Основные компоненты лечения пациентов с воспалительными заболеваниями челюстей включают:
Этиотропное лечение:
- Хирургическое лечение (санация зоны поражения, в т.ч. с удалением причинного зуба, вскрытие и дренирование абсцесса полости рта, очага воспаления мягких тканей лица или дна полости рта);
- Терапия противомикробными препаратами системного действия (общее и местное лечение);
Патогенетическое лечение (воздействие на различные звенья патогенеза воспаления) – общее и местное лечение;
Симптоматическое лечение (устранение симптомов заболевания).
Консервативная терапия пациентов с воспалительными заболеваниями челюстей в большей степени направлена на подавление этиологического фактора, снятие интоксикации и коррекцию иммунологической реактивности организма.
Цели лечения:
устранение источника воспаления (удаление причины заболевания, в т.ч. вскрытие гнойного очага, при его наличии).
профилактика и лечение осложнений.
Лечение воспалительных заболеваний челюстей должно быть комплексное и иметь патогенетически обоснованную базу, которая учитывает возраст пациента, длительность заболевания, наличие сопутствующей патологии, функциональное состояние всех органов и систем организма, а также стадии, формы и распространенности воспалительного процесса в костной ткани.
Схема лечения первично-хронического остеомиелита разделена на две линии [61].
Первая линия терапии:
- санация полости рта
- нестероидные противовоспалительные препараты (М01А)
Вторая линия терапии:
- плоскостная резекция зоны поражения
- терапия противомикробными препаратами системного действия (J01B)
- кортикостероиды системного действия (Н02А)/бисфосфонаты (М05ВА)/ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (L04AB)/ингибиторы интерлейкина (L04AC) [61,85] (приложение Б4).
Консервативное лечение
- Рекомендовано пациентам с воспалительными заболеваниями челюстей при выявлении инфекционной причины проведение рациональной антибактериальной терапии в составе многокомпонентного комплексного лечения с учетом результатов микробиологического исследования [16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Точный микробиологический диагноз является краеугольным камнем в лечении остеомиелита. Один из важнейших принципов антибиотикотерапии – проведение её по строгим показаниям после установления точного диагноза и выявления этиологического фактора заболевания. Шаблонное, рутинное применение антибактериальных препаратов системного действия абсолютно недопустимо.
Выбирая препарат, дозировку, кратность и путь введения, длительность терапии необходимо учитывать следующие данные: вес, возраст, тяжесть течения и локализацию воспалительного процесса, наличие хронических очагов инфекции и иммунодефицитных состояний, заболеваний органов и систем
При первично-хроническом остеомиелите незначительное увеличение С-реактивного белка и седиментация указывает на то, что состояние является асептическим воспалением. Попытки проведения сложных анализов для выявления признаков микробной этиологии при ПХО безуспешны [20, 22]. Сообщение о различных бактериальных патогенах, полученных во время операции, связаны с контаминацей [20, 22]. О других микробиологических патогенах, особенно грибах или вирусах, в литературе данных нет [42]. Все это обуславливает не эффективность терапии противомикробными препаратами системного действия [20].
При вторично-хроническом остеомиелите наиболее частыми бактериями, ассоциированными с остеомиелитом, являются Staphylococcus aureus, грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa) и анаэробные бактерии (Bacteroides fragilis) [6]. Рациональная антибиотикотерапия проводится только после идентификации возбудителя и выяснении чувствительности к нему возбудителя по данным антибиотикограммы и знании фармакодинамики и фармакокинетики препарата, а также клинической картины течения заболевания. При обострении хронического остеомиелита антибиотикотерапию начинают с первых часов пребывания в челюстно-лицевом стационаре, еще до получения результатов антибиотикограммы. Эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия. После определения вида и чувствительности данного штамма проводят окончательную коррекцию терапии противомикробными препаратами системного действия. Эффективность такой терапии следует оценивать через 2-3 дня от момента назначения препарата при обязательном микробиологическом контроле в динамике. Обязательно следует производить взятие отделяемого из раны и биопсию кости для определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам системного действия (код J01) антисептическим и дезинфицирующим препаратам (D08A) с целью контроля коррекции проводимого лечения [20]. После получения результатов микробиологического исследования переходят на целенаправленную терапию противомикробными препаратами системного действия до достижения стойкой положительной динамики общего состояния пациента, очищения гнойной раны, исчезновения основных симптомов инфекции и интоксикации.
