Лечебные мероприятия при ЯК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетические рекомендации.
Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью поражения толстой кишки, наличием внекишечных проявлений, длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений ЯК [65, 66].
Целью терапии является достижение клинической, эндоскопической и (в идеале) гистологической ремиссии [50, 67]. При достижении ремиссии неоперированный пациент должен оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии.
3.1. Консервативное лечение
3.1.1 Диетотерапия
- Нутритивный статус и рост детей с ЯК рекомендуется регулярно оценивать; при необходимости рекомендовано применять нутритивную поддержку с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: частота оценки роста и веса детей с ЯК – проводится при каждом поступлении в стационар или при каждом амбулаторном приеме
- Рекомендован у пациентов с ЯК прием обычной пищи, при невозможности – отдавать предпочтение энтеральному питанию (питательные смеси или жидкости). Парентеральное питание применять при полной невозможности энтерального питания [30, 35].
(УУР – С; УДД – 5)
- Специальная диета или биологически активные добавки неэффективны и не рекомендованы к использованию для индукции и поддержания ремиссии при ЯК у детей, а в некоторых случаях могут способствовать дефициту питательных веществ [30].
(УУР – С; УДД – 5)
- Рекомендовано назначение препаратов витамина D и его аналогов и препаратов кальция при гипокальциемии в рамках ВЗК (кальция глюконат** таблетки – согласно инструкции, противопоказан до 3 лет, кальция глицерофосфат – согласно инструкции, противопоказан до 2 лет или комбинированные препараты, например, кальция карбонат+колекальциферол – согласно инструкции, противопоказан до 2 лет) пациентам в активной фазе болезни и получающим глюкокортикоиды на основании результатов исследования уровня 25-ОН витамина Д в крови с целью коррекции дефицита витамина D и кальция [35, 68, 69, 70, 164].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: Возможны различные стратегии назначения препаратов витамина D и аналогов, например, ежедневный прием (>2000 МЕ/день) или 50 000 МЕ колекальциферола** капли для приема внутрь (показан к применению у детей с 4-х недель жизни) перорально один раз в неделю на протяжении 2-3 месяцев. Для профилактики и лечения дефицита витамина D/Определение суточной потребности ребенка в витамине D и способа его применения должны устанавливаться врачом индивидуально и каждый раз подвергаться коррекции во время периодических обследований, особенно в первые месяцы жизни. Необходимо контролировать концентрацию кальция в крови и моче. Имеется публикация об эффективности и безопасности применения однократной высокой дозы #колекальциферола** 300 000-500 000 МЕ [33].
Терапия остеопении и остеопороза осуществляется согласно соответствующим клиническим рекомендациям
3.1.2 Медикаментозная терапия
3.1.2.1 Терапия пероральными и ректальными препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами (5-АСК))
- Рекомендовано применение препаратов группы аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (употребляемые наименования: аминосалицилаты, 5-АСК) в качестве терапии первой линии для индукции и поддержания ремиссии у детей при легкой и среднетяжелой активности язвенного колита [8, 71].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: месалазин** – в таблетках по инструкции – детям с 3 лет: начальная доза 30-50 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов, максимальная доза – 75 мг/кг/сут. Суммарная суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. Для профилактики рецидивов доза подбирается индивидуально. Начальная доза составляет 15-30 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов. Суммарная суточная доза не должна превышать рекомендованную суточную дозу для взрослых. Общая рекомендация состоит в том, что до 40 кг массы тела применяется ½ суточной дозы для взрослых, более 40 кг массы тела – суточная доза для взрослых,
– в гранулах – по инструкции – детям с 6 лет в острый период доза подбирается индивидуально: начальная доза составляет 30-50 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов, максимальная доза – 75 мг/кг/сут (не >4г). Поддерживающая доза подбирается индивидуально: 15-30 мг/кг/сут, разделенная на несколько приемов. Максимальная суточная доза – не >2г. Детям с массой тела <40 кг – начинают с ½ дозы взрослых, детям с массой тела >40 кг – дозировки для взрослых.
Детям любого возраста пероральный #месалазин** может назначаться в дозе от 60 до 75 мг/кг (не более 4 г/сутки) и, при необходимости, >75 до 80 мг/кг в сутки (не более 4,8 г/сутки) в 2 приема [8].
Для усиления эффективности терапии при поражении дистальных отделов толстого кишечника применяются ректальные формы #месалазина** в дозе 25 мг/кг 1 раз в сутки [8].
Сульфасалазин** применяется в доступной в РФ форме.
Cульфасалазин** – в таблетках по инструкции: детям в возрасте от 16 до 18 лет: в 1-й день по 500 мг 4 раза в сутки, во 2-й день по 1 г 4 раза в сутки, в 3-й и последующие дни по 1,5-2 г 4 раза в сутки. После достижения ремиссии детям в возрасте от 16 до 18 лет и/или с массой тела более 65 кг назначают поддерживающую дозу по 500 мг 3-4 раза в сутки в течение нескольких месяцев. Детям в возрасте от 10 до 16 лет и/или с массой тела от 35 кг до 50 кг: по 500 мг 4 раза в сутки. Поддерживающая терапия для детей до 16 лет и/или с массой тела менее 65 кг не рекомендуется. Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 10 до 16 лет – 2 г.
При необходимости применения в более младшем возрасте (до 10 лет) #сульфасалазин**, как правило, назначают в начальной дозе 25 мг/кг/день, разделенной на два или три приема, и в течение одной недели увеличивают дозу до 40-80 мг/кг/день, разделенной на два или три приема (до максимальной дозы 4 г в день). У более крупных детей доза #сульфасалазина** может титроваться до 4-6 г/день, разделенные на три-четыре приема.
Всем пациентам, принимающим #сульфасалазин**, следует назначать дополнительно #фолиевую кислоту** (1 мг/день) [8,68].
Максимальная доза пероральных и ректальных препаратов (#месалазин** и #сульфасалазин**) обычно не превосходит стандартную дозу для перорального приема более чем на 50% или 6,4 г/сутки у взрослых. Постепенное увеличение дозы #сульфасалазина** в течение 7-14 дней может снизить риск дозозависимых нежелательных явлений, таких как головные боли, расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепато-панкреатотоксичности и миелосупрессии.
Возможен однократный прием препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, о чем сообщается в ряде исследований, свидетельствующих о равной эффективности однократного и двукратного применения дозы.
