yandex track
Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте согласованное мнение экспертов
Тромбоз

Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте согласованное мнение экспертов

Авторы

Рабочая группа:

проф. Ткачёва О. Н., д.м.н. Рунихина Н. К., д.м.н. Воробьёва Н. М., д.м.н. Комаров А. Л., проф. Котовская Ю. В., проф. Панченко Е. П., к.м.н. Плохова Е. В., проф. Погосова Н. В., проф. Фролова Е. В., д.м.н. Явелов И. С.

Комитет экспертов: проф. Аверков О. В. (Москва), проф. Архипов М. В. (Екатеринбург), проф. Баранова Е. И. (Санкт-Петербург), член-корр. РАН Барбараш О. Л. (Кемерово), акад. РАН Бойцов С. А. (Москва), проф. Болотнова Т. В. (Тюмень), проф. Галявич А. С. (Казань), д.м.н. Гиляров М. Ю. (Москва), проф. Глезер М. Г. (Москва), проф. Гринштейн Ю. И. (Красноярск), д.м.н. Дупляков Д. В. (Самара), проф. Захарова Н. О. (Самара), д.м.н. Ильницкий А. Н. (Москва), проф. Караева Е. В. (Тверь), акад. РАН Кириенко А. И. (Москва), проф. Кобалава Ж. Д. (Москва), проф. Козиолова Н. А. (Пермь), проф. Конради А. О. (Санкт-Петербург), д.м.н. Линчак Р. М. (Москва), проф. Напалков Д. А., проф. Новикова Н. А. (Москва), акад. РАН Оганов Р. Г. (Москва), проф. Павлова Т. В. (Самара), проф. Прощаев К. И. (Москва), проф. Терещенко С. Н. (Москва), проф. Фомин И. В. (Нижний Новгород), проф. Чесникова А. И. (Ростов-на-Дону), проф. Якушин С. С. (Рязань).

Профессиональные ассоциации:

Российская ассоциация геронтологов и гериатров

Национальное общество профилактической кардиологии


СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК – антагонисты витамина К

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АСК – ацетилсалициловая кислота

АТТ – антитромботическая терапия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения

ГП – гликопротеин

ДАТТ – двойная антитромботическая терапия

ДИ – доверительный интервал

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПА – заболевания периферических артерий

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

ИПП – ингибиторы протонной помпы

КК – клиренс креатинина

КШ – коронарное шунтирование

ЛС – лекарственное средство

МНО – международное нормализованное отношение

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ППОАК – пероральные антикоагулянты прямого действия

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

НФГ – нефракционированный гепарин

ОКС – острый коронарный синдром

ОКСбпST – острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST

ОКСпST – острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST

ОР – относительный риск

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

СА – старческая астения

СД – сахарный диабет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СЭ – системные эмболии

ТГВ – тромбоз глубоких вен

ТИА – транзиторная ишемическая атака

ТЛТ – тромболитическая терапия

ТЭЛА – тромбоэмболия лёгочной артерии

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство


ВВЕДЕНИЕ

Улучшение качества оказания медицинской помощи и увеличение продолжительности жизни способствуют росту популяции людей пожилого и старческого возраста. По прогнозам экспертов [1], к 2050 г. во всём мире доля лиц старше 60 лет удвоится (с 11% до 22%) и достигнет 2 млрд. человек, а численность населения в возрасте 80 лет и старше увеличится почти в 4 раза. Старение населения сопровождается повышением спроса на медицинскую помощь и оказывает негативное влияние на социально-экономическое развитие страны. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), разработка и внедрение мер общественного здравоохранения, направленных на снижение заболеваемости и инвалидизации в пожилом и старческом возрасте, является приоритетным направлением в решении данной проблемы.

В соответствии с классификацией ВОЗ, возраст 60–74 года считается пожилым, 75–89 лет – старческим, а лица в возрасте ≥90 лет являются долгожителями. Однако, несмотря на это, широко распространена и является общепринятой точка зрения, что пожилыми считаются лица в возрасте ≥75 лет. Вместе с тем, в шкалы по оценке риска неблагоприятных событий входит возраст, начиная с 65 лет, а в клинических исследованиях, результаты которых использовали при подготовке данного документа, границы пожилого возраста были различными: ≥65, ≥70, ≥75 и ≥80 лет. Учитывая имеющиеся разногласия при определении возрастных границ, эксперты рабочей группы по тромбозам Европейского кардиологического общества в консенсусном документе по антитромботической терапии у пожилых пациентов [2] намеренно избежали определения границ пожилого возраста. В данном документе мы придерживаемся той же точки зрения, что и европейские эксперты, и не устанавливаем какую-то одну границу пожилого возраста, но указываем возрастные критерии конкретно для каждой рекомендации или клинического исследования, о которых упоминаем.

Основной причиной инвалидизации и смертности пожилых людей являются заболевания, связанные с тромбозами, – как артериальными (инфаркт миокарда [ИМ], инсульт), так и венозными (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии). С возрастом риск тромбозов увеличивается, а у лиц старше 75 лет – удваивается. Так, более одной трети пациентов, госпитализированных с острым ИМ, и две трети умирающих от него относятся к возрастной группе ≥75 лет [3]. В связи с этим пожилым пациентам чаще требуется назначение антитромботической терапии (АТТ). В то же время у пожилых людей наблюдаются возрастные изменения системы гемостаза, нарушение функции печени и почек, что обусловливает модификацию фармакокинетики и фармакодинамики антитромботических препаратов, приводя к снижению их эффективности наряду с повышением риска кровотечений. Поэтому к назначению антитромботических препаратов у лиц пожилого возраста следует подходить индивидуально, тщательно оценивая соотношение риск/польза.

В данном документе обсуждаются особенности АТТ у лиц пожилого и старческого возраста в различных клинических ситуациях.


РАЗДЕЛ 1. ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Изменение с возрастом уровней или активности компонентов системы гемостаза увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. В пожилом возрасте повышается содержание прокоагулянтных факторов (фибриногена, факторов VII и VIII) и ингибиторов фибринолитической системы (ингибитора активатора плазминогена-1 и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза), что увеличивает тромбогенный потенциал плазмы со снижением фибринолитической активности [5–7] (Таблица 1). У пожилых женщин может наблюдаться увеличение концентрации естественных антикоагулянтов (протеина C, антитромбина и ингибитора пути тканевого фактора) и снижение уровня плазминогена [5, 8, 9]. Эндотелиальная дисфункция, хроническое воспаление, а также дисбаланс между оксидативным стрессом и антиоксидантной защитой могут играть ключевую роль в развитии возраст-ассоциированного атеротромбоза [10–13]. С возрастом также ухудшаются реологические свойства крови за счёт увеличения вязкости плазмы и ригидности эритроцитов [14].

Кроме того, у пожилых людей наблюдается ряд возрастных физиологических изменений, влияющих на эффективность и безопасность АТТ (Таблица 2). Уменьшение печёночного кровотока, изменение размеров и архитектоники печени приводят к снижению активности ряда изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме антитромботических препаратов [15, 16]. С возрастом снижается и функция почек, ухудшается их кровоснабжение, изменяется морфология нефрона, уменьшается количество функционирующих нефронов и объём воды в организме [17–20]. Частое присоединение интеркуррентных заболеваний (пневмония, декомпенсация хронической сердечной недостаточности и др.) на фоне хронического ухудшения почечной функции у пожилых людей может приводить к более выраженному и быстрому снижению клиренса креатинина (КК), что в свою очередь изменяет фармакокинетику антитромботических препаратов, имеющих преимущественно почечный путь элиминации (низкомолекулярные гепарины [НМГ], фондапаринукс, бивалирудин, эптифибатид, дабигатран) [21, 22]. Подобные изменения индивидуальны и весьма вариабельны.


РАЗДЕЛ 2. ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА НА РИСК ТРОМБОЗА И КРОВОТЕЧЕНИЯ

Антитромботические препараты, с одной стороны, способны предотвратить или замедлить развитие артериального или венозного тромбоза, а с другой – повышают риск геморрагических осложнений. При этом риски тромбоза и кровотечений тесно взаимосвязаны и с возрастом увеличиваются параллельно.

Возраст ≥65 лет является важной клинической характеристикой и интегрирован во многие шкалы по оценке риска тромботических и геморрагических осложнений. Например, шкалы CHA2DS2-VASc (Таблица 3) и HAS-BLED (Таблица 4) применяются у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) для оценки риска инсульта и кровотечений соответственно [23]. Эксперты Европейского кардиологического общества также выделяют модифицируемые, потенциально модифицируемые и немодифицируемые факторы риска кровотечений (Таблица 5) [23].

Примечательно, что в шкале HAS-BLED возраст >65 лет оценивается в 1 балл, а в CHA2DS2-VASc значимость возраста ранжирована: возрастному промежутку 65–74 года соответствует 1 балл, а возрасту ≥75 лет – 2 балла, что указывает на более весомый «вклад» возраста в риск тромбоза, нежели кровотечения, у лиц старше 75 лет. Такая интерпретация, конечно, достаточно условна, поскольку риск тромботических и геморрагических осложнений зависит от многих факторов, не только от возраста. Тем не менее, значение одного только возраста ≥75 лет как фактора риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASc уже соответствует высокому риску и имеет ту же градацию в баллах, что и инсульт в анамнезе, поэтому значимость возраста как фактора риска неблагоприятных событий нельзя недооценивать. Результаты крупного шведского исследования [24] с участием 170 292 пациентов с ФП (средний возраст 76 лет; 53% мужчин) подтверждают, что частота тромбоэмболических осложнений преобладает над частотой любых кровотечений вне зависимости от риска кровотечений по шкале HAS-BLED (Рисунок 1), т. е. у пожилых пациентов риск тромбоза всё же превалирует над риском кровотечений, в т. ч. у больных с высоким риском кровотечений.

При отсутствии абсолютных противопоказаний высокий риск кровотечений не должен являться причиной отказа от назначения антикоагулянтов. Эксперты рекомендуют рассмотреть использование шкалы HAS-BLED для оценки риска кровотечений и выявления модифицируемых и потенциально модифицируемых факторов риска кровотечений с целью их коррекции (по возможности), а также для идентификации пациентов с высоким риском кровотечений (HAS-BLED ≥3 баллов), для которых следует обеспечить более раннее и частое наблюдение [23]. Данная рекомендация основана на результатах систематического обзора 38 исследований [25], продемонстрировавшего, что по сравнению с другими шкалами (BRI, HEMORR2HAGES, ATRIA, ABC) шкала HAS-BLED обладает лучшей прогностической ценностью при стратификации риска кровотечений у пациентов с неклапанной ФП.

В обновлённых рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ФП, опубликованных осенью 2020 г. [23], представлены модификации данных шкал, в которых расширен и конкретизирован перечень клинических состояний. Так, в шкале HAS-BLED теперь учитывается статус «хрупкости», а в список факторов риска кровотечений включены некоторые гериатрические синдромы: синдром «хрупкости», высокий риск падений, когнитивные нарушения и деменция. Важно отметить, что пожилой возраст рассматривается как немодифицируемый фактор риска кровотечений.

Для оценки риска больших кровотечений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъёма сегмента ST рекомендуется использовать шкалу CRUSADE (Таблица 6) [26], однако возраст в ней не учитывается.

Для оценки риска кровотечений у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), разработана шкала PRECISE-DAPT [27], которая может быть использована для принятия решения о продолжительности двойной антитромботической терапии (ДАТТ) у конкретного пациента. В эту шкалу входит возраст; электронный калькулятор представлен на сайте www.precisedaptscore.com. Значение индекса PRECISE-DAPT ≥25 баллов указывает на высокий риск кровотечений.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • Пожилой возраст – значимый фактор риска как тромбоза, так и кровотечений, однако риск тромбоза всё же преобладает над риском кровотечений, в т. ч. у пациентов с высоким риском кровотечений.
  • Перед назначением АТТ следует оценить риски тромбоза и кровотечений при помощи специальных шкал, а также выявить и по возможности скорректировать модифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска кровотечений.  
  • Пожилой возраст не является противопоказанием для назначения АТТ.
  • При отсутствии абсолютных противопоказаний высокий риск кровотечений не должен являться причиной отказа от назначения АТТ.
  • Пожилые пациенты с высоким риском кровотечений требуют более раннего и частого наблюдения. 