- Рекомендовано руководствоваться критериями достаточности при терапии противомикробными препаратами системного действия (J01) у детей с воспалительными заболеваниями челюстей для прекращения курса консервативного лечения [78]:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии:
В силу отсутствия патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии для прекращения терапии противомикробными препаратами системного действия отсутствуют, решение принимается индивидуально на основании совокупной оценки динамики состояния пациента и течения гнойно-воспалительного процесса. Общие критерии достаточности терапии противомикробными препаратами системного действия, следующие:
1) стойкая нормализация температуры тела;
2) положительная динамика основных симптомов инфекции;
3) отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
4) нормализация количества лейкоцитов в крови, лейкоцитарной формулы, СОЭ и СРБ (при необходимости – уровня прокальцитонина);
5) отрицательная гемокультура;
6) нормализация функции желудочно-кишечного тракта.
Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз), а также наличие гранулирующей раны не является абсолютным показанием для продолжения терапии противомикробными препаратами системного действия. Средние типичные сроки длительности терапии противомикробными препаратами системного действия при гнойно-воспалительных процессах составляют от 5-10 дней. Пролонгирование антибиотикотерапии может привести к развитию возможных осложнений, росту резистентности микроорганизмов и развитию суперинфекции [78].
- Рекомендовано при отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную терапию противомикробными препаратами системного действия (J01) у детей с воспалительными заболеваниями челюстей проведение дополнительного обследования для проведения коррекции лечения [78]:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную терапию противомикробными препаратами системного действия в течение 1-3 дней необходимо проведение дополнительного обследования (Ультразвуковое исследование мягких тканей челюстно-лицевой области, компьютерная томография челюстно-лицевой области и др.) для выявления осложнений или формирования вторичного очага инфекции другой локализации (распространение гнойно-воспалительного процесса и/или формирование затеков), назначения микробиологического (культурального) исследования раневого отделяемого на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность в динамике для определения видового состава микробиоты и определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам системного действия, антисептикам и дезинфицирующим препаратам (D08A), жидких сред организма (кровь, моча) на стерильность. По результатам дообследования проводиться коррекция проводимой схемы терапии противомикробными препаратами системного действия и ревизия гнойно-некротического очага, при его обнаружении [81].
- Рекомендовано детям при лечении хронического остеомиелита челюстей с отягощенным общесоматически статусом увеличение продолжительности терапии антибактериальными препаратами системного действия (J01) для достижения стойкой ремиссии [78].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: у детей с отягощенным общесоматическом статусе в случае получения в микробиологических посевах S. Aureus или P. Aeruginosa (у пациентов находящихся на ИВЛ-НП), с бактериемией требуется проведение терапии антибактериальными препаратами системного действия (J01) не менее 14 суток. Кроме того, пролонгирование терапии антибактериальными препаратами системного действия (J01) показано при наличии воспалительных процессов в «труднодоступных» локусах (клапаны сердца, ЦНС, кости, предстательная железа),
сохранении нейтропении, невозможности одномоментной хирургической санации и дренирования первичного/вторичных очагов инфекции, наличия воспаления вызванного поли- и панрезистентными микроорганизмами (достижение их эрадикации с эпидемиологических позиций.
При стабилизации общего состояния, переходе местного гнойного воспалительного процесса в II фазу, положительной динамике или нормализации лабораторных показателей антибактериальные препараты системного действия (J01) отменяют, акцент в дальнейшем лечении переносят на местное воздействие на микробиоту с помощью антисептиков и дезинфицирующих средств (D08A) (86).
