух методов: отменой L-тироксина или введением рекомбинантного человеческого тиреотропного гормона (рчТТГ). Применение рчТТГ широко изучалось у взрослых, тогда как опыт использования у детей ограничен. В настоящее время препарат для детской популяции не зарегистрирован и не проходил официальных испытаний на безопасность и эффективность. Кроме того, использование рчТТГ при РЙТ пациентов с персистирующим местным или метастатическим ДРЩЖ остается формой применения "не по показаниям", к которой следует прибегать со всей, требуемой в таких ситуациях, осторожностью [26]. Вторым условием подготовки к РЙТ является соблюдение диеты с низким содержанием йода, влияние которой на результаты терапии не является общепризнанным. Стандартная длительность диеты составляет 1-2 недели до РЙТ.
- Перед проведением РЙТ рекомендуется выполнить следующие исследования [3,4,53,70]:
- определение уровня ТТГ (рекомендуемый уровень ТТГ >30 мкМЕ/мл), СТ4,
- определение в крови уровня тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину,
- общий (клинический) анализ крови,
- анализ крови биохимический, общетерапевтический,
- общий (клинический) анализ мочи,
- УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез и УЗИ лимфатических узлов (одна анатомическая область) (по показаниям – брюшной полости и др. областей),
- осмотр врача-оториноларинголога первичный
- КТ органов грудной полости
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
- С целью подготовки к РЙТ рекомендуется [3,4,53,70]::
- отменить левотироксин натрия** за 2 недели до процедуры;
- придерживаться йод-ограниченной диеты в течение до 2 недель (необходимо исключить из употребления йодированную соль, йодированный хлеб, морепродукты, грецкие орехи, а также лекарственные препараты, содержащие йод, бром, литий)
- в течение 2-3 месяцев избегать КТ с йод-содержащим контрастом
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.5. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) при ДРЩЖ.
Проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при ДРЩЖ малоэффективно.
- Пациентам с ДРЩЖ рекомендована лучевая терапия только в случае врастания опухоли в соседние органы, при невозможности ее радикального удаления или с паллиативной целью при отсутствии эффекта от применения ингибиторов протеинкиназ (L01E по классификации АТХ) [3,4,72].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: послеоперационная ДЛТ проводится с 10-14 дня после нерадикального хирургического лечения по методике традиционного фракционирования на область опухолевой инвазии до СОД 50-56 Гр. После ее завершения через 2-3 недели показано проведение радиойодтерапии.
3.6. Роль цитотоксической химиотерапии и экспериментальных методов лечения.
Цитотоксическая химиотерапия не применяется в рутинном ведении взрослых пациентов с папиллярным или фолликулярным РЩЖ, у пациентов детского возраста её применение тоже нецелесообразно. Ее использование ограничено случаями прогрессирования заболевания, где невозможно выполнить хирургическое вмешательство, радиойодтерапию или применить другие лечебные методы. Молекулярно-ориентированные виды терапии и анти-ангиогенные препараты находятся на эатпе проспективных контролируемых исследований.
3.7. Ведение пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания.
Лечение базируется на комбинации хирургического вмешательства и терапии #натрия йодидом [131I] у пациентов, у которых наблюдается накопление изотопа. Когда полное хирургическое удаление невозможно, то можно провести дистанционную лучевую терапию, в случае незначительного накопления #натрия йодида [131I] в очагах опухоли.
Метастазы в легких у пациентов детского возраста выявляются от 10 до 30% при папиллярном раке, редко – при медуллярном и очень редко – при фолликулярном.
Метастазы в костях у пациентов детского возраста – очень редкое поражение и выявляются чаще при медуллярном раке. Метастазы в костях должны лечиться комбинацией хирургического метода, в случае возможности его выполнения, с терапией #натрия йодида [131I], при условии накопления изотопа в метастазах, а также дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), как в целях излечения, так и уменьшения боли. Могут оказаться эффективными и другие локальные методы, такие как эмболизация и цементирующие инъекции.
Метастазы в головном мозге у пациентов детского возраста – очень редкое поражение, чаще выявляемое при медуллярном раке. В том случае, когда это возможно, они должны подвергаться удалению; если они неудалимы и не способны накапливать йод, то в качестве паллиатива может проводиться ДЛТ. Обычно метастазы в головном мозге свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе заболевания.