РАЗДЕЛ 3. АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

3.1. Ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) необратимо ингибирует фермент циклооксигеназу тромбоцитов, в результате чего снижается образование тромбоксана А2 – мощного вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и не способны синтезировать белки, то необратимое ингибирование циклооксигеназы приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцита (7–10 дней), что обусловливает длительный антитромбоцитарный эффект.

Основное показание для назначения АСК – первичная и вторичная профилактика ССЗ. Если необходимость терапии АСК для вторичной профилактики ССЗ сомнений не вызывает, то целесообразность её применения с целью первичной профилактики окончательно не определена. За последние несколько десятилетий выполнен ряд рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по оценке эффективности и безопасности АСК для первичной профилактики ССЗ, в т. ч. 2 исследования, организованные специально у лиц пожилого возраста.

В одно из них – японское исследование JPPP [28] – включили 14 464 человек в возрасте 60–85 лет с факторами риска ССЗ (сахарным диабетом [СД], артериальной гипертензией [АГ] или дислипидемией), которых рандомизировали к приёму АСК 100 мг/сут (n=7 220) или в группу контроля (n=7 244). Исследование было прекращено досрочно в связи с отсутствием преимуществ терапии АСК. 5-летняя накопительная частота ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти составила 2,77% в группе АСК против 2,96% в группе контроля (относительный риск [ОР] 0,94; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,77–1,15; p=0,54). Терапия АСК приблизительно в 2 раза снижала частоту нефатального ИМ (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31–0,91; р=0,02) и транзиторной ишемической атаки (ТИА) (ОР 0,57; 95% ДИ 0,32–0,99; р=0,04), но при этом практически в 2 раза увеличивала риск больших внечерепных кровотечений (ОР 1,85; 95% ДИ 1,22–2,81; р=0,004).

В другое исследование ASPREE [29] включили 19 114 лиц европеоидной расы в возрасте ≥70 лет без ССЗ, деменции и инвалидности, проживающих в Австралии и США, из которых 9 525 человек рандомизировали в группу АСК (100 мг/сут), 9 589 – в группу плацебо. Медиана периода наблюдения составила 4,7 года. В группе АСК риск смерти от всех причин оказался выше на 14% (ОР 1,14; 95% ДИ 1,01–1,29), чем в группе плацебо. Поскольку половина (49,6%) всех случаев смерти была вызвана онкологическими заболеваниями, то риск смерти от рака также был выше в группе АСК (ОР 1,31; 95% ДИ 1,10–1,56). Авторы отмечают, что в контексте предыдущих исследований этот результат оказался неожиданным, поэтому его следует интерпретировать с осторожностью. Таким образом, два РКИ по первичной профилактике ССЗ у лиц пожилого возраста не продемонстрировали пользу от назначения АСК.

В 2019 г. опубликованы результаты нескольких мета-анализов РКИ по оценке эффективности низких доз АСК в первичной профилактике ССЗ [30–33]. В эти мета-анализы включили исследования JPPP и ASPREE. Так, например, в одном из них [32], объединившем 15 РКИ с участием 165 502 человек, среди которых 83 529 пациентов были рандомизированы в группу АСК, а 81 973 – в группу контроля, средняя продолжительность наблюдения составила 6,44 года. По сравнению с контрольной группой в группе АСК выявлен подобный риск смерти от всех причин (ОР 0,97; 95% ДИ 0,93–1,01; р=0,13), сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,93; 95% ДИ 0,86–1,00; р=0,064) и не сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,98; 95% ДИ 0,92–1,05; р=0,53). В группе АСК риск нефатального ИМ был ниже на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,72–0,94; р=0,005), ТИА – на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,71–0,89; р<0,001), ишемического инсульта – на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,95; р=0,002), при этом риск геморрагических осложнений оказался существенно выше, чем в группе контроля: большого кровотечения – на 50% (ОР 1,5; 95% ДИ 1,33–1,69; р<0,001), внутричерепного кровотечения – на 32% (ОР 1,32; 95% ДИ 1,12–1,55; р=0,001), большого желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) – на 52% (ОР 1,52; 95% ДИ 1,34–1,73; р<0,001). Результаты всех мета-анализов указывают на то, что преимущества АСК в отношении снижения риска некоторых сердечно-сосудистых осложнений нивелируются существенным увеличением риска кровотечений.  

Эффективность АСК для вторичной профилактики ССЗ установлена в многочисленных исследованиях. Результаты мета-анализа [34] 16 исследований (17 000 пациентов с высоким риском; 43 000 пациенто-лет; 3 306 неблагоприятных сердечно-сосудистых событий) продемонстрировали, что терапия АСК снижала риск сердечно-сосудистых осложнений на 19% [ежегодная частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составила 6,7% и 8,2% (р<0,0001) у принимавших и не принимавших АСК соответственно].

С целью вторичной профилактики ССЗ АСК назначают в низких дозах (75–100 мг/сут), что вполне оправдано как с фармакологической, так и с клинической позиции. Объединённый анализ результатов клинических исследований [35] показал, что назначение низких (75–100 мг/сут) доз АСК для длительного лечения не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут). Также было установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения, но увеличивает риск побочных эффектов.

3.2. Ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов.

Ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов занимают второе место после АСК по частоте применения среди антитромбоцитарных препаратов. Выделяют 2 группы ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов, различающихся по своей структуре и фармакологическим свойствам. Первая группа включает производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), вторая – соединения, близкие по структуре к адениновым нуклеотидам (тикагрелор и кангрелор). 

3.2.1. Производные тиенопиридина.

Производные тиенопиридина – пролекарства с активными метаболитами, необратимо связывают и ингибируют рецепторы P2Y12 на мембране тромбоцитов, что приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов.

Тиклопидин – представитель первого поколения производных тиенопиридина, является эффективным антиагрегантом, но обладает рядом нежелательных эффектов, среди которых возможность развития нейтропении, тромбоцитопении, анемии, гиперхолестеринемии. Также описаны случаи возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры на фоне приёма тиклопидина [36]. Из-за побочных эффектов в настоящее время почти не используется.

Клопидогрел относится ко второй генерации производных тиенопиридина. Являясь структурным аналогом тиклопидина, клопидогрел практически полностью заменил его в рутинной клинической практике из-за лучшего профиля безопасности. Препарат имеет сложный метаболизм. Всасывание клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Только 15% абсорбируемого препарата превращается в печени в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз) и зависит от нескольких изоферментов цитохрома Р450, наиболее значимыми из которых являются СYР2С19 и СYР3А4. Предполагается, что вариабельность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела у различных пациентов может быть обусловлена рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной нагрузочной или поддерживающей дозой, лекарственным взаимодействием, нарушением всасывания или образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450).

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов отмечается с первого дня лечения, постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). Однако при использовании нагрузочной (300–600 мг) дозы клопидогрела ингибирование агрегации тромбоцитов начинается уже через 2 ч и достигает максимума к концу вторых суток. Поэтому в ситуациях, когда необходима быстрая реализация антиагрегантного эффекта (ОКС, ЧКВ), назначение нагрузочной дозы клопидогрела обязательно.

Клопидогрел (в комбинации с АСК) применяется при лечении больных ОКС с подъёмом сегмента ST (ОКСпST) [37] и без подъёма сегмента ST (ОКСбпST) [38] в сочетании с процедурой ЧКВ или при консервативной стратегии лечения. Также назначается пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) при плановом ЧКВ (в комбинации с АСК) [27]. В качестве монотерапии (как альтернатива АСК при её непереносимости или резистентности) может использоваться у больных стабильной ИБС [39], при атеросклеротическом поражении периферических артерий [40], при лечении или вторичной профилактике инсульта или ТИА [40].

В исследовании CURE [41] у больных ОКСбпST, получавших комбинированную терапию АСК и клопидогрелом в течение 3–12 месяцев, отмечено снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК (ОР 0,80; 95% ДИ 0,72–0,90; p<0,001). Похожие результаты были получены в подгруппе пациентов >65 лет (n=6 208; 49% от общего числа обследованных). При этом частота больших кровотечений была значимо выше в группе АСК и клопидогрела (ОР 1,38; 95% ДИ 1,13–1,67; p=0,001) и не зависела от возраста пациентов.

В исследовании COMMIT [42] у больных ИМ с подъёмом сегмента ST, получивших тромболитическую терапию (ТЛТ) (49% пациентов) и АСК (все пациенты), было показано, что терапия клопидогрелом 75 мг/сут (без нагрузочной дозы) вплоть до 4 недель (медиана 15 дней) имеет преимущества по сравнению с плацебо; в подгруппе лиц ≥70 лет (n=1 854 пациента; 26% от общего числа участников) получили аналогичные результаты.

Исследование CLARITY-TIMI 28 [43] продемонстрировало преимущества нагрузочной дозы клопидогрела (300 мг) с последующим ежедневным приёмом 75 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов, получивших ТЛТ и АСК; однако пациентов старше 75 лет в данное исследование не включали. Поскольку данные о безопасности нагрузочной дозы клопидогрела у пожилых пациентов, получающих ТЛТ, пока отсутствуют, назначение нагрузочной дозы клопидогрела этой категории пациентов не рекомендуется. Согласно рекомендациям [37], у больных ОКСпST в возрасте ≥75 лет нагрузочная доза клопидогрела перед ТЛТ соответствует поддерживающей и составляет 75 мг. 

В исследование DAPT [44] включили 9 961 пациентов (из них 40% с ОКС), которых рандомизировали для ДАТТ (АСК + клопидогрел) на протяжении 12 или 30 месяцев с последующей монотерапией АСК. Продление ДАТТ до 30 месяцев приводило к снижению частоты ишемических событий, но сопровождалось более высокой частотой геморрагических осложнений с пограничным увеличением смертности от всех причин (p=0,05). Подобные результаты были получены и у пациентов ≥75 лет (n=1 032; 11,6% от общего числа обследованных).

В 2020 г. опубликованы результаты РКИ POPular AGE [45], организованного специально для пожилых пациентов, в котором клопидогрел сравнили с тикагрелором и прасугрелом. В него включили 1 002 пациента в возрасте ≥70 лет (средний возраст 77 лет; 36% пациентов в возрасте ≥80 лет; 36% женщин) с ОКСбпST; все больные получали АСК. В группу клопидогрела (нагрузочная доза 300 или 600 мг, поддерживающая – 75 мг/сут) рандомизировали 500 пациентов, в группу тикагрелора/прасугрела (нагрузочная доза тикагрелора 180 мг, поддерживающая – 90 мг 2 раза в день; нагрузочная доза прасугрела 60 мг, поддерживающая – 10 мг/сут, пациентам в возрасте ≥75 лет или с массой тела ≤60 кг назначали в поддерживающей дозе 5 мг/сут) – 502 человека. Длительность периода наблюдения составила 12 месяцев.

Суммарная частота событий комбинированной конечной точки (смерть, инсульт, ИМ) составила 12,8% в группе клопидогрела и 12,5% в группе тикагрелора/прасугрела (ОР 1,02; 95% ДИ 0,72–1,45; р=0,91). При практически одинаковой эффективности терапия клопидогрелом оказалась значительно более безопасной: частота больших и малых кровотечений по критериям PLATO была 17,6% в группе клопидогрела и 23,1% в группе тикагрелора/прасугрела (р=0,03), а снижение риска кровотечений составило 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,56–0,97; р=0,03). События первичной конечной точки безопасности также были проанализированы отдельно. Так, в группе клопидогрела не было зафиксировано ни одного эпизода фатального кровотечения, а частота массивных кровотечений по критериям PLATO оказалась почти в 2 раза ниже, чем в группе тикагрелора/прасугрела.

Учитывая результаты исследования POPular AGE, клопидогрел может быть препаратом выбора среди ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов у пациентов с ОКСбпST в возрасте ≥70 лет, особенно имеющих высокий риск кровотечений.