- Рекомендовано детям при лечении обострения хронического остеомиелита челюстей необходимо применять дезинтоксикационную терапию [70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Активная дезинтоксикация организма чаще всего осуществляется в виде инфузионной терапии. Основными задачами инфузионной терапии у больных с воспалительными процессами являются: устранение гиповолемии, улучшение микроциркуляции, восстановление адекватной тканевой перфузии, нормализация клеточного метаболизма, коррекция расстройств гомеостаза, реологических свойств крови, снижение концентрации воспалительных медиаторов и эндотоксинов в крови.
Для инфузионной терапии в рамках целенаправленной интенсивной терапии воспалительных процессов челюстно-лицевой области применяют растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (B05BB). Состав инфузионной терапии должен определяться следующими факторами: возраст пациента, сопутствующая патология, распространенность процесса, тяжесть течения заболевания, степень выраженности эндогенной интоксикации. Необходимо учитывать степень гиповолемии, наличие коагулопатии потребления, характер изменений биохимических показателей, кислотно-щелочного равновесия крови, характеризующих конкретную клиническую ситуацию, и сопоставимость с ней физико-химических свойств препарата. Компонентом дезинтоксикационной терапии должна являться контролируемая гемодилюция. Использование сбалансированных растворов для коррекции потери жидкости и электролитов на сегодняшний день является обоснованным. К сбалансированным растворам относят: Натрия хлорида раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид]**, Калия ацетат+Кальция ацетат+Магния ацетат+Натрия ацетат+Натрия хлорид** [87].
- Рекомендовано в лечении пациентов с остеомиелитами челюстей применять гипербарическую оксигенацию [62].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарии: Гипербарическая оксигенация оказывает антибактериальный, антиацидотический, репаративный эффекты на течение гнойно-воспалительного процесса челюстно-лицевой области [73]. Более высокие уровни доступного кислорода вызывают индукцию образования капилляров и повышение активности лейкоцитов [18]. Гипербарическая оксигенация также стимулирует высвобождение факторов роста и стволовых клеток, которые способствуют заживлению [18]. Однако при данном виде лечения отмечается высокая частота рецидивов и развитие потенциально опасных для жизни осложнения [18, 34]. Кроме того, данный метод может быть использован только как вспомогательный к основной терапии [61].
- Рекомендовано детям при лечении хронического небактериального остеомиелита челюстей применение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов M01A для купирования болевого синдрома [40].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: Нестероидные противовоспалительные и противоревматическиепрепараты (М01А) позволяют уменьшить боль у 40-80% детей [14,21,58,61]. Ингибирование циклооксигеназ активируется НПВП для превращения арахидоновой кислоты в простагландины, что является важной частью активации остеокластов в челюсти, и подавляет избыточное разрастание костной ткани. Назначают препараты из группы другие анальгетики и антипиретики (N02B): #Метамизол натрия**, парацетамол, салициловая кислота и ее производные (N02BА), ибупрофен**#, #кетопрофен** [27,88].
- Рекомендовано пациентам при лечении первично-хронического остеомиелита челюстей применение кортикостероидов системного действия [61].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Кортикостероиды для системного применения (Н02А) в лечении ПХО рекомендуется в качестве промежуточного звена между неудачным использованием НПВП и началом другой терапии, а также при рецидивирующем или тяжелом течении [61]. Пероральный прием глюкокортикоидов рекомендуется в виде 2 мг #преднизолона**/кг/день в течение 1 недели с постепенным снижением дозы на 25% каждые 5 дней [89]. В случае упорно рецидивирующего течения возможно использование внутривенных форм.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение – основной метод при воспалительных заболеваниях челюстей заключающийся в санации очага воспаления, удаление причины заболевания (зуба, инородного тела) и местное медикаментозное лечение.