Острая непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов может имитировать картину обострения колита. Улучшение состояния после их отмены и появление симптомов после повторного назначения позволяет верифицировать причину состояния и является противопоказанием к назначению любых препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов.
- Рекомендовано комбинированное назначение пероральных и местных (ректальных) препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК) пациентам без противопоказаний, так как данная стратегия более эффективна, чем применение каждого препарата отдельно [30, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: ректальные препараты аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (#месалазин**) назначаются в дозе 25 мг/кг (до 1 г/сутки) [8].
- Рекомендовано отдавать предпочтение ректальному назначению препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (#месалазин**) пациентам с легким течением ЯК по сравнению с ректальным назначением глюкокортикоидов в связи с большей эффективностью [71, 8].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: детям следует попытаться назначить ректальную терапию, однако не нужно на ней настаивать. Однократное введение ректальных форм может улучшить приверженность к лечению, не снижая клинической эффективности терапии.
Для эффективного местного лечения необходимо обеспечить оптимальную приверженность к лечению, что требует поддержки ребенка и родителей, их обучения, убеждения и разъяснения тревожащих их вопросов.
#Месалазин** форме суппозиториев ректальных по инструкции противопоказан детям до 18 лет, в форме пены ректальной противопоказание для детей до 18 лет, назначение детям – вне показаний, обозначенных в инструкции – в дозе 25 мг/кг (до 1 г/сутки) [8].
Суппозитории ректальные полезны при ограниченном проктите (0,5 г/сут в течение 3-6 недель), при этом пенные и жидкие клизмы с #месалазином** эффективны и при левостороннем колите [8].
- Пациентам с легким течением ЯК при условии хорошей переносимости поддерживающую терапию препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК) рекомендовано проводить неограниченно долго. Поддерживающая доза должна равняться дозе, использованной для индукции ремиссии, хотя возможно применение меньшей дозы (месалазин** таблетки, гранулы – согласно инструкции, противопоказаны до 6 лет – не менее 40 мг/кг или 2,4 г/сутки; минимальная эффективная доза у взрослых составляет 1,2 г/сутки) после достижения устойчивой ремиссии [30, 47, 73, 75].
(УУР – С; УДД – 5)
- При отсутствии ответа на пероральный прием месалазина** (таблетки, гранулы – согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) в течение 2 недель рекомендовано назначение альтернативного лечения, например, подключение местной терапии (если еще не проводится) или назначение кортикостероидов системного действия (пероральные формы) [30, 47, 73].
(УУР – С; УДД – 5)
3.1.2.2 Кортикостероиды системного действия
- Кортикостероиды системного действия (перорально) рекомендовано использовать для индукции ремиссии, но не для ее поддержания при язвенном колите у детей [30, 71].
(УУР – С; УДД – 5)
- Кортикостероиды системного действия рекомендовано применять при среднетяжелой атаке с системными проявлениями и у отдельных пациентов детского возраста с тяжелой атакой без системных проявлений или у пациентов, не достигших ремиссии на фоне терапии оптимальной дозой препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами (5-АСК). При тяжелой атаке проводится внутривенная стероидная терапия [30].
(УУР – С; УДД – 5)
- Доза преднизолона** (таблетки – согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) составляет 1 мг/кг и превышать ее не рекомендовано; у большинства детей она составляет 40 мг в сутки однократно или в 3 приема [30]
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: с целью уменьшения потенциального риска подавления роста рекомендуется однократный прием всей дозы утром. Ориентировочная схема применения кортикостероидов системного действия у детей представлена в Таблице 1.
Таблица 1 – Схема снижения дозы преднизолона** детям с язвенным колитом (в мг/сутки)
Неделя 1 | Неделя 2 | Неделя 3 | Неделя 4 | Неделя 5 | Неделя 6 | Неделя 7 | Неделя 8 | Неделя 9 | Неделя 10 | Неделя 11 |
60* | 50 | 40 | 35 | 30 | 25 | 20 | 15 | 10 | 5 | 0 |
50* | 40 | 40 | 35 | 30 | 25 | 20 | 15 | 10 | 5 | 0 |
45* | 40 | 40 | 35 | 30 | 25 | 20 | 15 | 10 | 5 | 0 |
40 | 40 | 30 | 30 | 25 | 25 | 20 | 15 | 10 | 5 | 0 |
35 | 35 | 30 | 30 | 25 | 20 | 15 | 15 | 10 | 5 | 0 |
30 | 30 | 30 | 25 | 20 | 15 | 15 | 10 | 10 | 5 | 0 |
25 | 25 | 25 | 20 | 20 | 15 | 15 | 10 | 5 | 5 | 0 |
20 | 20 | 20 | 15 | 15 | 12.5 | 10 | 7.5 | 5 | 2.5 | 0 |
15 | 15 | 15 | 12.5 | 10 | 10 | 7.5 | 7.5 | 5 | 2.5 | 0 |
Первые 2-3 недели: начало терапии преднизолоном** (таблетки – согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) в дозе 1 мг/кг (до 60 мг) однократно в сутки (*для купирования атаки тяжелого язвенного колита может применяться доза до 60 мг/сутки перорально, а также внутривенно до 3-5 мг/кг). При отсутствии значимого клинического улучшения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым колитом (снижение PUCAI на <20 баллов) после 7-14 дней терапии или при увеличении PUCAI на ≥20 баллов на любом этапе лечения следует рассмотреть возможность усиления терапии после исключения других причин стероидорезистентного течения болезни.
После первых 2-3 недель терапии: при PUCAI от 15 до 30 продолжить прием преднизолона** в таблетках (согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) в той же дозе (увеличение общей продолжительности приема на 1 неделю); PUCAI >35: увеличение дозы до использовавшейся на 1-2 этапах лечения, в течение недели, затем начать снижение дозы с меньшей скоростью; PUCAI >60 или повышение PUCAI не менее чем на 20 баллов на любом этапе лечения: рассмотреть возможность усиления терапии. В любой ситуации следует избегать гормональной зависимости путем усиления поддерживающей терапии.
Риск обострения меньше при использовании дозы преднизолона** в таблетках (согласно инструкции, противопоказаны до 3 лет) >20 мг, однако, частота нежелательных явлений при использовании высокой дозы увеличивается. Снижение дозы в связи с этим следует начать как можно раньше и в начале курса кортикостероидов системного действия снижать дозу более интенсивно, замедлив скорость уменьшения дозы в дальнейшем. В некоторых случаях возможно сокращение каждого этапа терапии с 7 до 5 дней. По достижению малой дозы для снижения риска нежелательных явлений возможен прием препарата через день. Следует помнить о возможности надпочечниковой недостаточности даже спустя много месяцев после отмены кортикостероидов системного действия.