Прасугрел – представитель третьего поколения производных тиенопиридина. Образует более высокую концентрацию активного метаболита в плазме крови; ингибирует АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогрела, причём как у здоровых, так и у больных ИБС, включая тех, кто подвергается ЧКВ.

Прасугрел (в комбинации с АСК) назначают при ЧКВ у больных ОКСпST [37] и ОКСбпST [38] при отсутствии высокого риска жизнеугрожающих кровотечений и других противопоказаний. При ОКСпST на фоне ТЛТ не изучен. Применение прасугрела вместо клопидогрела может быть рассмотрено при выполнении планового ЧКВ у отдельных больных стабильной ИБС с высоким ишемическим риском (предшествующий тромбоз стента, вмешательство на стволе левой коронарной артерии, высокий балл по шкале SYNTAX) и низким риском кровотечений.

В исследовании TRITON-TIMI 38 [46] сравнили эффективность и безопасность клопидогрела и прасугрела у 13 608 больных ОКС после стентирования коронарных артерий, получающих АСК. Длительность лечения производными тиенопиридина составила в среднем 14,5 месяцев. По сравнению с клопидогрелом терапия прасугрелом привела к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73–0,90; р<0,001). Однако у леченных прасугрелом пациентов ≥75 лет (n=1 769; 13% от общего количества участников) уменьшение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составило всего 6%, тогда как у пациентов в возрасте <65 лет риск снизился на 25%. При этом терапия прасугрелом ассоциировалась с увеличением риска больших кровотечений, связанных с коронарным шунтированием (КШ) по классификации TIMI (ОР 1,32; 95% ДИ 1,03–1,68; p=0,03), в т. ч. фатальных и жизнеугрожающих, особенно у пациентов ≥75 лет.

В исследовании TRILOGY ACS [47, 48] у 9 326 больных ОКСбпST, получающих АСК, терапия прасугрелом (нагрузочная доза 30 мг; поддерживающая 10 мг/сут у лиц <75 лет и 5 мг/сут у пациентов ≥75 лет) в течение 30 месяцев не обнаружила преимуществ перед клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг; поддерживающая 75 мг/сут) при такой же безопасности. Эффективность и безопасность половинной поддерживающей дозы прасугрела у лиц ≥75 лет (n=2 083; 22% от общего количества участников) были сопоставимы с таковыми у пациентов <75 лет, получивших полную дозу препарата. В подгруппе прасугрела (n=4 033) раннее его назначение (сразу после установления диагноза ОКСбпST) по сравнению с отсроченным (после проведения коронарной ангиографии; в среднем на 4,3 ч позже) привело к увеличению частоты больших кровотечений в 1,9 раза без преимуществ в отношении профилактики ишемических событий [49]. Похожие результаты были получены и у 715 человек ≥75 лет.

Учитывая высокий риск фатальных кровотечений и отсутствие преимуществ по эффективности у пожилых людей, эксперты Европейского кардиологического общества в рекомендациях по реваскуляризации миокарда [50] не рекомендуют использовать прасугрел у пациентов в возрасте ≥75 лет, однако всё же допускают его применение в случае необходимости в поддерживающей дозе 5 мг/сут. Эксперты также рекомендуют с осторожностью назначать прасугрел больным ОКСбпST в возрасте ≥75 лет и снижать поддерживающую дозу до 5 мг/сут [38].

3.2.2. Тикагрелор.

Тикагрелор – производное циклопентилтриазолопиримидина, нетиенопиридиновый обратимый ингибитор P2Y12 рецепторов на мембране тромбоцитов. В отличие от производных тиенопиридина, тикагрелор не является пролекарством; он представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СУР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12 рецепторов определяется, в первую очередь, содержанием в плазме тикагрелора и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначают дважды в сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее, чем после отмены клопидогрела. При лечении тикагрелором, помимо геморрагических осложнений, возможно возникновение таких нежелательных эффектов, как одышка, синоатриальные паузы, повышение уровня сывороточного креатинина, гиперурикемия.

Тикагрелор (в комбинации с АСК) рекомендован больным ОКСбпST (независимо от тактики лечения) [38] и ОКСпST в сочетании с первичным ЧКВ [37]. При ОКСпST на фоне ТЛТ не изучен. Применение тикагрелора вместо клопидогрела может быть рассмотрено при выполнении планового ЧКВ у отдельных больных стабильной ИБС с высоким ишемическим риском (предшествующий тромбоз стента, вмешательство на стволе левой коронарной артерии, высокий балл по шкале SYNTAX) и низким риском кровотечений.

В исследовании PLATO [51] 18 624 больных ОКС, получающих АСК, были рандомизированы для лечения тикагрелором или клопидогрелом в течение 12 месяцев; 2 878 (15%) пациентов были старше 75 лет. В группе тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг; поддерживающая – 90 мг 2 раза в день) наблюдали значимое снижение частоты ишемических событий и общей смертности по сравнению с группой клопидогрела как у молодых, так и у пожилых пациентов. Учитывая высокий риск сердечно-сосудистых осложнений в пожилом возрасте, абсолютное снижение смертности в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было численно выше у лиц ≥75 лет (9,8% против 12,4%; ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,98), чем у лиц <75 лет (3,6% против 4,8%; ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95). Частота больших кровотечений (по критериям PLATO, включая связанные с КШ) оказалась несколько выше в группе тикагрелора как среди всех больных, так и в подгруппе пожилых пациентов. В группе тикагрелора возникло 11 случаев фатального внутричерепного кровотечения против 1 случая в группе клопидогрела (p=0,02). Увеличение частоты больших кровотечений, не связанных с КШ, в группе тикагрелора не зависело от возраста (ОР 1,25; 95% ДИ 1,03–1,53; p=0,03). У пациентов с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин; n=3 237, из них 46,3% больных ≥75 лет) тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела в снижении риска неблагоприятных событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта) (ОР 0,77; 95% ДИ 0,65–0,90) и общей смертности (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58–0,89) без увеличения риска больших, фатальных и не связанных с КШ кровотечений [52].

У 1 862 больных ОКСпST было выявлено, что раннее (на догоспитальном этапе) назначение тикагрелора не оказывает значимого влияния на продолжительность элевации сегмента ST или на достижение кровотока TIMI III перед первичной ЧКВ, а также на частоту больших кровотечений, не связанных с КШ, в течение 48 ч и 30 дней по сравнению с его отсроченным (при ангиографии; спустя ~31 мин) применением. Полученные данные были аналогичны для разных возрастных групп [53]. Частота тромбоза стента в течение 30 дней была ниже у пациентов, получивших тикагрелор на догоспитальном этапе (0,2% против 1,2%, p=0,02). Хотя тикагрелор противопоказан при внутричерепном кровотечении в анамнезе, по сравнению с клопидогрелом его приём способствовал значимому снижению смертности у пациентов с предшествующим ишемическим инсультом или ТИА (анализ по возрасту не проводили, учитывая небольшое число событий) [54].

Вне зависимости от возраста пациентов по сравнению с клопидогрелом терапия тикагрелором увеличивала риск возникновения одышки и синоатриальных пауз, поэтому его следует использовать с осторожностью при дисфункции синусового узла в отсутствии постоянного электрокардиостимулятора, а также при бронхиальной астме или хронической обструктивной болезни лёгких.

3.3. Ингибиторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa.

Ингибиторы рецепторов гликопротеина (ГП) IIb/IIIa блокируют взаимодействие ГП IIb/IIIa с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами на поверхности тромбоцитов. В эту группу препаратов входят абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и руциромаб. Абциксимаб и руциромаб представляют собой Fab-фрагменты химерных (абциксимаб) или мышиных (руциромаб) моноантител к рецепторам тромбоцитов. Эптифибатид является синтетическим циклическим гептапептидом. Тирофибан – производное тирозина, пептидомиметик (RGD-подобная структура без пептидной связи).

Ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIa – это препараты для внутривенного введения с быстрым началом действия и коротким периодом полужизни. Сфера их применения – антитромботическая поддержка ЧКВ. Показания к назначению: ОКСпST при ЧКВ; ОКСбпST при ЧКВ у больных высокого риска; ОКСбпST при ЧКВ невысокого риска, если не применяли ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов; ОКСбпST без ЧКВ у больных высокого риска; плановое ЧКВ у больных высокого риска, не получивших ДАТТ; неоптимальный ангиографический результат ЧКВ.

В крупном мета-анализе рандомизированных исследований с участием 31 402 больных ОКСбпST, не получивших нагрузочную дозу клопидогрела или других ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов, сравнили терапию абциксимабом, эптифибатидом и тирофибаном с плацебо или контрольной группой [55]. Была продемонстрирована высокая эффективность ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa, особенно у пациентов высокого риска, подвергнутых ЧКВ. При этом риск больших кровотечений оказался значимо выше в группе ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa по сравнению с группой контроля, а также увеличивался с возрастом, особенно у лиц старше 80 лет [56].

В исследовании ISAR REACT-2 [57] с участием 2 022 пациентов с ОКСбпST, получивших 600 мг клопидогрела перед ЧКВ, не обнаружили преимуществ назначения абциксимаба в отношении снижения риска 30-дневной смертности и ИМ у 802 пациентов ≥70 лет (суммарная частота смерти и ИМ составила 10,3% в группе абциксимаба против 9,4% в группе плацебо; ОР 1,11; 95% ДИ 0,72–1,71; p=0,65). В то же время выгоду от назначения абциксимаба наблюдали у пациентов ≤70 лет (7,6% в группе абциксимаба против 13% в группе плацебо; ОР 0,57; 95% ДИ 0,40–0,81; p=0,002). Эти данные не согласуются с результатами мета-анализа 4 исследований с участием более 7 000 пациентов, показавшего значительную эффективность абциксимаба по сравнению с плацебо без увеличения риска кровотечения у лиц старше 70 лет [58]. Применение абциксимаба у пожилых пациентов с ОКСпST оказалось достаточно безопасным, но не имело преимуществ по эффективности в сравнении с плацебо [59]. Аналогичные результаты были получены для тирофибана [60].

По сравнению с более молодыми пациентами при проведении первичного ЧКВ у пожилых больных ОКСпST наблюдается высокая частота эмболизации дистальных отделов артерий и значимое снижение перфузии миокарда [58]. Тем не менее, учитывая потенциально высокий риск жизнеугрожающих кровотечений на фоне лечения ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa, при отсутствии доказанной пользы у лиц старше 70 лет их следует использовать только в качестве жизнеспасающего средства. В случае их применения, например, во время первичного ЧКВ, следует проводить превентивные меры (использовать радиальный доступ, ограничить сроки введения, назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП), соблюдать осторожность при тяжёлых нарушениях функции почек или при указании на большое кровотечение в анамнезе) [61].

3.4. Дипиридамол.

Дипиридамол – это производное пиримидо-пиримидина; обладает вазодилатирующим и слабым антитромбоцитарным действием за счёт активации аденилатциклазы и ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низкая. Период полужизни составляет около 10 ч, вследствие чего его назначают дважды в день. В последние годы создан препарат дипиридамола модифицированного высвобождения (с улучшенной биодоступностью) в сочетании с малыми дозами АСК.

Дипиридамол в комбинации с АСК рекомендован только для вторичной профилактики ишемического некардиоэмболического инсульта [62]. В исследованиях по вторичной профилактике ССЗ у пациентов после ИМ [63], аортокоронарного шунтирования [64] или ЧКВ [65] дипиридамол не продемонстрировал выгоду от назначения. Данные об эффективности и безопасности дипиридамола в зависимости от возраста в настоящее время отсутствуют.

Рекомендации по антитромбоцитарной терапии у лиц пожилого и старческого возраста представлены в таблице 7.

3.5. Двойная антитромбоцитарная терапия.