При обращении пациентов с воспалительными заболеваниями челюстей оперативное вмешательство должно быть проведено в срок в зависимости от тяжести системных проявлений. Необходимо учитывать стадию и характер клинического развития воспалительного процесса, протяженность и распространенность, индивидуальные особенности организма (возраст, наличие сопутствующей патологии и др.).
Принципы лечения гнойно-воспалительных процессов челюстей:
1) Вскрытие гнойного очага и удаление «причинного» зуба (если зуб не удален ранее). В случае вскрытия гнойного очага (до госпитализации в специализированный стационар) проводится тщательная ревизия раны, при необходимости выполняется повторное хирургическое вмешательство,
2) Вопрос о выборе метода обезболивания решается совместно с врачом-анестезиологом-реаниматологом и другими смежными специалистами (при наличии сопутствующей патологии) после тщательного обследования больного с учетом показаний и противопоказаний в отношении вида анестезии.
Оперативный доступ должен соответствовать локализации очага воспаления. Доступ к зоне поражения может осуществляться наружным или внутриротовым доступом. При выборе оперативного лечения предпочтение следует отдавать тому методу, при использовании которого:
✓ Путь к очагу воспаления будет наиболее коротким,
✓ При рассечении тканей на пути к очагу опасность повреждения органов и важных в функциональном отношении структур (сосудов, нервов) наименее вероятна,
✓ Обеспечиваются лучшие условия для оттока экссудата, при его наличии, или ревизии раны, удаления патологически измененных тканей,
- Рекомендуется при первично-хроническом остеомиелите у детей проводить биопсию кости в объеме декортикации зоны поражения для увеличения доступности лекарственных препаратов в зону поражения [38].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Хирургия редко необходима при ПХО, но часто выполняется у пациентов с поражением челюсти до постановки окончательного диагноза [9]. В ходе операции достаточно забрать небольшой фрагмент кости, включающий как кортикальную, так и губчатую кость, для исключения любой формы бактериального остеомиелита. Однако в тяжелых случаях хирургические вмешательства могут быть необходимы. Кроме того, хотя хирургическое лечение само по себе не может гарантировать излечение, декортикация с удалением некротической ткани на ранних стадиях позволяет получить хороший результат, т.к. при хроническом течении воспаления зоны разряжения перемежаются с зонами остеосклероза [36].
- Рекомендуется детям при хроническом продуктивном периостите проводить устранение источника хронического инфицирования (удаление зуба, вскрытие и дренирование одонтогенного абсцесса, пломбирование корневого канала зуба) или травмы (зуба) для регенерации зоны поражения [47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: после отведения слизисто-надкостничного лоскута в проекции патологического очага производят иссечение пролиферативно-измененной части надкостницы, а вновь образованную костную ткань удаляют костными кусачками, долотом или костной фрезой. После удаления избыточного костного образования на подлежащем кортикальном слое кости могут обнаруживаться участки размягчения. Рану промывают антисептиками и дезинфицирующими средствами, затем лоскут укладывают на место и ушивают наглухо [70,73,79].
- Рекомендуется пациентам при обострившемся остеомиелите челюстей вскрытие поднадкостничного абсцесса проводить путем внутриротового доступа – периостотомии с обеих сторон муфтообразного инфильтрата. В случае формирования гнойного абсцесса околочелюстных мягких тканей или наличия свищевого хода может быть рекомендовано вскрытие и дренирование флегмоны (абсцесса) челюстно-лицевой области внеротовым доступом [93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: лечение обострения вторично-хронического остеомиелита челюстей начинают с решения вопроса о наличия сопутствующей патологии у пациента. В случае развития остеомиелита от многокорневого зуба необходимо удаление зуба при невозможности его сохранения и вскрытие и дренирование одонтогенного абсцесса, тем самым создавая лучшие условия для оттока гнойного экссудата, более быстрого стихания острых воспалительных явлений, предупреждения дальнейшего распространения гнилостно-некротического процесса. Удаление зуба необходимо проводить одновременно со вскрытием и дренирование гнойных очагов (флегмоны/абсцесса) под надкостницей, в кости или мягких тканях. Внеротовой оперативный доступ применяют в случае возникновения гнойных очагов в околочелюстных мягких тканей или при наличии функционирующих свищевых ходов на коже [71, 73, 79].