Заживление слизистой оболочки на фоне приема стероидов при ЯК достигается чаще, чем при БК, однако отстает от клинического улучшения [44]. У детей особенно важно оценить ответ на максимально раннем этапе для быстрого начала снижения дозы и уменьшения продолжительности лечения. Обязательным является сокращение необоснованного приема кортикостероидов системного действия для минимизации задержки роста и других, связанных с приемом кортикостероидов системного действия, нежелательных явлений. Гормональная терапия может снижать концентрацию кальпротектина по мере ослабления активности заболевания, однако нормализация его уровня отмечается нечасто [74]. Повышенный уровень кальпротектина не требует продолжения гормональной терапии, если пациент находится в состоянии клинической ремиссии.
Разделение суточной дозы на несколько приемов по эффективности не превышает однократный прием [75]. У детей, страдающих ЯК, по сравнению с взрослыми, частота осложнений стероидной терапии, включая остеопороз, глаукому и катаракту, может быть выше даже при назначении дозы, рассчитанной по массе тела [76]. В большинстве случаев, при отсутствии клинической симптоматики применение антацидов не требуется. Их следует назначить при поражении верхних отделов ЖКТ или при приеме нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов.
Способы профилактики гормональной зависимости включают оптимизацию дозы препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК), сопутствующую терапию клизмами и усиление базисной терапии с подключением ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и тиопуринов или инфликсимаба** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) или иных лекарственных препаратов. Следует убедиться в соблюдении медицинских назначений, особенно подростками. При невозможности преодолеть гормональную зависимость консервативными средствами следует рассмотреть возможность колэктомии (см. раздел 3.2).
3.1.2.3 Адъювантная терапия
- Антибактериальные препараты системного действия при ЯК у детей не рекомендованы к применению для индукции или поддержания ремиссии в амбулаторной практике в связи с неэффективностью [30].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: антибактериальная терапия применяется в случае развития осложнений или в качестве дополнения к стандартной терапии в острый период.
3.1.2.4 Иммунодепрессанты и антиметаболиты (азатиоприн**, #меркаптопурин** и #циклоспорин**, #такролимус**)- Иммунодепрессант (азатиоприн**) или антиметаболит (#меркаптопурин**) (традиционное наименование – тиопурины (по АТХ-классификации – другие иммунодепрессанты/аналоги пурина)) рекомендовано назначать для поддержания ремиссии у детей с непереносимостью препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов или у пациентов с часто рецидивирующим течением (2-3 обострения в год) или развитием гормонозависимой формы заболевания на фоне проведения терапии препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами в максимальных дозах [30, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: терапевтический эффект тиопуринов достигается через 10-14 недель от начала лечения. Доза может корректироваться приблизительно до 2,5 мг/кг для азатиоприна** или 1-1,5 мг/кг для #меркаптопурина** и приниматься однократно [30].
Азатиоприн** превосходит плацебо для поддержания ремиссии ЯК [30], обладая приблизительно 60% эффективностью [77, 78]. Ретроспективные исследования у детей подтвердили эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии и преодолении стероидной зависимости [79, 80, 81]. Средний период времени до достижения стабильного уровня тиопуринов в сыворотке крови составляет 55 сут [82].
С учетом эффективности и безопасности препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов для поддержания ремиссии, применение тиопуринов ограничивается следующими показаниями: непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов и тяжелая атака ЯК у детей, т.е. в случае повышенного риска агрессивного течения заболевания. Учитывая хороший профиль безопасности и высокую эффективность препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, в т.ч. и для профилактики колоректального рака, нельзя исключить целесообразность сочетанного применения препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов с тиопуринами. В то же время увеличение числа принимаемых таблеток может снизить приверженность детей к лечению.
Не зависящие от дозы побочные эффекты тиопуринов включают лихорадку, панкреатит, артралгию, тошноту, рвоту и диарею, дозозависимые токсические реакции (лейкопению, тромбоцитопению, инфекции и гепатит) [83]. Панкреатит – наиболее часто обнаруживаемая реакция гиперчувствительности, отмечаемая у 3-4% пациентов и практически всегда развивающаяся в течение первых нескольких недель лечения. Наибольший риск для детей, принимающих иммунодепрессанты (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), представляют инфекции [84, 85], хотя тяжелые инфекции развиваются редко.
- Тиопурины (#меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн**) рекомендуются для поддерживающей терапии при остром тяжелом колите после индукции ремиссии при помощи кортикостероидов системного действия [30, 8].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: назначаются, как правило, со 2-й недели лечения кортикостероидами системного действия.
Терапию тиопуринами необходимо прекратить при клинически значимой миелосупрессии или панкреатите. Назначать тиопурины повторно после лейкопении следует в меньшей дозе, после тщательной оценки риска и пользы от лечения. Переход с азатиоприна** на #меркаптопурин** (1-1,5 мг/кг/день, максимальная доза для детей от 1 года – 2,5 мг/кг/день) и наоборот [166, 8] может быть эффективен при острых гриппоподобных и желудочно-кишечных побочных эффектах.
Продолжение терапии 5-АСК после назначения тиопуринов может иметь ряд преимуществ.
Также тиопурины могут одновременно применяться с кортикостероидами системного действия [165].
- Терапию #циклоспорином**, назначенную при острой тяжелой атаке язвенного колита рекомендовано прекратить спустя 4 месяца с переходом на прием тиопуринов [29].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: обычно назначается в стартовой дозе 2 мг/кг/сут [32] (или 2-4 мг/сут) [8, 87] (в виде продолжительной внутривенной инфузии) Целевая концентрация уровня #циклоспорина** в крови во время индукции – 150-300 нг/мл и 100-200 нг/мл при достижении ремиссии [32].
Из тиопуринов используются #меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн** [8].
- Рекомендовано детям с обострением ЯК при рефрактерности к кортикостероидам системного действия или селективно применять при амбулаторном лечении детей с ЯК в качестве альтернативы кортикостероидам системного действия для перехода к тиопуринам или #ведолизумабу** (учитывая более длительное время до начала действия) селективное применение #такролимуса** в стартовой дозе 0,1 мг/кг перорально два раза в день, далее доза может быть увеличена, под контролем (при возможности) уровня #такролимуса** в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови): первоначально желательные целевые значения 10-15 нг/мл, далее, после достижения ремиссии, - 5-7 нг/мл сообщалось о более длительном лечении с использованием более низких уровней от 2 до 5 нг/мл [87, 8].