Всем больным, перенесшим ОКС, рекомендуется ДАТТ, включающая АСК в дозе 75–100 мг/сут в комбинации с одним из ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов в поддерживающей дозе (клопидогрел – 75 мг/сут, прасугрел – 10 мг/сут или тикагрелор – 90 мг 2 раза в день). Прасугрел и тикагрелор являются более мощными, чем клопидогрел, ингибиторами P2Y12 рецепторов тромбоцитов, поэтому при выборе ингибитора P2Y12 рецепторов тромбоцитов им следует отдавать предпочтение. Согласно рекомендациям [37, 38], клопидогрел рекомендуется только при невозможности терапии прасугрелом и тикагрелором в случае их отсутствия, непереносимости или наличия противопоказаний к их назначению. Однако у пожилых больных ОКСбпST в возрасте ≥70 лет клопидогрел может быть препаратом выбора, поскольку является более безопасным, чем прасугрел и тикагрелор, при сопоставимой эффективности.

Стандартная продолжительность ДАТТ у больных ОКС составляет 12 месяцев вне зависимости от инвазивной или консервативной тактики лечения. Удлинение или укорочение длительности ДАТТ зависит от ряда факторов: риска ишемических и геморрагических осложнений, потребности в сопутствующем приёме антикоагулянтов, переносимости лечения. У больных ОКС с высоким риском кровотечений (PRECISE-DAPT ≥25 баллов), подвергнутых процедуре ЧКВ, длительность ДАТТ может быть уменьшена до 6 месяцев. У больных ОКС, не подвергнутых ЧКВ, период ДАТТ может быть сокращён до 2–4 недель. У больных ОКСбпST с низким или умеренным риском ишемических событий и низким риском кровотечений, получающих ДАТТ АСК в комбинации с тикагрелором, возможно сокращение периода ДАТТ до 3 месяцев с последующей длительной монотерапией тикагрелором [38].

Продление ДАТТ свыше 12 месяцев после эпизода ОКС может рассматриваться у отдельных пациентов с ИМ в анамнезе при хорошей переносимости лечения, высоком риске ишемических событий и низком риске кровотечений (PRECISE-DAPT <25 баллов). Рутинное продление ДАТТ всем больным после ОКС нецелесообразно. В качестве препаратов для продлённого лечения следует рассматривать клопидогрел в доз 75 мг/сут или тикагрелор 60 мг 2 раза в день.

Доказательная база по применению клопидогрела включает ряд крупных РКИ и регистров (DAPT, PRODIGY, ITALIC и др.), которые показали, что продление терапии клопидогрелом свыше стандартного срока снижало риск повторного ИМ, в т. ч. обусловленного тромбозом стента. Однако из-за существенного увеличения частоты крупных кровотечений положительного влияния на смертность обнаружено не было.

Возможности использования тикагрелора (в дозах 60 и 90 мг 2 раза в день) в составе ДАТТ продолжительностью около 3 лет у больных ОКС старше 50 лет, имеющих хотя бы один дополнительный фактор риска (возраст ≥65 лет, СД, второй ИМ в анамнезе, многососудистое поражение или хроническая болезнь почек), изучены в исследовании PEGASUS-TIMI 54 [66]. В целом приём тикагрелора сопровождался снижением суммарной частоты смерти, ИМ и инсульта, но при этом возрастал риск больших кровотечений, что фактически нивелировало положительный эффект от продления ДАТТ. Выгода от продления ДАТТ преобладала над риском кровотечения при использовании низкой (60 мг 2 раза в день) дозы тикагрелора, у пациентов моложе 75 лет, при давности ИМ менее двух лет, при сопутствующем атеросклерозе нижних конечностей.

Учитывая существенное повышение риска кровотечений при продлении ДАТТ и отсутствие преимуществ продлённого лечения тикагрелором у лиц старше 75 лет в исследовании PEGASUS, продление ДАТТ свыше 12 месяцев у больных ОКС пожилого и старческого возраста не рекомендуется.

Деэскалация ДАТТ. Несмотря на то, что эксперты рекомендуют использовать тикагрелор или прасугрел в составе ДАТТ у больных ОКС, в клинической практике нередко возникает необходимость перехода от терапии этими препаратами на приём клопидогрела, что называется деэскалацией (деинтенсификацией) антиагрегантной терапии [67]. Потребность в смене антиагреганта может возникать по различным причинам: геморрагические осложнения и другие нежелательные явления, необходимость приёма пероральных антикоагулянтов, высокая стоимость конкретного препарата, отсутствие приверженности к лечению, появление противопоказаний [68]. Результаты небольших проспективных РКИ [69, 70] подтвердили, что деэскалация действительно приводит к снижению риска кровотечений и при этом может быть достаточно эффективной стратегией в отношении предотвращения ишемических событий, сопоставимой с таковой при использовании тикагрелора и прасугрела, что в итоге улучшает прогноз для пациента. Рассматривать возможность деэскалации следует не ранее 30 суток от момента ЧКВ. Снижение интенсивности ДАТТ в течение первого месяца после ОКС нежелательно, однако при наличии веских оснований (развитие кровотечения, необходимость приёма пероральных антикоагулянтов и т. д.) такое решение может быть принято и в эти сроки. У лиц пожилого и старческого возраста деэскалация ДАТТ может быть вполне оправданной стратегией, позволяющей значимо снизить риск кровотечений и других нежелательных явлений без потери эффективности лечения.

Стандартная продолжительность ДАТТ после планового ЧКВ у больных стабильной ИБС составляет 6 месяцев. У отдельных пациентов с низким риском кровотечения возможно продление ДАТТ свыше 6 месяцев. При высоком риске кровотечений, напротив, возможно уменьшение продолжительности ДАТТ до 1–3 месяцев. После имплантации биорастворимых стентов минимальная длительность ДАТТ должна составлять 12 месяцев.  

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • Назначение АСК лицам пожилого и старческого возраста с целью первичной профилактики ССЗ не рекомендуется.
  • Для вторичной профилактики ССЗ у лиц пожилого и старческого возраста рекомендован длительный приём низких (75–100 мг/сут) доз АСК при отсутствии индивидуальной непереносимости, активного кровотечения или предшествующего внутричерепного кровоизлияния. При непереносимости АСК может быть рекомендована монотерапия клопидогрелом (75 мг/сут).
  • Двойная АТТ, включающая низкие (75–100 мг/сут) дозы АСК и ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор), рекомендована при ОКС и/или после ЧКВ независимо от возраста. Стандартная продолжительность ДАТТ у больных ОКС (в сочетании с ЧКВ или без ЧКВ) составляет 12 месяцев; у больных стабильной ИБС при плановом ЧКВ – 6 месяцев. При высоком риске кровотечений возможно уменьшение длительности ДАТТ до 6 месяцев (при ОКС) и 1–3 месяцев (при стабильной ИБС). После имплантации биорастворимых стентов минимальный период ДАТТ должен составлять 12 месяцев. При ОКС и высоком риске кровотечения клопидогрел предпочтительнее, чем прасугрел или тикагрелор. У пациентов ≥70 лет с ОКСбпST препаратом выбора среди ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов может быть клопидогрел.
  • Продление ДАТТ свыше 12 месяцев у больных ОКС пожилого и старческого возраста не рекомендуется.
  • У больных ОКСпST, получающих ТЛТ, рекомендована комбинация АСК и клопидогрела (у пациентов <75 лет: нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут; у пациентов ≥75 лет: нагрузочная доза равна поддерживающей дозе – 75 мг).
  • У больных ОКС в возрасте ≥75 лет назначение прасугрела не рекомендуется; препарат противопоказан при наличии инсульта/ТИА в анамнезе. В случае необходимости назначения прасугрела пациентам ≥75 лет следует снижать поддерживающую дозу до 5 мг/сут.
  • Пожилым больным ОКС тикагрелор может быть назначен без коррекции дозы.
  • Использование ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa у лиц в возрасте ≥70 лет должно быть ограничено ввиду высокого риска кровотечений.


РАЗДЕЛ 4. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

4.1. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины.

Нефракционированный гепарин (НФГ) и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, поскольку для реализации антикоагулянтного эффекта им требуется кофактор – антитромбин, за счёт связывания с которым они ингибируют активированные факторы свёртывания. Комплекс НФГ-антитромбин инактивирует несколько факторов свёртывания: тромбин (II), Ха, IXa, XIa и XIIa, однако основными являются тромбин и Ха, которые НФГ ингибирует приблизительно в равной степени. Низкомолекулярные гепарины инактивируют преимущественно фактор Ха и в меньшей степени тромбин.

Биодоступность НФГ при подкожном введении достаточно низкая (15–20%), что обусловливает весьма вариабельный, плохо прогнозируемый антикоагулянтный эффект. В отличие от НФГ, биодоступность НМГ существенно выше и составляет 90% и более, в результате чего достигается стабильный и предсказуемый антикоагулянтный эффект. НФГ имеет внепочечный путь элиминации и может использоваться у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). Напротив, НМГ выводятся через почки в виде метаболитов, поэтому при нарушении почечной функции требуется коррекция дозы; при КК <30 мл/мин их назначают с осторожностью. В группу НМГ входит около десятка препаратов, но наиболее изученными и широко применяемыми в нашей стране являются эноксапарин натрия, дальтепарин натрия и надропарин кальция.

У пожилых людей часто наблюдается избыточное или недостаточное дозирование НФГ при использовании стандартных доз вследствие воспалительного статуса, снижения сердечного выброса, изменения биодоступности, уменьшения массы тела при синдроме старческой астении. Высокая биодоступность и бóльшая эффективность НМГ обусловливают более частое их применение, чем НФГ. Многочисленные РКИ с участием больных венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) и ОКС (в т. ч. на фоне ТЛТ, при первичном или элективном ЧКВ) показали сопоставимую или бóльшую эффективность НМГ против НФГ при сравнимой частоте кровотечений [71–74].

В исследовании SYNERGY [75] около 25% больных ОКС из 9 977 рандомизированных в группы эноксапарина и НФГ были старше 75 лет. Терапия эноксапарином сопровождалась значимым увеличением риска кровотечений у пациентов ≥75 лет, в связи с чем его следует назначать с осторожностью лицам этой возрастной категории. Анализ результатов исследований ASSENT-3 и ASSENT-3 PLUS [76] у больных ОКСпST, получивших ТЛТ тенектеплазой, обнаружил значимые взаимосвязи возраста, пола и лечения эноксапарином с внутричерепным кровотечением у женщин ≥75 лет: частота внутричерепного кровотечения составила 5,5% (10/183) в группе эноксапарина и 0,5% (1/185) в группе НФГ (р=0,005).

В исследовании ExTRACT-TIMI 25 [77] около 20 500 пациентов с ОКСпST на фоне ТЛТ были рандомизированы в группу эноксапарина или НФГ с коррекцией доз в зависимости от возраста и функции почек: внутривенный болюс 30 мг и 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч для лиц <75 лет; 0,75 мг/кг подкожно каждые 12 ч у пациентов ≥75 лет без внутривенного болюса или каждые 24 ч при КК <30 мл/мин. У почти 2 500 пациентов в возрасте ≥75 лет эноксапарин оказался эффективнее НФГ без увеличения риска кровотечения.

4.2. Фондапаринукс.

Фондапаринукс является синтетическим непрямым ингибитором Xа фактора со 100%-ной биодоступностью при подкожном введении и длительным периодом полувыведения. Элиминируется в основном почками в неизменённом виде, в связи с чем противопоказан при КК <20 мл/мин [78]. При нарушении функции почек (КК 20–50 мл/мин) требуется коррекция дозы (Таблица 8). Показания к применению: ОКСпST (в т. ч. при ТЛТ), ОКСбпST, лечение и профилактика ВТЭО.

В исследовании OASIS-5 [79] 20 078 пациентов с ОКСбпST были рандомизированы для лечения фондапаринуксом (2,5 мг 1 раз в день) или эноксапарином (1 мг/кг каждые 12 ч) в течение 8 дней. Суммарная частота смерти, ИМ или нестабильной стенокардии в течение 9 дней лечения составила 5,8% в группе фондапаринукса против 5,7% в группе эноксапарина (ОР 1,01; 95% ДИ 0,90–1,13). Частота больших кровотечений была почти в 2 раза ниже в группе фондапаринукса: 2,2% против 4,1% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,44–0,61; p<0,001) [80]. Выгода назначения фондапаринукса была продемонстрирована в разных возрастных группах, включая пожилых людей [80]. У пациентов ≥65 лет частота кровотечений была существенно ниже в группе фондапаринукса: 4,1% против 8% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,37–0,66; p<0,00001). У пациентов <65 лет получили похожие результаты: 1,5% против 2,5% (ОР 0,58; 95% ДИ 0,34–0,99; p=0,047). Более низкая частота кровотечений в группе фондапаринукса также ассоциировалась со снижением смертности в течение 6 месяцев (p=0,05) [81].