- Рекомендуется при вторично-хроническом остеомиелите челюстей у детейпроводить секвестрэктомию челюсти, или частичную или полную резекцию нижней челюсти в пределах рентгенологически не изменённой костной ткани с нарушением или без нарушения целостности кости для достижения ремиссии [90].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: радикальное оперативное вмешательство, секвестрэктомия или частичная (полная) резекция челюсти, является единственно правильным методом лечения при вторично-хронической форме остеомиелита. Этиопатогенетической особенностью хирургического лечения одонтогенного остеомиелита являются: удаление «причинного» зуба, электроодонтометрия соседних зубов и расположенных в очаге воспаления, эндодонтическое лечение пораженных зубов в дооперационном периоде и подвижных зубов, проведение инструментальной и медикаментозной обработки корневого канала различными методами.
В зависимости от локализации секвестра применяют внутри- и внеротовые оперативные доступы. В случае остеомиелитического процесса на верхней челюсти рационально использовать внутриротовые доступы. При осложнении остеомиелита верхней челюсти верхнечелюстным синуситом или секвестрации стенок синуса целесообразно секвестрэктомию выполнять по типу радикальной операции на верхнечелюстныъ пазухах (операция по Колдуэллу-Люку). На нижней челюсти чаще используют наружные разрезы, особенно наружный оперативный доступ показан в случае субтотального остеомиелита челюстей, а также при наличии свищей на значительном расстоянии от пораженного участка кости. В таком случае применяют типичные кожные разрезы с соблюдением принципов анатомического расположения сосудов и нервов и по эстетическим соображениям. Оперативное вмешательство заключается в широком вскрытии секвестральной полости, удалении патологического очага, иссечении поверхностного и глубокого свищевого хода, некрэктомия нежизнеспособных тканей [72]. При выполнении резекции челюсти проводят механическую обработку костной ткани до появления симптома «красной росы», что является показателем здоровой кости [59].
При рарефицирующем периостите и гиперпластической формах хронического остеомиелита показано оперативное вмешательство в объеме вскрытия и дренирование флегмоны/абсцесса в костной ткани, некрэктомии и выскабливания грануляций.
Вопрос о срочности и объёме оперативного вмешательства имеет четкое обоснование – проводится только после формирования секвестральной полости и полного отграничения секвестра по результатам клинико-рентгенологической картины при вторично-хроническом остеомиелите [79].
- Рекомендуется у детей с воспалительными поражениями челюстей дренирование гнойного очага челюсти для адекватного местного лечения гнойно-воспалительных процессов челюстей [91].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: оптимальное дренирование обеспечивает полноценный отток раневого экссудата, создает наилучшие условия для скорейшего отторжения погибших тканей и переход процесса из фазы воспаления в фазу регенерации. Основным средством в качестве дренажа являются латексная дренажная трубка Пенроуз или четырехканальный силиконовый дренаж Endo Drain.
В послеоперационном периоде после вскрытия гнойных очагов и устранения первичной причины заболевания важная роль в профилактике отводится местному ведению ран.
Местное лечение раны – включает медикаментозное воздействие на гнойную рану и дополняет хирургическое лечение, в зависимости от фазы течения раневого процесса с учетом всех принципов терапии гнойно-воспалительных заболеваний. В этой связи необходимо придерживаться дифференцированного подхода в выборе лекарственных средств для местного лечения гнойных ран.