Комментарии: пациентам, получающим кортикостероиды системного применения и ингибиторы кальциневрина – необходимо проведение профилактики пневмоцистной пневмонии.
Также необходим контроль креатинина (Исследование уровня креатинина в крови), глюкозы (Исследование уровня глюкозы в крови), электролитов (включая магний) (Исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови), уровни липидов (Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический), артериальное давление, при возможности, уровней ингибиторов кальциневрина (Исследование уровня циклоспорина А, Исследование уровня лекарственных препаратов в крови).
- Рутинное применение #метотрексата** при ЯК у детей в настоящее время не рекомендуется, препарат назначается только в случае непереносимости тиопуринов при невозможности проведения альтернативного лечения [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: дозы #метотрексата** у детей с язвенным колитом изучались только в когортных исследованиях. Препарат может применяться в дозе 15 мг/м2 поверхности тела [88]. Применение #метотрексата** должно сопровождаться приемом #фолиевой кислоты** 1 мг/сут. или 5 мг/неделю [89].
3.1.2.5 #Инфликсимаб**, адалимумаб**, #голимумаб**, #ведолизумаб**, #тофацитиниб**, #упадацитиниб**
- У пациентов с хроническим непрерывным или гормонозависимым течением ЯК, не контролируемым препаратами группы «Аминосалициловая кислота и аналогичные препараты» (5-АСК)) и тиопуринами или при тяжелой атаке ЯК (в качестве второй линии терапии) рекомендовано селективное применение #инфликсимаба** [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: у детей с ЯК в настоящее время рекомендовано назначать Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#Инфликсимаб**) в качестве препарата первой линии биологической терапии в дозе 5 мг/кг (3 индукционных на 0, 2 и 6 неделях с последующим введением по 5 мг/кг каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии). Может потребоваться индивидуальный подбор дозы. Препарат по инструкции разрешен детям с 6 лет, при необходимости назначют в более младшем возрасте (с 3 лет в дозе 5 мг/кг 0-2-6 и далее каждые 8 нед (режим дозирования соответствует режиму применения у детей с 6 лет – по инструкции); отсутствуют данные о применении до 3 лет) [166, 167].
Отсутствуют надежные данные о необходимости комбинации Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (#инфликсимаба**) с тиопуринами (другие иммунодепрессанты) у детей с ЯК, не ответивших на терапию только тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Возможно, однако, применение биологических препаратов (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) в сочетании с тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) в течение 4-8 месяцев терапии, даже если ребенок не ответил на ранее проводившуюся терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). Необходима при комбинированном лечении дальнейшая тщательная оценка соотношения польза/риск.
Учитывая потенциальное благоприятное действие (включая возможную профилактику колоректального рака) и высокую безопасность аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, представляется рациональным проведение их комбинированного лечения с биологическими препаратами (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)).
Показано, что инфликсимаб** эффективен в индукции клинической ремиссии, обеспечивает заживление слизистой оболочки и снижает потребность в проведении колэктомии у больных с активным ЯК, не ответивших на стандартную терапию [90, 91]. Согласно данным рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований АСТ-1 и АСТ-2, инфликсимаб** эффективен для индукции и поддержания ремиссии у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК [92]. Сопоставимые результаты были получены и в ходе проведенного у детей РКИ Т-72: через 8 недель лечения инфликсимабом** (5 мг/кг внутривенно на 0-й, 2-й и 6-й нед) 73% пациентов ответили и 40% достигли клинической ремиссии; у 68% пациентов отмечалось заживление слизистой оболочки по данным эндоскопического исследования. При продолжении терапии в течение года в режиме регулярных инфузий по 5 мг/кг каждые 8 недель стойкая клиническая ремиссия без применения ГК наблюдалась практически у 40% пациентов [93, 94, 95]. Имеются результаты и других педиатрических исследований, подтверждающие целесообразность применения инфликсимаба** у детей с ЯК. Мета-анализ показал, что накопленная долгосрочная эффективность инфликсимаба** при остром тяжелом колите составляет 64% [90]. Избежать колэктомии в течение 2 лет удалось у 61% больных.
- Инфликсимаб** (по инструкции разрешен детям с 6 лет) рекомендовано назначить при гормонорезистетной форме заболевания (устойчивости как к пероральному, так и внутривенному введению). Если инфликсимаб** был назначен при острой атаке у пациента, ранее не получавшего тиопурины, биологическая терапия может использоваться как вспомогательная для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае, терапию инфликсимабом** можно прекратить через 4-8 месяцев [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: В исследовании SUCCESS [96], проведенном у взрослых пациентов с ЯК, установлено, что комбинация инфликсимаба** с азатиоприном** превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов по отдельности. Назначение комбинированной терапии следует проводить с учетом риска развития возможных нежелательных явлений, включая риск лимфомы, а также принимая во внимание тот факт, что эффективность комбинации препаратов при неэффективности тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) пока надежно не доказана. Несмотря на то, что тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) снижают частоту инфузионных реакций и иммуногенность инфликсимаба**, они не влияют на клинический исход терапии и его фармакокинетику [97]. Аналогичные результаты, свидетельствующие об отсутствии преимущества в проведении комбинированной терапии, были получены и в ходе исследования эффективности инфликсимаба** у детей (Т-72) [93]. Вероятность колэктомии при долгосрочном наблюдении 52 детей с ЯК, получавших инфликсимаб**, не различалась в группах монотерапии и комбинированного лечения [95]. У детей с гормональной резистентностью, ранее не получавших тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), инфликсимаб** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) может быть использован для перехода на терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В этом случае комбинированная терапия обычно продолжается в течение 4-8 мес. [29].
Пациентам с потерей ответа во время поддерживающего лечения может потребоваться оптимизация дозы (увеличение дозы #инфликсимаба** до 10 мг/кг или сокращение интервалов между введениями до 4-6 нед – согласно инструкции, у детей старше 6 лет) [93, 98]. По данным большинства клинических исследований, наиболее существенным является риск инфузионных и аллергических реакций, тогда как вероятность развития других побочных эффектов невелика.
- Адалимумаб** (разрешен по инструкции пациентам с ЯК с 5 лет) рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа на инфликсимаб** или с непереносимостью инфликсимаба** [32, 33, 99].