В исследовании OASIS-6 [82] 12 092 больных ОКСпST были рандомизированы в группы фондапаринукса или стандартной терапии (плацебо или НФГ). В группе фондапаринукса частота смерти или рецидива ИМ в течение 30 дней снизилась с 11,2% до 9,7% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77–0,96; p=0,008). Однако при ЧКВ эффективность НФГ превосходила таковую фондапаринукса. Соотношение риск/польза при лечении фондапаринуксом оказалось примерно одинаковым во всех возрастных группах.

4.3. Бивалирудин.

Бивалирудин – рекомбинантный внутривенный прямой ингибитор тромбина. Выводится через почки в неизменённом виде (20%) и в виде метаболитов (80%). При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу (Таблица 8). Изучен при ЧКВ на фоне стабильной и нестабильной ИБС [83], ОКСпST [84-86] или ОКСбпST [87-90]. Основное показание – антитромботическая поддержка ЧКВ. Может быть использован при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

В более ранних исследованиях было показано, что при ОКС бивалирудин столь же эффективен, как и НФГ в сочетании с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa или без них, но при этом более безопасен [87, 88, 90]. Среди больных ОКСпST, подвергнутых первичному ЧКВ, сердечно-сосудистая смертность на фоне терапии бивалирудином была значительно ниже, чем при лечении НФГ в сочетании с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa [84], однако риск тромбоза стента в течение 30 дней оказался выше у леченных бивалирудином [85, 91]. Также имеются данные о значительном увеличении частоты острого (в первые 24 ч после ЧКВ) тромбоза стента на фоне применения бивалирудина [92]. Результаты недавнего исследования [86] продемонстрировали сопоставимую безопасность, но более низкую эффективность бивалирудина при первичном ЧКВ по сравнению с НФГ в сочетании с избирательным использованием ингибиторов рецепторов ГП IIb/IIIa.

В ряде исследований наиболее низкий риск кровотечения на фоне лечения бивалирудином отмечен именно у пожилых пациентов [85, 89]. Так, например, в исследовании ACUITY [89] количество пациентов, требующих лечения для предотвращения одного большого кровотечения, составило 23 для лиц в возрасте ≥75 лет и 100 – для лиц <75 лет.

Рекомендации по применению парентеральных антикоагулянтов у лиц пожилого и старческого возраста представлены в таблице 8.

 КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • У пожилых пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) НФГ является препаратом выбора среди парентеральных антикоагулянтов.
  • Пациентам в возрасте ≥75 лет эноксапарин в сочетании с ТЛТ следует назначать в дозе 0,75 мг/кг 2 раза в день без первоначального болюса; однократное внутривенное введение (например, при ЧКВ) не требует коррекции дозы. При КК <30 мл/мин эноксапарин назначают 1 раз в сутки.
  • Фондапаринукс рекомендован пациентам с ОКСпST и ОКСбпST, которым не планируется проведение первичного ЧКВ. Фондапаринукс противопоказан при тяжёлых нарушениях функции почек (КК <20 мл/мин); при КК 20–50 мл/мин у больных ОКС и для профилактики ВТЭО рекомендованная доза – 1,5 мг/сут.
  • У пациентов ≥75 лет бивалирудин более безопасен, чем комбинация НФГ с ингибиторами рецепторов ГП IIb/IIIa. При нарушении функции почек (КК 30–59 мл/мин) требуется коррекция дозы; не рекомендован при КК <30 мл/мин.
  • Коррекции дозы НФГ, фондапаринукса и бивалирудина у лиц ≥75 лет не требуется.

РАЗДЕЛ 5. ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Выделяют 2 группы пероральных антикоагулянтов: непрямого и прямого действия. К первой группе относят антагонисты витамина К (АВК), которые представлены производными индандиона (фениндион) или кумарина (варфарин, аценокумарол). Препараты второй группы – так называемые «не-АВК», новые или прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), которые в свою очередь могут быть прямыми ингибиторами тромбина (дабигатрана этексилат, далее – дабигатран) или прямыми ингибиторами фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан).

5.1. Антагонисты витамина К.

Механизм действия АВК заключается в уменьшении образования в печени четырёх витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X), что приводит к снижению уровня тромбина. При лечении АВК необходим регулярный лабораторный контроль над уровнем антикоагуляции, который заключается в определении международного нормализованного отношения (МНО). Целевые значения МНО не зависят от возраста и составляют 2,0–3,0 у больных ФП и ВТЭО и 2,5–3,5 – у большинства пациентов с искусственными клапанами сердца. Также нужно учитывать, что АВК метаболизируются в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450, которая используется многими лекарственными средствами и имеет множество генетических вариантов, что способно изменить их метаболизм и повлиять на величину поддерживающей дозы препарата, стабильность антикоагулянтного эффекта и риск кровотечений.

Препаратом выбора среди АВК считается варфарин. Терапия варфарином предпочтительна в случае длительного, хорошо контролируемого лечения (время нахождения значений МНО в границах терапевтического диапазона >70%), при значительном снижении функции почек (КК <15 мл/мин), при нежелании (невозможности) приёма или непереносимости ППОАК. С целью прогнозирования возможности удержания значений МНО в терапевтическом диапазоне предложено использовать индекс SAMeT2R2 (Таблица 9) [93].

В пожилом возрасте лечение варфарином сопровождается увеличением риска больших кровотечений [94], ежегодная частота которых при ФП составила 1,7–3,0% у пациентов <75 лет и 4,2–5,2% у лиц старше 75 лет [95]. Пожилым людям свойственна более высокая чувствительность к АВК, вследствие чего для достижения целевых значений МНО обычно требуются более низкие дозы препаратов [96]; также у них медленнее происходит нормализация высоких значений МНО [97]. К основным причинам повышенной чувствительности к варфарину у пожилых пациентов относят гипоальбуминемию (уменьшение распределения препарата), снижение потребления витамина K (снижение образования факторов свёртывания в печени), снижение абсорбции витамина К, полипрагмазию (лекарственные взаимодействия с варфарином), возрастное снижение активности изоферментов цитохрома P450 и уменьшение метаболизма варфарина в печени на 30% [96].

В исследовании BAFTA [98] с участием 973 пациентов с неклапанной ФП в возрасте ≥75 лет (средний возраст 81,5 года), рандомизированных к приёму индивидуально подобранных варфарина (под контролем МНО) или АСК 75 мг/сут в течение 2,7 лет, варфарин оказался значительно эффективнее АСК в предупреждении событий первичной конечной точки (фатальный или инвалидизирующий ишемический или геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние или клинически значимые артериальные эмболии) и снижал их риск на 52% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,28–0,80; p=0,0027) при сопоставимом риске больших внечерепных кровотечений (ОР 0,87; 95% ДИ 0,43–1,73).

Помимо профилактики кардиоэмболического инсульта при ФП, АВК используются для лечения и вторичной профилактики ВТЭО, для профилактики тромбоэмболий у больных с искусственными клапанами сердца и клапанными пороками сердца, при внутрисердечном тромбозе и антифосфолипидном синдроме, для вторичной профилактики после ИМ и профилактики послеоперационных тромбозов. Таким образом, пожилой возраст не является противопоказанием для приёма АВК, но может потребовать назначения более низких стартовых и поддерживающих доз и более частого контроля МНО.

5.2. Пероральные антикоагулянты прямого действия.

Хотя АВК чрезвычайно эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, их использование сопряжено с некоторыми сложностями. К основным проблемам при лечении АВК относят «узкое» терапевтическое окно, медленное начало/прекращение действия, необходимость подбора индивидуальной дозы препарата, потребность в регулярном лабораторном контроле, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, влияние генетических факторов на антикоагулянтный эффект и риск кровотечений.

Преимуществами ППОАК перед АВК являются удобство применения, использование фиксированных дозировок, отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля, минимальные лекарственные взаимодействия, отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами, лучший профиль безопасности в отношении внутричерепных кровотечений. Особенностью всех ППОАК является наличие у них почечного пути элиминации. Так, почечная экскреция составляет 80% у дабигатрана, 33% – у ривароксабана, 27% – у апиксабана, 50% – у эдоксабана. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) период полужизни ППОАК может удлиняться и потенциально приводить к увеличению числа кровотечений. В связи с этим нарушение функции почек несколько ограничивает использование ППОАК. Кроме того, применение ППОАК при тяжёлой почечной недостаточности пока не изучено (в РКИ с участием ППОАК не включали пациентов с КК <25–30 мл/мин).

У больных с неклапанной ФП и ВТЭО ППОАК хорошо изучены в РКИ III фазы. В РКИ у пациентов с ФП каждый из ППОАК сравнили с варфарином; в РКИ у больных с острым эпизодом ВТЭО ППОАК сравнили со стандартной терапией (короткий курс НФГ/НМГ с последующим длительным приёмом варфарина). Прямых сравнений ППОАК друг с другом в рамках РКИ не проводили. При интерпретации результатов этих исследований также следует помнить, что они имели различный дизайн и в них участвовали пациенты с разным риском инсульта и кровотечений.

Показаниями для назначения ППОАК являются профилактика ВТЭО после ортопедических операций (все ППОАК), профилактика кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП (все ППОАК), лечение и длительная вторичная профилактика ВТЭО (все ППОАК), ОКС (ривароксабан), стабильная ИБС и/или заболевания периферических артерий (ЗПА) (ривароксабан).

5.2.1. Профилактика ВТЭО после ортопедических операций.

Крупные ортопедические операции (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов, операции при переломах шейки бедра) сопряжены с очень высоким риском ВТЭО, при котором частота возникновения послеоперационного тромбоза глубоких вен при отсутствии профилактики составляет 40–80%. С возрастом частота дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и риск переломов бедренной кости значительно возрастают, поэтому ортопедические операции чаще всего выполняются именно пожилым пациентам, что и определяет актуальность профилактики ВТЭО после ортопедических операций в пожилом возрасте.

Дабигатран

В исследованиях RE-NOVATE [99] и RE-MODEL [100] сравнили дабигатран (220 и 150 мг 1 раз в день) и эноксапарин (40 мг подкожно 1 раз в день) у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного (RE-NOVATE) или коленного (RE-MODEL) суставов. Продолжительность профилактики составила 28–35 дней в RE-NOVATE и 6–10 сут (с продлением до 3 месяцев по усмотрению лечащего врача) в RE-MODEL. По результатам данных исследований эффективность и безопасность дабигатрана оказались сопоставимы с таковыми для эноксапарина. Продление лечения дабигатраном до 28–35 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава сопровождалось снижением частоты тромбоза глубоких вен голени на 50% без существенного увеличения частоты побочных эффектов. Доза дабигатрана, рекомендуемая для профилактики ВТЭО после ортопедических операций, составляет 220 мг 1 раз в день и не зависит от массы тела пациентов. Для пациентов старше 75 лет и при нарушении функции почек (КК 30–50 мл/мин) рекомендована доза 150 мг 1 раз в день.

Ривароксабан

Известны результаты четырёх исследований с ривароксабаном RECORD 1-4, в которых приняли участие 12 729 пациентов, подвергнутых эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов. Во всех работах ривароксабан (10 мг 1 раз в день) сравнили с эноксапарином (40 мг 1 раз в день или 30 мг каждые 12 ч подкожно). Объединённый анализ этих исследований [101] показал, что ривароксабан эффективнее эноксапарина предупреждал неблагоприятные события, включавшие симптомные эпизоды ВТЭО и смерть от любых причин, частота которых была 0,5% в группе ривароксабана и 1% в группе эноксапарина (р=0,001). Частота больших кровотечений составила 0,3% против 0,2% (р=0,23); любых кровотечений – 6,6% против 6,2% (р=0,38) соответственно. В подгруппе пожилых пациентов получили похожие результаты. На основании этих исследований доза ривароксабана, рекомендуемая для профилактики ВТЭО после ортопедических операций, составляет 10 мг 1 раз в день. Коррекции дозы у пожилых не требуется.