Фаза воспаления – первая фаза течения раневого процесса. В этой фазе большое значение имеет борьба с инфекцией, поэтому лекарственные препараты должны оказывать антимикробное, дегидратирующее, некролитическое и, по возможности, обезболивающее действия, т.е. способствовать подавлению микрофлоры и скорейшему очищению раны, создавая условия для репарации.
- Рекомендуется всем детям с остеомиелитом челюстей в I фазу воспаления применение растворов антисептиков, дезинфицирующих средств (D08A), противомикробные препараты и антисептики для местного лечения заболеваний полости рта (A01AB) в жидкой лекарственной форме, а также, применение различных инструментальных методов санации гнойной раны [94].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: ежедневно проводят орошения, инстилляции, внутрикостный лаваж растворами антисептиков и дезинфицирующих средств (D08A), противомикробные препараты и антисептики для местного лечения заболеваний полости рта (01AB): хлоргексидин раствор для местного и наружного применения 0.02% и 0,05%**, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмонийн 0,01% раствор, #повидон-йод раствор для местного и наружного применения 10%** в разведении в 10 или 100 раз, 7,5%. Можно применять различные инструментальные методы санации гнойной раны: лазерные, плазменные, вакуумные, ультразвуковой кавитации, обработка раны пульсирующей струей антисептического раствора. Активное местное медикаментозное лечение следует применять в I фазе течения раневого процесса. Также рекомендуется применять бигуаниды и амидины D08AС – хлоргексидин раствор для местного и наружного применения 0,05-0,2%**, #гексэтидин и четвертичные аммониевые соединения (D08AJ) – бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, дезоксирибонуклеат натрия 2,5 мг/мл, раствор для местного и наружного применения [75, 94].
Фаза регенерации – II фаза раневого процесса, при которой происходит образование и созревание грануляционной ткани. Этот период характеризуется появлением в ране островков грануляционной ткани, которая, развиваясь, покрывает полностью раневую поверхность. Здоровая грануляционная ткань всегда яркая, сочная, легко кровоточит. При малейшем ухудшении процессов биосинтеза в ране изменяется внешний вид грануляций: они теряют яркую окраску, становятся мелкими, покрываются слизистым налетом. Всякое замедление развития грануляций ведет к задержке и остановке процесса эпителизации. В этот период раневого процесса необходимость в дренировании отсутствует.
- Рекомендуется применять у детей с воспалительными заболеваниями челюстей препараты для лечения ран и язв (D03) и другие препараты для местного лечения заболеваний полости рта (A01AD), местно стимулирующие репаративные процессы в ране [94].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: в фазе регенерации необходимо применять препараты для лечения ран и язв D03 и другие препараты для местного лечения заболеваний полости рта A01AD, так как продолжается борьба с инфекцией, улучшать микроциркуляцию тканей, клеточный и тканевой обмен, тем самым способствуя росту грануляций и скорейшей эпителизации раны. К таким препаратам относят: #солкосерил дентальная адгезивная паста, #облепиховое масло, #диоксометилтетрагидропиримидин, #повидон-йод в виде мази 10%*, и другие препараты для местного лечения заболеваний полости рта A01AD [95].
Фаза реорганизации рубца и эпителизации – III фаза раневого процесса. Основной задачей лечения в 3 фазе является стимуляция репаративных процессов и эпителизации.
- Рекомендовано детям с хроническим остеомиелитом челюстей назначать препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей (M05B) для достижения стойкой ремиссии [39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: в послеоперационном периоде для увеличения остеоиндуктивной активности и увеличения периода ремиссии возможно назначение бисфосфонатов(М05ВА). Эффект терапии бисфосфонатами достигается путем подавления провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-146, увеличивая костную массу и минерализацию, что приводит к длительной ремиссии [24, 46]. Наиболее изученным является #памидроновая кислота (ЛС-002437), обычно назначаемый в дозе 1 мг/кг/доза (максимум 60 мг/доза) каждый месяц или 1 мг/кг/доза (максимум 60 мг/доза) в течение 3 дней подряд каждые 3 месяца [92].