(УУР – В; УДД – 2)
Комментарии: терапию адалимумабом** показано проводить по схеме: индукционная доза на 0 и 2 неделе 160 мг и 80 мг при массе тела ≥40 кг или 80 мг и 40 мг при массе тела <40 кг, затем поддерживающая терапия для пациентов с массой тела ≥40 кг 80 мг 1 р. в 2 недели или 40 мг 1 р. в неделю, для детей с массой тела <40 кг 40 мг 1 р. в 2 недели или 20 мг 1 р. в неделю [100]. Препарат вводится подкожно. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы.
Еще одним препаратом данной фармакотерапевтической группы ГИБП (Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) является #голимумаб**, однако его назначение детям после проведенной неэффективной терапии инфликсимабом** и адалимумабом** нецелесообразно.
- Рекомендовано (при возможности) измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) и антител к данным препаратам после периода, достаточного для индукции ремиссии (например, на 14 неделе от начала для инфликсимаба** и на 8-10 неделе для адалимумаба**) у пациентов с недостаточным эффектом от проводимой терапии с целью оптимизации лечения [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: Как правило, ответ на лечение Ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) может проявляться уже через 1-4 недели и достигает пика к 12-16 неделе лечения.
Во время индукции минимальный уровень >15 мкг/мл на 6 неделе лучше всего предсказывал вероятность в ближайшее время заживления слизистой оболочки.
Рекомендуемые оптимальные уровни во время поддерживающей терапии для улучшения клинических исходов до настоящего времени дискутируются: например, в ряде исследований для инфликсимаба** >4 мкг/мл, для адалимумаба** >5 мкг/мл. Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует использовать пороговые значения >5 мкг/мл для инфликсимаба** и >7,5 мкг/мл для адалимумаба**.
- Измерение уровней Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) рекомендовано селективно применять (при возможности) у пациентов с неудовлетворительным ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) для решения вопроса о повышении дозы или переходе на другой биологический препарат [33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: К факторам, являющимся предикторами более низких уровней препарата (и, таким образом, возможно, диктующим более высокую дозировку) относятся более высокий индекс массы тела, низкая масса тела <30 кг, мужской пол, высокая воспалительная нагрузка (степень и тяжесть заболевания), гипоальбуминемия, наличие антител против лекарств и отсутствие терапии иммунодепрессантами.
Сохраняющиеся симптомы, несмотря на адекватные уровни лекарств, указывают на необходимость переключения терапии на другой класс биологических препаратов. Высокий титр антител указывает на неэффективность увеличения дозы.
- #Ведолизумаб** рекомендовано применять только у пациентов с потерей ответа или непереносимостью препаратов Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (инфликсимаба**, адалимумаба**) (дозы – см. в Комментарии) [73, 101, 102, 168, 169, 170].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: дозы #ведолизумаба** у детей окончательно не определены, лечение проводится по схеме: в начальной дозе 5 мг/кг (далее обычно используются дозы 6-10 мг/кг) [32, 87, 168, 169, 170], до 300 мг на 0, 2, 6 неделе, затем каждые 8 недель (более короткие интервалы (4 недели) могут понадобиться при неполном эффекте) (детям <30 кг требуются более высокие дозы – из расчета 10 мг/кг на введение).
Может быть более предпочтителен расчет на площадь поверхности тела – 177 мг/м2 [8, 32, 103].
применение #ведолизумаба** у детей с ЯК – off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний.
- Рекомендовано селективное применение #тофацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** с целью достижения и поддержания ремиссии [171, 172, 173]
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарии: с возраста 6 лет, в начальной дозе 5 мг х 2р/дн или 10мг х 2р/дн с переходом на поддерживающую дозу 5 мг х 2р/дн по достижении ремиссии (в среднем, через 8-16 недель) или, при отсутствии эффекта, поддерживающая доза может оставаться 10 мг х 2р/дн [171, 172]. Согласно опубликованным данным – продолжительность наблюдения составляла от 24 месяцев [171, 172].
#Тофацитиниб** также возможно применение в составе «двойной терапии», в дополнение к инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба** [172].
При применении #тофацитиниба** проводится контроль лабораторных показателей согласно Инструкции.
- Рекомендовано селективное применение #упадацитиниба** детям с ЯК при отсутствии эффекта от одного или более из следующих препаратов: инфликсимаба**, адалимумаба**, #голимумаба**, #ведолизумаба**, #тофацитиниба** с целью достижения и поддержания ремиссии [174, 175, 176].
Комментарий: с возраста 8 лет детям с рефрактерными к терапии вариантами ЯК в начальной дозе 45 мг/сут 8-12 недель, далее – поддерживающая доза 15 мг в день [174, 175] или – после начальной дозы 45 мг/кг в течение 12 недель – далее применять по 30 мг/сут, при нормализации уровня кальпротектина – перейти на поддерживающую дозу 15 мг в день [175, 176].
3.1.2.5.1 Немедицинское переключение
В настоящее время зарегистрированы биоаналоги (биосимиляры) Ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) анти-ФНО препаратов, которые эквивалентны им по строению, часть из которых в клинических испытаниях показали схожую с оригинальными препаратами эффективность [104], однако не для всех биоаналогов проведены такие исследования.
- Переход с оригинального препарата у пациентов с ЯК на биосимиляр рекомендовано проводить только после достижения ремиссии (не ранее, чем после введения 3-х доз оригинального инфликсимаба** – согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) и после обсуждения перехода с пациентом и/или законным представителем с целью достижения максимального эффекта терапии и возможности точной оценки ее результативности [104].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии:
При применении как оригинальных препаратов, так и биосимиляров, необходим тщательный контроль со своевременной подачей сведений в систему Мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов Росздравнадзора (https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp).
Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России» и «Всероссийское общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника» по вопросу немедицинского переключения биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника в рамках Национального саммита по лечению воспалительных заболеваний кишечника 22 июня 2019 г вынесли следующую резолюцию:
Биосимиляр может быть назначен пациентам, не получавшим ранее Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), при наличии соответствующих показаний и в том случае, если его стоимость ниже, чем оригинального Ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), и поддерживается совместным решением пациента и врача.
Решение о возможности замены оригинального Ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) на его биосимиляр должно приниматься врачом исходя из индивидуальных особенностей течения ВЗК, а также с учетом отнесения пациента к особым популяциям (дети, беременные, пожилые и др.) и должно быть согласовано с пациентом в соответствии с мировыми практиками.