Апиксабан

В исследованиях ADVANCE-2 и ADVANCE-3 с участием 8 464 пациентов после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов сравнили апиксабан (2,5 мг 2 раза в день) и эноксапарин (40 мг 1 раз в день подкожно) [102]. Длительность профилактики составила в среднем 12 и 35 дней после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов соответственно. Частота эпизодов ВТЭО составила 0,7% в группе апиксабана и 1,5% в группе эноксапарина (р=0,001). Частота больших кровотечений была практически одинаковой – 0,7% против 0,8% соответственно. Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений составила 4,4% в группе апиксабана против 4,9% в группе эноксапарина. Таким образом, апиксабан (2,5 мг 2 раза в день) оказался эффективнее эноксапарина в профилактике ВТЭО после ортопедических операций без увеличения риска геморрагических осложнений.

Эдоксабан

Возможности использования эдоксабана для профилактики ВТЭО после ортопедических операций были изучены только у пациентов, проживающих в Японии и Тайване. В исследовании STARS E-3 [103] у 716 пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, сравнили эдоксабан (30 мг 1 раз в день) и эноксапарин (20 мг 2 раза в сутки подкожно) в течение 11–14 дней. Частота эпизодов ВТЭО составила 7,4% в группе эдоксабана и 13,9% в группе эноксапарина (р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,01 для гипотезы «лучше») при сопоставимой частоте больших кровотечений (1,1% против 0,3% в группе эноксапарина; р=0,373). В РКИ II фазы [104] 264 пациента, подвергнутых эндопротезированию тазобедренного сустава, были рандомизированы для лечения эдоксабаном (15 или 30 мг 1 раз в день) или эноксапарином (20 мг 2 раза в сутки подкожно) в течение 11–14 дней. Частота эпизодов ВТЭО была 3,8% в группе эдоксабана 15 мг, 2,8% в группе эдоксабана 30 мг и 4,1% в группе эноксапарина (р=1,0). Частота больших или клинически значимых малых кровотечений составила 2,2%, 1,2% и 2,3% соответственно (р=1,0). Таким образом, при сопоставимой с эноксапарином безопасности эдоксабан в дозе 30 мг/сут оказался более эффективным у пациентов, подвергнутых эндопротезированию коленного сустава, а в дозах 15 и 30 мг/сут был столь же эффективным, как и эноксапарин, у пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Рекомендации по назначению ППОАК после ортопедических операций пациентам пожилого и старческого возраста представлены в таблице 10. 

5.2.2. Профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Фибрилляция предсердий является наиболее часто встречающимся в клинической практике нарушением сердечного ритма, при этом пожилой возраст является значимым фактором риска её возникновения. Так, по данным Фрамингемского исследования [105], если принять риск развития ФП у лиц в возрасте 50–59 лет равным 1,0, то у людей в возрасте 60–69 лет он выше почти в 5 раз (ОР 4,98; 95% ДИ 3,49–7,10), а у лиц возрастной категории 80-89 лет – в 9 раз (ОР 9,33; 95% ДИ 6,68–13,0). Наличие ФП ассоциируется с повышением риска тромбоэмболических осложнений, самым опасным среди которых является кардиоэмболический инсульт, а причиной тромбоэмболий является тромбоз ушка левого предсердия. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП используют пероральные антикоагулянты.

Дабигатран

В исследовании RE-LY [106] с участием 18 113 больных неклапанной ФП с высоким риском инсульта (в т. ч. 40% больных старше 75 лет) сравнили 2 фиксированные дозы дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в день) с индивидуально подобранными дозами варфарина. У всех пациентов обе дозы дабигатрана были не хуже варфарина в отношении профилактики инсульта/СЭ: дабигатран в дозе 150 мг превосходил варфарин и снижал риск инсульта/СЭ на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53–0,82; p<0,001 для гипотезы «не хуже»), а в дозе 110 мг не обнаружил перед ним преимуществ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,74–1,11; р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,34 для гипотезы «лучше»). По сравнению с варфарином риск большого кровотечения оказался сопоставимым в группе дабигатрана 150 мг (ОР 0,93; 95% ДИ 0,81–1,07; р=0,31) и на 20% ниже – в группе дабигатрана 110 мг (ОР 0,80; 95% ДИ 0,69–0,93; р=0,003). Кроме того, обе дозы дабигатрана значительно снижали риск геморрагического инсульта (на 69% и 74%). Однако, несмотря на более низкий риск геморрагических осложнений в целом, у леченных дабигатраном в дозе 150 мг риск ЖКК был выше на 50% (ОР 1,50; 95% ДИ 1,19–1,89; р<0,001). Анализ подгрупп у пациентов в возрасте ≥75 лет [107] показал, что по сравнению с варфарином дабигатран в дозе 150 мг снижал риск инсульта/СЭ на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,49-0,90) и внутричерепного кровотечения на 58% (ОР 0,42; 95% ДИ 0,25-0,70), но при этом увеличивал риск большого внечерепного кровотечения на 39% (ОР 1,39; 95% ДИ 1,13-1670) и большого ЖКК на 79% (ОР 1,79; 95% ДИ 1,35-2,37). Дабигатран в дозе 110 мг снижал риск внутричерепного кровотечения на 63% (ОР 0,37; 95% ДИ 0,21-0,64), но увеличивал риск большого ЖКК на 39% (ОР 1,39; 95% ДИ 1,03-1,98) при схожем с варфарином риске инсульта/СЭ и большого кровотечения.

Согласно инструкции к препарату, показаниями для назначения дабигатрана в дозе 110 мг являются: 1) возраст ≥80 лет; 2) повышенный риск кровотечения (например, HAS-BLED >3 баллов); 3) постоянный приём верапамила. В остальных случаях рекомендован дабигатран в дозе 150 мг. Учитывая это, Lip G.Y.H. и соавт. [108] выполнили вторичный (post-hoc) анализ данных исследования RE-LY, цель которого заключалась в оценке эффективности и безопасности дабигатрана, дозируемого в строгом соответствии с инструкцией, по сравнению с варфарином. Так, среди 6 015 и 6 076 пациентов, получавших дабигатран 110 и 150 мг соответственно, только у 1 780 и 4 296 человек доза препарата соответствовала инструкции. Пациентов с избыточным или недостаточным дозированием дабигатрана из анализа исключили, после чего в группе дабигатрана оказалось 6 004 человек. По сравнению с варфарином (n=6 022) лечение дабигатраном в дозах, соответствующих инструкции, было связано со снижением риска инсульта и системных эмболий на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,91), геморрагического инсульта на 78% (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11–0,44), общей смертности на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,98) и сердечно-сосудистой смертности на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95). Лечение дабигатраном также ассоциировалось с меньшей частотой больших (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73–0,98), жизнеугрожающих (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58–0,91), внутричерепных (ОР 0,28; 95% ДИ 0,17–0,45) и любых (ОР 0,86; 95% ДИ 0,81–0,92) кровотечений, но не ЖКК (ОР 1,23; 95% ДИ 0,96–1,59). Полученные результаты указывают на то, что дозирование дабигатрана в соответствии с инструкцией к препарату повышает эффективность и безопасность лечения по сравнению с варфарином.

Ривароксабан

В исследовании ROCKET-AF [109] участвовали 14 264 пациента с ФП, в т. ч. 6 229 (44%) старше 75 лет. У всех больных ривароксабан (20 мг 1 раз в день; 15 мг 1 раз в день при КК 30–49 мл/мин) снижал риск инсульта и/или системных эмболий (СЭ) на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,96; р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,12 для гипотезы «лучше») при подобном риске большого или клинически значимого малого кровотечения (ОР 1,03; 95% ДИ 0,96–1,11; р=0,44) по сравнению с варфарином. У пациентов, принимавших ривароксабан, риск кровотечений из жизненно важных органов был ниже на 31%, внутричерепных кровоизлияний – на 33% и фатальных кровотечений – на 50%. При этом профили эффективности и безопасности ривароксабана не зависели от возраста пациентов. В подгруппе больных в возрасте ≥75 лет ривароксабан продемонстрировал тенденцию к снижению риска инсульта/СЭ на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,63–1,02) по сравнению с варфарином [110]. У больных <75 лет ОР инсульта/СЭ составил 0,95 (95% ДИ 0,76–1,19) (р для взаимодействия = 0,31). Риск большого или клинически значимого малого кровотечения также оказался схожим у пациентов в возрасте <75 лет (ОР 0,96; 95% ДИ 0,78–1,19) и ≥75 лет (ОР 1,11; 95% ДИ 0,92–1,34) (р для взаимодействия = 0,34) и был сопоставим с таковым в группе варфарина.

Апиксабан

В исследовании ARISTOTLE [111] участвовали 18 201 пациентов с неклапанной ФП, из них около 30% в возрасте ≥75 лет. Апиксабан (5 мг 2 раза в день) сравнили с варфарином (МНО 2,0-3,0); медиана длительности лечения составила 1,8 года. У части пациентов использовали апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза, который назначали при наличии как минимум двух критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, креатинин сыворотки ≥133 мкмоль/л (КК <25 мл/мин и креатинин сыворотки ≥221 мкмоль/л являлись критериями исключения). У всех пациентов апиксабан в дозе 5 мг превосходил варфарин в предупреждении инсульта/СЭ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,95; р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,01 для гипотезы «лучше»), значительно реже вызывал большие (ОР 0,69; 95% ДИ 0,60–0,80; р<0,001) и внутричерепные (ОР 0,42; 95% ДИ 0,30–0,58; р<0,001) кровотечения и приводил к меньшей смертности во всех возрастных группах (ОР 0,89; 95% ДИ 0,80–0,99; р=0,047). Частота ЖКК у леченных апиксабаном была сопоставима с таковой для варфарина (ОР 0,89; 95% ДИ 0,70–1,15; р=0,37). В подгруппе пациентов старше 75 лет терапия апиксабаном снижала риск инсульта/СЭ на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,53–0,95), большого кровотечения – на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,52–0,79), внутричерепного кровотечения – на 66% (ОР 0,34; 95% ДИ 0,20–0,57), любого кровотечения – на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,65–0,78) [112].

В исследование AVERROES [113] включили 5 599 пациентов с ФП и наличием противопоказаний для назначения варфарина или отказавшихся от лечения данным препаратом. Апиксабан (5 мг 2 раза в день) сравнили с АСК (81–324 мг/сут). Исследование было прекращено досрочно из-за очевидных преимуществ апиксабана: по сравнению с АСК снижение риска инсульта/системной эмболии составило 55% (ОР 0,45; 95% ДИ 0,32–0,62; р<0,001). Частота больших вне- или внутричерепных кровотечений у принимавших АСК и апиксабан была практически одинаковой во всех возрастных группах.

Эдоксабан

В исследовании ENGAGE-AF TIMI 48 [114] принимали участие 21 105 пациентов, из них 40% были старше 75 лет. Использовали высокую (60 мг 1 раз в день) и низкую (30 мг 1 раз в день) дозы эдоксабана; дозу уменьшали вдвое (до 30 и 15 мг 1 раз в день соответственно) при массе тела ≤60 кг, КК 30–50 мл/мин, сопутствующем приёме верапамила, хинидина или дронедарона. У всех больных эдоксабан в дозе 60 мг снижал риск инсульта/СЭ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,63–0,99; р<0,001) и большого кровотечения на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71–0,91; р<0,001) по сравнению с варфарином. У пациентов в возрасте ≥75 лет обе дозы эдоксабана не имели преимуществ перед варфарином в отношении профилактики инсульта/СЭ (ОР 0,83; 95% ДИ 0,66–1,04 для эдоксабана 60 мг; ОР 1,12; 95% ДИ 0,91–1,37 для эдоксабана 30 мг). Риск большого кровотечения у пациентов, принимавших эдоксабан в дозах 60 и 30 мг, был ниже, чем в группе варфарина, в обеих подгруппах пациентов: <75 лет (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64–0,93 для эдоксабана 60 мг; ОР 0,47; 95% ДИ 0,38–0,58 для эдоксабана 30 мг) и ≥75 лет (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,99 для эдоксабана 60 мг; ОР 0,47; 95% ДИ 0,38–0,58 для эдоксабана 30 мг) [115].

Рекомендации по назначению ППОАК пожилым пациентам с неклапанной ФП представлены в таблице 11.

5.2.3. Лечение и вторичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений.

Венозные тромбоэмболические осложнения объединяют 2 взаимосвязанных заболевания – тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА). С увеличением возраста риск ВТЭО существенно повышается, причём возраст рассматривается в качестве риска ВТЭО, начиная уже с 40 лет. Пожилой возраст также считается одним из предикторов рецидива ВТЭО.

Дабигатран

В исследованиях RE-COVER [116] и RE-COVER II [117] 5 107 больных ВТЭО были рандомизированы для лечения парентеральным антикоагулянтом в течение 5–10 дней с последующим приёмом варфарина под контролем МНО (целевые значения 2,0–3,0) или дабигатрана 150 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. Объединённый анализ обоих исследований показал, что частота рецидивов ВТЭО на фоне терапии дабигатраном оказалась сопоставима с таковой в группе варфарина во всей выборке, в т. ч. и в старших возрастных группах (ОР 1,09; 95% ДИ 0,76–1,57). Частота больших кровотечений существенно не различалась между группами дабигатрана и варфарина (ОР 0,73; 95% ДИ 0,48–1,11). Данные о безопасности антикоагулянтов в зависимости от возраста в этих работах не представлены [117].

Возможности применения дабигатрана для продлённого лечения ВТЭО изучили в двух РКИ – REMEDY (исследование с активным контролем, в котором дабигатран сравнили с варфарином) и RE-SONATE (плацебо-контролируемое исследование, в котором дабигатран сравнили с плацебо). В исследовании REMEDY [118] с участием 2 856 больных ВТЭО сравнили лечение дабигатраном 150 мг 2 раза в день и варфарином (МНО 2,0–3,0) в течение 18–36 месяцев после основного курса лечения длительностью 3–12 месяцев. Эффективность дабигатрана в отношении профилактики симптомного рецидива ВТЭО или смерти, обусловленной ВТЭО, не уступала таковой варфарина (ОР 1,44; 95% ДИ 0,78–2,64; р=0,01 для гипотезы «не хуже»). Частота большого кровотечения оказалась в 2 раза ниже в группе дабигатрана и составила 0,9% и 1,8% соответственно (ОР 0,52; 95% ДИ 0,27–1,02).

В исследовании RE-SONATE [118] 1 353 пациента принимали дабигатран 150 мг 2 раза в день или плацебо в течение 6 месяцев после основного курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–18 месяцев. Лечение дабигатраном было ассоциировано со снижением риска симптомного рецидива ВТЭО или необъяснимой смерти на 92% (ОР 0,08; 95% ДИ 0,02–0,25), при этом частота большого кровотечения составила 0,3% в группе дабигатрана против 0% в группе плацебо, а риск большого или клинически значимого малого кровотечения был почти в 3 раза выше у получавших дабигатран (ОР 2,92; 95% ДИ 1,52–5,60).

В ряде клинических ситуаций (возраст ≥80 лет, высокий риск ЖКК, сопутствующий приём верапамила) по усмотрению лечащего врача у больных ВТЭО возможно снижение дозы дабигатрана до 110 мг 2 раза в день, однако следует помнить, что в вышеупомянутых РКИ у больных ВТЭО изучена только одна доза – 150 мг 2 раза в день. Все пациенты старше 80 лет (максимальный возраст 97 лет), включённые в эти РКИ, получали дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день.

Ривароксабан

Ривароксабан – первый из ППОАК, изученный в качестве монотерапии (без использования парентеральных антикоагулянтов) для лечения острого эпизода ВТЭО. В исследованиях EINSTEIN-DVT [119] и EINSTEIN-PE [120] у больных ТГВ и ТЭЛА соответственно сравнили ривароксабан (15 мг 2 раза в день в течение первых 3 недель, далее 20 мг 1 раз в день) и стандартную терапию (короткий курс эноксапарина с последующим приёмом АВК под контролем МНО) в течение 3-12 месяцев. Ривароксабан оказался сопоставим по эффективности со стандартной терапией как у молодых (<65 лет), так и у пожилых (>75 лет) пациентов. Частота больших кровотечений у пожилых людей была существенно ниже при лечении ривароксабаном по сравнению со стандартной терапией (1,2% против 4,5%; ОР 0,25; 95% ДИ 0,12–0,56). Анализ подгрупп показал, что риск рецидива ВТЭО и кровотечений не зависел от возраста пациентов.

В исследовании EINSTEIN-Extension [119] у 1 196 пациентов с первым эпизодом ВТЭО сравнили продление лечения ривароксабаном (20 мг 1 раз в день) и плацебо в течение 6–12 месяцев. Терапия ривароксабаном оказалась значительно эффективнее плацебо и способствовала снижению риска рецидива ВТЭО на 82% (ОР 0,18; 95% ДИ 0,09–0,39). Нефатальное большое кровотечение произошло у 0,7% пациентов в группе ривароксабана против 0% в группе плацебо (р=0,11). Суммарная частота больших или клинически значимых малых кровотечений составила соответственно 6,0% и 1,2%, что соотносилось с повышением риска в 5 раз (ОР 5,19; 95% ДИ 2,3–11,7).

В исследовании EINSTEIN CHOICE [121] у больных ВТЭО, завершивших основной 6–12-месячный курс лечения антикоагулянтами, сравнили продлённую терапию ривароксабаном (10 или 20 мг 1 раз в день) и АСК 100 мг/сут. Обе дозы ривароксабана значительно превосходили АСК по эффективности и снижали риск рецидива ВТЭО на 66% и 74% (ОР 0,34 для 20 мг ривароксабана против АСК, 95% ДИ 0,20–0,59; ОР 0,26 для 10 мг ривароксабана против АСК, 95% ДИ 0,14–0,47; р<0,001 для обоих сравнений). При сравнении между собой двух доз ривароксабана ОР составил 1,34 для ривароксабана 20 мг против 10 мг (95% ДИ 0,65–2,75; р=0,42). Частота больших кровотечений составила 0,5% в группе ривароксабана 20 мг, 0,4% – в группе ривароксабана 10 мг и 0,3% – в группе АСК (ОР 2,01 для ривароксабана 20 мг против АСК, 95% ДИ 0,50–8,04, р=0,32; ОР 1,64 для ривароксабана 10 мг против АСК, 95% ДИ 0,39–6,84, р=0,50). Таким образом, исследование EINSTEIN CHOICE показало, что продлённое лечение ривароксабаном как в лечебной (20 мг 1 раз в день), так и в профилактической (10 мг 1 раз в день) дозе значительно эффективнее АСК (100 мг/сут) в отношении профилактики рецидивов ВТЭО при сопоставимом с АСК риске большого кровотечения.

Апиксабан

В исследовании AMPLIFY [122] у 5 400 больных с острым эпизодом ВТЭО апиксабан, как и ривароксабан, был использован в качестве единственного антикоагулянта (без парентеральной поддержки). Апиксабан (10 мг 2 раза в день в первые 7 дней, затем 5 мг 2 раза в день) сравнили со стандартной терапией эноксапарином и варфарином (МНО 2,0–3,0); длительность лечения составила 6 месяцев. Монотерапия апиксабаном была столь же эффективна, как и стандартное лечение эноксапарином и варфарином (ОР 0,84; 95% ДИ 0,60–1,18; р<0,001 для гипотезы «не хуже»), но при этом более безопасна и ассоциировалась со снижением риска больших кровотечений на 69% (ОР 0,31; 95% ДИ 0,17–0,55; р<0,001 для гипотезы «лучше»). Эффективность и безопасность апиксабана были подтверждены в подгруппе больных ≥75 лет.

Возможности продления терапии апиксабаном оценили в исследовании AMPLIFY-Extension [123] с участием 2 486 больных ВТЭО, в котором 2 дозы апиксабана (2,5 или 5 мг 2 раза в день) сравнили между собой и с плацебо. Длительность лечения составила 12 месяцев. Частота симптомного рецидива ВТЭО или ассоциированной с ВТЭО смерти составила 8,8% в группе плацебо, 1,7% – в группе апиксабана 2,5 мг (ОР 0,19 против плацебо; 95% ДИ 0,11–0,33) и 1,7% – в группе апиксабана 5 мг (ОР 0,20 против плацебо; 95% ДИ 0,11–0,34). Таким образом, обе дозы апиксабана подтвердили свою эффективность и продемонстрировали снижение риска рецидива ВТЭО или смерти, связанной с ВТЭО, на 81% и 80% (для дозы 2,5 и 5 мг соответственно) по сравнению с плацебо. Частота большого кровотечения составила 0,5% в группе плацебо, 0,2% – в группе апиксабана 2,5 мг и 0,1% – в группе апиксабана 5 мг. Риск большого или клинически значимого малого кровотечения оказался сопоставим (ОР 1,20 для апиксабана 2,5 мг против плацебо, 95% ДИ 0,69–2,10 и ОР 1,62 для апиксабана 5 мг против плацебо, 95% ДИ 0,96–2,73). Таким образом, у больных с ВТЭО, завершивших основное 6–12-месячное лечение антикоагулянтами, продление терапии апиксабаном как в лечебной (5,0 мг 2 раза в день), так и в профилактической (2,5 мг 2 раза в день) дозе оказалось эффективным и безопасным, поскольку сопровождалось значительным снижением риска рецидивов ВТЭО без повышения риска больших кровотечений. При анализе подгрупп обнаружено, что преимущества апиксабана оказались не столь очевидными лишь у больных с ВТЭО в возрасте ≥75 лет, с массой тела ≤60 кг и при наличии умеренной или тяжёлой почечной недостаточности; доля таких пациентов составила 15% от общего количества участников AMPLIFY-EXT.

Эдоксабан

В исследовании Hokusai-VTE [124] 8 240 больных ВТЭО после начальной терапии гепарином рандомизировали для лечения эдоксабаном в дозе 60 или 30 мг 1 раз в день (дозу снижали при КК 30–50 мл/мин или массе тела ≤60 кг) или варфарином в течение 3–12 месяцев. Эдоксабан не уступал варфарину по эффективности в отношении предупреждения симптомных рецидивов ВТЭО (ОР 0,89; 95% ДИ 0,70–1,13; р<0,001 для гипотезы «не хуже») и при этом оказался более безопасным; у получавших эдоксабан риск большого или клинически значимого малого кровотечения был ниже на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,71–0,94; р=0,004 для гипотезы «лучше»). В подгруппе больных ТЭЛА с дисфункцией правого желудочка (n=938) частота рецидива ВТЭО оказалась в 2 раза ниже в группе эдоксабана (3,3% против 6,2% в группе варфарина; ОР 0,52; 95% ДИ 0,28–0,98).

Рекомендации по назначению ППОАК пожилым пациентам с ВТЭО представлены в таблице 12.

5.2.4. Острый коронарный синдром.

На сегодняшний день известны результаты 6 исследований с пятью ППОАК, в которых изучили возможности применения тройной АТТ (АСК + ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов + пероральный антикоагулянт) при ОКС. Результаты исследований с дабигатраном, апиксабаном и дарексабаном продемонстрировали недопустимое увеличение риска геморрагических осложнений, что, предположительно, было связано с неудачным выбором дозировок ППОАК. Исследование с ксимелагатраном имело позитивный результат, однако препарат был отозван с рынка из-за гепатотоксичности. И только 2 исследования с ривароксабаном оказались успешными.