Не допустима автоматическая замена оригинального препарата на биосимиляр и/или переключение с одного биосимиляра на другой ввиду отсутствия в настоящий момент достаточных данных об их безопасности и эффективности [105].
- Не рекомендуются множественные переключения (более одного переключения) между различными биоаналогами (биосимилярами) или между биосимиляром и оригинальным препаратом пациентам с ВЗК так как становится сложным отслеживание лекарственного препарата в случае потери эффективности и/или сигналов безопасности [104, 106, 107].
(УУР – С; УДД – 5)
3.1.2.6 Консервативная терапия кишечного кровотечения
- Рекомендовано при кишечном кровотечении в случае отсутствия массивной кровопотери в течение 24-48 часов проведение интенсивной гемостатической терапии и назначение заместительных гемотрансфузий эритроцитарной массы [108].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: при отсутствии эффекта в течение 24-48 часов и массивной кровопотере – необходимо экстренное хирургическое вмешательство (косвенно о продолжающемся кишечном кровотечении свидетельствует прогрессирующее снижение уровня гемоглобина на фоне интенсивной терапии).
3.1.2.7 Консервативная терапия токсического мегаколона
- В случае диагностирования токсического мегаколона рекомендовано начать интенсивную инфузионную и антибактериальную терапию, противовоспалительное лечение (кортикостероиды системного действия), применять декомпрессию кишечника (абдоминальная декомпрессия) (с назогастральной и ректальной интубацией) [108, 109].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: При неэффективности консервативных мероприятий в течение 24-72 часов показано проведение экстренной операции.
3.1.2.8 Консервативная терапия тяжелой/сверхтяжелой атаки ЯК
- Рекомендовано детей с тяжелой/сверхтяжелой атакой ЯК госпитализировать в многопрофильный стационар в гастроэнтерологическое (при наличии), педиатрическое или хирургическое отделение [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: Следует придерживаться алгоритма, принятого ESPGHAN в 2018 г. Ключевым критериями, определяющими тактику лечения, являются PUCAI и уровень маркеров воспаления, определяемых при поступлении, на 3 и 5 дни лечения тяжелой атаки [12, 13, 110].
При поступлении необходимо подсчитать PUCAI, исключить инфекционные причины тяжелой атаки (посев кала на патогенные бактерии, вирусы, токсины C. Difficile (A, B)) ((Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудителя дизентерии (Shigella spp.), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий на возбудители брюшного тифа и паратифов (Salmonella typhi), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель иерсиниоза (Yersinia enterocolitica), Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на патогенные кампилобактерии (Campylobacter jejuni/coli) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка на возбудитель диффициального клостридиоза (Clostridium difficile)), оценить общий (клинический) анализ крови, СОЭ, анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня хлоридов в крови, Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня альбумина в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови), сделать посев крови (микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, при необходимости: определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам) (при наличии фебрильной лихорадки). При наличии симптомов интоксикации, выраженного болевого синдрома, вздутия живота и болезненности при пальпации следует сделать обзорная рентгенография органов брюшной полости для исключения токсического мегаколона [32].
- Рекомендуется при тяжелой/сверхтяжелой атаке ЯК отменить, как пероральные, так и ректальные формы 5-АСК и аналогичных препаратов, так как в 2-10% случаев обострение ЯК может быть связано с непереносимостью месалазина** [111].
(УУР – В; УДД – 2)
- После исключения инфекции при тяжелой/сверхтяжелой атаке ЯК рекомендуется начать внутривенное введение кортикостероидов системного действия (ГКС). Оптимальным является введение метилпреднизолона** в суточной дозе 1 мг/кг 1 раз в день (до 40 мг/сут). При сверхтяжелой атаке возможно введение метилпреднизолона** в суточной дозе 1-1,5 мг/кг, одномоментно или разделив ее на 2 введения (максимум 60 мг/сут) [38, 87, 32].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: Снижение PUCAI до 45 баллов и ниже на 3-й день лечения свидетельствует о хорошем ответе на в/в кортикостероиды системного действия (ГКС). В этом случае нужно продолжить терапию в течение еще 2 дней. Попытка перехода на пероральные формы кортикостероидов системного действия (ГКС) может быть сделана, если PUCAI будет менее 35 баллов [32].
Если на 3й день лечения в/в кортикостероидами системного действия PUCAI >45 баллов, в течение следующих 3-5 дней нужно начать планировать терапию 2-й линии. Подготовка к терапии 2-й линии включает проведение сигмоскопии (для взятия биопсии с целью исключения CMV-инфекции, наличия гранулем и оценки тяжести воспаления), консультацию врача-хирурга, скрининг на туберкулез, гепатиты В и С. На 3 и 5 сутки необходимо повторить следующие анализы: общий (клинический) анализ крови с СОЭ, анализ крови биохимический общетерапевтический (СРБ, альбумин, электролиты) [12, 32].
Если на 5-й день лечения в/в кортикостероидами системного действия PUCAI будет 35-65 баллов, нужно продолжить в/в введение кортикостероидов системного действия еще в течение 2-5 дней и затем следовать алгоритму в зависимости от PUCAI [32].
Если на 5-й день лечения в/в кортикостероидами системного действия PUCAI >65 баллов, следует либо начать терапию 2-й линии (EL2), либо сделать колэктомию.
- Рекомендовано при отсутствии непосредственной угрозы жизни или развития тяжелых осложнений, требующих немедленного оперативного вмешательства, пациентам с тяжелой/сверхтяжелой атакой ЯК назначение терапии «второй линии» (биологической или иммуносупрессивной терапии) [8].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: возможно в сочетании с кортикостероидами системного действия
- Рекомендуется в качестве терапии 2-й линии назначение инфликсимаба** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет). Альтернативой являются #такролимус** 0,2 мг/кг/день в два приема или #циклоспорин** (обычно назначается в стартовой дозе 2 мг/кг/сут [32] (или 2-4 мг/сут)) [8, 87] (в виде продолжительной внутривенной инфузии). Целевая концентрация уровня циклоспорина А в крови во время индукции – 150-300 нг/мл и 100-200 нг/мл при достижении ремиссии [32].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: перед началом терапии #циклоспорином** следует провести: Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня электролитов в крови (Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови), Исследование уровня холестерина в крови.
В процессе терапии #циклоспорином** или #такролимусом** следует проводить контрольные: Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня электролитов в крови (Исследование уровня натрия в крови, Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня общего кальция в крови, Исследование уровня общего магния в сыворотке крови, Исследование уровня триглицеридов в крови, измерение артериального давления на периферических артериях, профилактика пневмонии, вызванной P. jirovec [32].
- В связи с повышенным клиренсом инфликсимаба** (согласно инструкции, противопоказан до 6 лет) у детей с тяжелой атакой ЯК, рекомендуется #увеличить дозу препарата до 10 мг/кг и сократить интервалы между введением (например, 0-1-4 (5) недели) [12, 32, 90].
(УУР – С; УДД – 5)
- Рекомендуется для оценки эффективности терапии 2й линии ежедневно оценивать PUCAI, проводить исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови и исследование уровня альбумина в крови в крови. При хорошем ответе на 4-7 день лечения PUCAI должен снизиться по меньшей мере на 20 баллов [12, 32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
- Рекомендуется наблюдение детским хирургом всех пациентов с тяжелой/сверхтяжелой атакой ЯК, при отсутствии улучшения или появления отрицательной динамики, коллегиально принять решение о целесообразности операции и сроках ее проведения [112].
(УУР – С; УДД – 5)
- С целью предотвращения иммуносупрессии при назначении терапии 2-й линии, а также перед колэктомией рекомендуется начать снижение дозы кортикостероидов системного действия [32, 33].
(УУР – С; УДД – 5)
- При снижении уровня гемоглобина ниже 80 г/л рекомендуется переливание крови (эритроцитарной массы) с целью коррекции анемии [32].
(УУР – С; УДД – 5)
- Подросткам с риском тромбоэмболических осложнений (курение, прием гормональных контрацептивов системного действия, полное обездвиживание, наличие центрального катетера, ожирение, сопутствующая тяжелая инфекция, наличие тромбозов и тромбоэмболии в анамнезе, отягощенная наследственность) рекомендуется назначение антитромботических средств [113].
(УУР – В; УДД – 3)
Комментарий: С этой целью используют группу гепарина (низкомолекулярные гепарины), например, #эноксапарин натрия** в дозе 1 мг/кг подкожно 1 раз в день [114, 115].
- Детям с тяжелым ЯК при поступлении в стационар антибактериальные препараты системного действия, как правило, не рекомендуются [32].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарий: при наличии высокой вероятности инфекции (включая C. difficile), до получения результатов анализов кала возможно проведение эмпирической антибактериальной терапии [32].
3.2 Хирургическое лечение
3.2.1. Хирургическое лечение при ургентных хирургических осложнениях
- Рекомендуется пациентам с осложнениями ЯК (кишечное кровотечение, перфорация стенки толстой кишки, токсическая дилатация ободочной кишки), а также с тяжелым/сверхтяжелым колитом при неэффективности консервативной терапии, экстренная операция в объеме тотальной/субтотальной колэктомии с формированием терминальной илеостомы по Бруку [116].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: при выполнении экстренной колэктомии нет необходимости выполнять низкую резекцию прямой кишки, поскольку это усложняет ход операции и удлиняет время хирургического вмешательства у тяжелых пациентов. Прямая кишка пересекается на уровне мыса крестца (ректо-сигмоидный переход) с формированием культи. Предпочтительным является применение линейных сшивающих аппаратов, что позволяет сократить время операции [117]. Также, в течение 3-5 дней после колэктомии рекомендуется санировать культю прямой кишки с помощью ПХВ катетера (катетер Нелатона, ПВХ-катетер), введенного через анальное отверстие, для профилактики несостоятельности швов в связи с накоплением в прямой кишке слизи и крови [118]. Выполненная колэктомия с илеостомией купирует явления интоксикации, обусловленные течением тяжелого колита, улучшает общее состояние пациента, а патолого-анатомическое (гистологическое) исследование операционного (макропрепарата) препарата позволяет уточнить диагноз и исключить болезнь Крона толстой кишки, которая у детей может протекать фенотипически как ЯК (Крон-колит) [119].
- Рекомендуется применение лапароскопических технологий для уменьшения частоты интраоперационных и послеоперационных осложнений, более быстрого восстановления в послеоперационном периоде, уменьшения риска развития спаечного процесса в брюшной полости, уменьшения снижения риска фертильности и улучшения косметического результата [124, 125, 177].
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарий: при высокой квалификации опытного специалиста колэктомия с применением лапароскопической методики является относительно безопасной хирургической опцией даже у тяжелых пациентов с ЯК, оперируемых по экстренным показаниям [178].
- Рекомендуется пациентам после колэктомии, выполненной по экстренным показаниям проводить реконструктивный этап операции через 6-12 месяцев после отмены противовоспалительной терапии (гормональной и/или биологической) и нормализации нутритивного статуса пациента [120].
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарии: реконструктивный этап включает в себя резекцию прямой кишки с формированием резервуарного наданального илеоректального/илеоанального анастомоза. Также у детей (особенно у пациентов младшего возраста) допускается формирование прямого илеоректального (илеоанального) кишечного анастомоза [121]. Операция завершается формированием превентивной петлевой илеостомы по Торнболлу.
Третий этап хирургического лечения – закрытие превентивной илеостомы возможно выполнить в случаях адекватно сформированного тонкокишечного резервуара, отсутствии явлений стеноза и воспалительных изменений слизистой оболочки кишки в зоне резервуарного анастомоза. Реконструктивно-восстановительная операция по восстановлению проходимости ЖКТ возможна через 1-2 месяца после основного реконструктивного этапа [118].
3.2.2 Плановое хирургическое лечение
- Рекомендуется в случае неэффективности консервативной терапии ЯК селективное проведение хирургического лечения. Объем оперативного вмешательства заключается в выполнении колпроктэктомии с формированием наданального илеоректального/илеоанального резервуарного анастомоза (ИАРА) с целью улучшения состояния пациента [31, 118]. Хирургическое лечение может быть выполнено в 1 или 3 этапа.
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: услуги согласно дейцствующей Номенклатуре услуг: Тотальная колэктомия/Субтотальная колэктомия/Колэктомия с формированием илеоректального анастомоза/Формирование тонкокишечного анастомоза/Лапароскопически-ассистированная/колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки/Лапароскопическая колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки/Колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки/Лапароскопически-ассистированная колэктомия с формированием илеоректального анастомоза/Лапароскопическая колэктомия с формированием илеоректального анастомоза.
Неэффективность консервативной терапии включает развитие гормональной резистентности и/или гормональной зависимости или неэффективности биологической терапии. Невозможность продолжения терапии возникает при формировании стероидозависимости, непереносимости или противопоказаний для проведения консервативного лечения (биологической и/ли иммуносупрессивной терапии). У детей при неэффективности терапии может отмечаться задержка физического развития.
- Рекомендуется пациентам с ЯК при выявлении дисплазии высокой степени (в биоптатах неизмененной слизистой оболочки) проведение хирургического этапа лечения [112, 126, 179].
(УУР – C; УДД – 5)
Комментарий: При выявлении дисплазии легкой степени у пациентов с ЯК (в биоптатах неизмененной слизистой оболочки) решение о проведении хирургического лечения принимается коллегиально с привлечением пациента и/или родителей/законных представителей пациента.
- Динамическое наблюдение с регулярным патолого-анатомическим (гистологическим) исследованием биоптатов слизистой толстой кишки (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки, Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки с применением гистохимических методов) (1 раз в 3 мес.) рекомендуется в качестве альтернативы ранней хирургии некоторым пациентам [127].
(УУР – C; УДД – 5)
Комментарий: Вопрос о необходимости проведения хирургического вмешательства решается коллегиально с участием врача-гастроэнтеролога, врача-детского хирурга, врача клинической лабораторной диагностики/врача-патологоанатома, с соблюдением междисциплинарного подхода [126].
- Рекомендуется детям с ЯК при неэффективности консервативной терапии и необходимости хирургического лечения, с высоким риском осложнений, трехэтапное лечение: 1 этап – колэктомия с формированием терминальной илеостомы; 2 этап – ИАРА (формирование илеоанального/наданального илеоректального резервуарного анастомоза) с превентивной петлевой илеостомией проксимальнее анастомоза (дистальная петля подвздошной кишки); 3 этап – закрытие превентивной илеостомы [130].
(УУР – B; УДД – 3)
Комментарий: В стационарах, где оперируют менее 10 пациентов в год (с формированием тонкокишечных резервуаров), допускается выполнение операции в объеме колэктомии с резекцией слизистой прямой кишки, низведением подвздошной кишки через серозно-мышечный цилиндр и формированием прямого илеоанального анастомоза по типу операции Соаве [120, 121, 131].
Плановое хирургическое вмешательство у детей с ЯК технически возможно выполнить в два этапа – с выполнением колэктомии, формированием илеоанального анастомоза и превентивной илеостомией, и последующим закрытием илеостомы, либо в один этап – без наложения илеостомы [132].
У пациентов с ранним дебютом ЯК (с моногенными формами ВЗК/первичным иммунодефицитом) хирургический этап лечения рассматривается как единственная возможность для достижения стабилизации состояния [133, 134].
К факторам высокого риска послеоперационных осложнений, обусловливающих выбор объема операции, относится лечение кортикостероидами системного действия в высоких дозах, острый тяжелый колит, тяжелый дефицит веса и недифференцированный колит, не позволяющий исключить болезнь Крона толстой кишки [132]. Отмечено влияние лекарственной терапии на частоту осложнений хирургических вмешательств. Так, прием преднизолона** в дозе более 20 мг в течение более чем 6 недель повышает риск хирургических осложнений [152]. Предоперационный прием азатиоприна** не ухудшает исход хирургического лечения [153, 154], в то время как введение инфликсимаба** (разрешен детям с 6 лет) и #циклоспорина** незадолго до операции может увеличивать частоту послеоперационных осложнений, хотя данные по инфликсимабу** остаются противоречивыми [155, 156]. Гипоальбуминемия, потеря веса в предоперационном периоде, так же, как и терапия кортикостероидами системного действия, увеличивают риск послеоперационных осложнений [157, 158].
Плановое хирургическое вмешательство у детей с ЯК технически возможно выполнить в два этапа – с выполнением колпроктэктомии, с формированием илеоанального анастомоза и превентивной илеостомией, и последующим закрытием илеостомы, [180] либо даже в один этап – без наложения превентивной илеостомы [132, 181].
3.2.3. Осложнения хирургического лечения ЯК
В послеоперационном периоде возможны как общехирургические осложнения – гнойно-септические инфекции, спаечная кишечная непроходимость [148], так и осложнения, связанные с особенностью течения иммунного заболевания – резервуарит и каффит [149, 150, 182]. В послеоперационном периоде возможны осложнения, обусловленные техникой формирования резервуара – несостоятельность резервуарно-анального анастомоза или резервуара, либо формирование стриктур или свищей, а также бесплодие у женщин, как результат спаечного процесса в малом тазу [151, 183, 184].
- В случае развития резервуарита у детей с ЯК рекомендовано назначение консервативной терапии – антибактериальные препараты системного действия курсом до 14 дней (препараты первой линии #метронидазол** 20-30 мг/кг/день в три приема (максимальная доза 500 мг) и #ципрофлоксацин** 30 мг/кг/день в 2 приема (максимальная доза 1 г), а также глюкокортикоиды для местного применения: #будесонид (гранулы кишечнорастворимые) 9 мг в день с целью купирования воспаления [30, 135].
(УУР – С; УДД – 5)
Комментарии: Наиболее частым осложнением колэктомии с формированием тонкокишечного резервуара является неспецифическое воспаление резервуара (резервуарит, "паучит" – от анг. pouch – мешок, резервуар), которое может возникнуть после операции в течение 10 лет, и даже в крупных специализированных центрах частота резервуарита колеблется от 15 до 75% [11, 185]. К симптомам резервуарита относятся учащение дефекаций, спастические боли в животе, тенезмы [136].
- Рекомендовано при сохранении воспаления в оставшемся участке слизистой оболочке прямой кишки, оставляемой при наложении анастомоза (т.н. "каффите" – от англ. cuff – манжетка) назначение местного лечения и антимикробной терапии (в зависимости от клинической ситуации назначаются Другие бета-лактамные антибактериальные препараты (цефалоспорины 2-го или 3-го поколения), фторхинолоны, метронидазол**, ректальных препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов (5-АСК) #месалазина** – 60 до 80 мг/кг в сутки (не более 4,8 г/сутки) в 2 приема или глюкокортикоиды для местного применения #будесонид (гранулы кишечнорастворимые) по 9 мг в день) [30, 135, 137, 138].
(УУР – С; УДД – 4)
Комментарии: «каффит» может быть причиной появления примеси крови в стуле или учащения стула [186].