Ривароксабан

В первом из них – ATLAS ACS TIMI 46 [125] – отобрали 2 дозы ривароксабана (2,5 и 5 мг 2 раза в день) для дальнейшего изучения у больных ОКС в исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51. В исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 [126] участвовали 15 526 больных ОКС (как с подъёмом, так и без подъёма сегмента ST) без инсульта/ТИА в анамнезе, получавших ДАТТ и не имевших показаний к длительному применению высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. В дополнение к ДАТТ назначали ривароксабан 2,5 мг или 5 мг 2 раза в день или плацебо в среднем на 13 месяцев. По сравнению с плацебо ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день снижал риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,74–0,96; р=0,007) и смерти от всех причин на 36% (2,7% в группе ривароксабана против 4,5% в группе плацебо, р=0,004). При этом на фоне лечения ривароксабаном отмечено увеличение частоты больших кровотечений, не связанных с КШ (1,8% против 0,6% в группе плацебо; p<0,001), и внутричерепных кровотечений (0,4% против 0,2% в группе плацебо; р=0,04) без существенных различий по частоте фатальных кровотечений. Частота тромбоза стента снизилась лишь в группе ривароксабана 2,5 мг (2,2% против 2,9% в группе плацебо; ОР 0,65; 95% ДИ 0,45–0,94, р=0,02). Соотношение польза/риск ривароксабана в дозе 2,5 мг оказалось примерно одинаковым у лиц старше и моложе 65 лет.

Сравнительный анализ эффективности и безопасности двух доз ривароксабана обнаружил одинаковую эффективность в отношении первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт); отсутствовали различия и по частоте тромбоза стента. Однако доза ривароксабана 2,5 мг отличалась лучшим соотношением эффективность/безопасность, что выражалось в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности, а также в меньшей частоте кровотечений.

На основании данного исследования ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к ДАТТ (АСК и клопидогрел) был одобрен для лечения больных ОКС в Европе, но не в США. В 2015 г. совет российских экспертов обсудил результаты исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51, рассмотрел точку зрения FDA, Европейского медицинского агентства, Европейского кардиологического общества и согласился с оценкой результатов исследования, данной европейскими экспертами о возможности назначения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к терапии АСК и клопидогрелом у отдельных больных ОКС с высоким риском ишемических и низким риском геморрагических осложнений (но без инсульта или ТИА в анамнезе) сразу после отмены парентеральных антикоагулянтов на срок около 1 года [127].

5.2.5. Стабильная ИБС и заболевания периферических артерий.

Ривароксабан

В РКИ COMPASS [128] оценили эффективность и безопасность ривароксабана (в качестве монотерапии и в комбинации с АСК) в отношении вторичной профилактики ССЗ у 27 395 пациентов со стабильным атеросклеротическим поражением артерий (ИБС, ЗПА или их сочетание), которых рандомизировали для лечения ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в день) в комбинации с АСК (100 мг/сут), монотерапии ривароксабаном (5 мг 2 раза в день) или АСК (100 мг/сут). По сравнению с монотерапией АСК в группе «ривароксабан + АСК» частота событий комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) оказалась ниже (4,1% против 5,4%), что соотносилось со снижением риска данных событий на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66–0,86; р<0,001), при этом частота больших кровотечений оказалась выше (3,1% против 1,9%; ОР 1,70; 95% ДИ 1,40–2,05; р<0,001), однако существенных различий по частоте фатальных и внутричерепных кровотечений между группами не было. По сравнению с монотерапией АСК монотерапия ривароксабаном не обнаружила преимуществ по эффективности (ОР 0,90; 95% ДИ 0,79–1,03; р=0,12), но сопровождалась повышением риска большого кровотечения на 51% (ОР 1,51; 95% ДИ 1,25–1,84; р<0,001). Таким образом, наиболее благоприятный профиль соотношения эффективность/безопасность отмечен у пациентов, получавших низкие дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) в комбинации с АСК (100 мг/сут). На основании результатов исследования в 2019 г. было зарегистрировано новое показание для ривароксабана – профилактика инсульта, ИМ и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА в комбинированной терапии с АСК.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • Пожилым пациентам с неклапанной ФП и КК >30 мл/мин предпочтительно назначать ППОАК, нежели варфарин.
  • Дозы ППОАК зависят от возраста и функции почек.
  • При назначении ППОАК у пожилых пациентов следует регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) контролировать функцию почек.
  • Апиксабан и ривароксабан не рекомендованы при КК <15 мл/мин, дабигатран – при КК <30 мл/мин.
  • При нарушении функции почек (КК <30 мл/мин) препаратом выбора среди пероральных антикоагулянтов является варфарин.
  • Целевые значения МНО от возраста не зависят. При использовании варфарина у пожилых пациентов могут потребоваться более низкие дозы для достижения целевых значений МНО и более частый контроль МНО. При необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов рекомендуется уменьшать или увеличивать дозу варфарина на ¼ таблетки с контролем МНО через 7 дней после коррекции.
  • При лечении ВТЭО коррекции дозы ППОАК в зависимости от возраста не требуется.
  • Назначение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в дополнение к ДАТТ (АСК + клопидогрел) на срок до 1 года может быть рассмотрено с осторожностью у отдельных больных ОКС (без инсульта или ТИА в анамнезе) с низким риском кровотечения и высоким риском ишемических событий.
  • Назначение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг/сут рекомендуется пациентам со стабильной ИБС и/или ЗПА. 

РАЗДЕЛ 6. ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

В настоящее время в клинической практике используют 2 класса тромболитических препаратов: тканевые активаторы плазминогена (tPA), которые являются фибрин-специфичными препаратами, и фибрин-неспецифичные активаторы, к которым относятся стрептокиназа и урокиназа. Основной механизм действия тромболитиков заключается в превращении плазминогена (циркулирующего в плазме крови и находящегося в тромбе) в плазмин, который ферментативно расщепляет фибрин, являющийся структурной основой тромба. Фибрин-неспецифичные тромболитики (стрептокиназа и урокиназа) расщепляют не только фибрин, но и его предшественник фибриноген, что приводит к достаточно высокой частоте геморрагических осложнений. По сравнению с фибрин-неспецифичными фибрин-специфичные тромболитики (альтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа и др.) в целом более эффективны и обладают рядом преимуществ. В частности, при их применении менее резко снижаются уровни плазминогена и фибриногена в крови. К достоинствам фибрин-специфичных тромболитиков относится также способность разрушать устойчивые к лизису тромбы. «Расплатой» за эти преимущества является более высокая частота реокклюзий при использовании фибрин-специфичных препаратов, что обусловливает необходимость сопутствующего применения гепаринов. Дозы и режимы введения тромболитических препаратов представлены в таблице 13.

6.1. Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST.

По сравнению с плацебо ТЛТ при ОКСпST уменьшает размер ИМ, позволяет сохранить сократительную функцию левого желудочка и увеличивает как краткосрочную, так и долгосрочную выживаемость, в т. ч. и у пожилых пациентов.

Первые наблюдения в отношении возраст-зависимой эффективности ТЛТ с использованием данных 58 600 пациентов, включённых в 9 рандомизированных исследований, подтвердили преимущество ТЛТ у пожилых людей [129]. Показано, что в течение первых 35 дней после ОКС применение ТЛТ спасает 1 жизнь на 100 пролеченных пациентов ≥75 лет. Тем не менее, из-за небольшого числа пациентов пожилого возраста в этих исследованиях данное преимущество не оказалось статистически значимым. Кроме того, использование ТЛТ у пожилых увеличивает риск неблагоприятного исхода в течение первых 24 ч; подобный риск практически отсутствует у лиц <75 лет. Имеются данные, что у получавших ТЛТ пожилых пациентов достаточно высока частота внутричерепного кровотечения, нередко возникает разрыв миокарда [130].

В настоящее время наиболее оптимальной реперфузионной стратегией при ОКСпST является первичное ЧКВ, которое у пожилых пациентов является относительно безопасным. В рандомизированных исследованиях было установлено превосходство первичного ЧКВ над ТЛТ [131]. Недавние исследования также продемонстрировали преимущество первичного ЧКВ у пожилых в отношении комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный ИМ и инсульт [132, 133]. Хотя первичное ЧКВ и является предпочтительным методом лечения ОКСпST, но при отсутствии возможности его проведения в течение 1 ч от момента первого медицинского контакта у пожилых пациентов с длительностью симптомов не более 3 ч может быть выполнена ТЛТ. Было показано, что сочетание фармакологической и инвазивной стратегий (в/в болюс тенектеплазы с последующей ангиографией в течение 6-24 ч или экстренная ангиография при неэффективности ТЛТ) может быть столь же эффективно, как и первичное ЧКВ [134].

При проведении ТЛТ пожилым (≥75 лет) пациентам для снижения риска внутричерепного кровотечения следует уменьшить дозу тромболитика на 50% и не использовать нагрузочную дозу клопидогрела перед ТЛТ [42]. Также пациентам ≥75 лет не следует вводить болюс НМГ на фоне ТЛТ; доза эноксапарина после ТЛТ должна быть снижена с 1 до 0,75 мг/кг (1 или 2 раза в день в зависимости от функции почек) [77, 135].

6.2. Венозные тромбоэмболические осложнения.

При изолированном ТГВ предпочтительным является регионарное (непосредственно в тромботические массы), а не системное введение тромболитика, однако проведение ТЛТ возможно лишь у пациентов с длительностью заболевания не более 5 сут и окклюзией 1-2 венозных сегментов. В связи с высоким риском геморрагических осложнений отбор пациентов для ТЛТ должен быть очень тщательным. Эксперты не рекомендуют рутинное использование регионарной ТЛТ при ТГВ [136]. Исключением является проведение ТЛТ при первичном тромбозе подключичной вены (болезнь Педжетта-Шреттера).

Для решения вопроса о необходимости ТЛТ у больных ТЭЛА следует оценить 30-дневный риск смерти. Абсолютными показаниями для ТЛТ является ТЭЛА высокого риска, сопровождающаяся выраженными нарушениями гемодинамики (шок, стойкая артериальная гипотензия). Использование ТЛТ возможно у больных с нормальным АД при высокой лёгочной гипертензии (систолическое давление в лёгочной артерии ≥50 мм рт. ст.) и признаками дисфункции правого желудочка по данным эхокардиографии или компьютерной томографии. Дополнительным аргументом в пользу ТЛТ могут служить признаки повреждения правого желудочка (повышенный уровень сердечных тропонинов Т или I). Подобные симптомы соответствуют ТЭЛА промежуточно-высокого риска. При ТЭЛА низкого риска ТЛТ не показана. Тромболитические препараты целесообразно вводить внутривенно; введение в лёгочную артерию не имеет преимуществ. Наилучшие результаты достигаются при проведении ТЛТ в первые 72 ч от момента эмболизации лёгочного сосудистого русла. Тем не менее, эффект от ТЛТ можно ожидать в первые 14 сут заболевания [136].

Нужно отметить, что целесообразность проведения ТЛТ больным ТЭЛА промежуточного риска окончательно не ясна, поскольку геморрагические осложнения могут нивелировать эффект ТЛТ. Об этом свидетельствуют результаты исследования PEITHO [137], в котором 1 006 больных ТЭЛА промежуточного риска были рандомизированы для лечения тенектеплазой (в/в болюс 30–50 мг в зависимости от массы тела) или плацебо с последующим наблюдением в течение 180 дней. Первичная конечная точка (смерть и декомпенсация гемодинамических параметров) зарегистрирована у 2,6% больных в группе тенектеплазы и у 5,6% – в группе плацебо (ОР 0,44; 95% ДИ 0,23–0,87; p=0,02). При этом в группе тенектеплазы наблюдали значительное увеличение частоты внечерепных кровотечений (6,3% против 1,2% в группе плацебо, p<0,001) и инсульта (12 случаев против 1 случая соответственно, p=0,03). Риск внечерепного кровотечения оказался значительно выше у пациентов ≥75 лет (ОР 20,38; 95% ДИ 2,69–154,5), чем у лиц <75 лет (ОР 2,80; 95% ДИ 1,00–9,86). Риск смерти или декомпенсации параметров гемодинамики также был выше у лиц ≥75 лет. Таким образом, исследование PEITHO показало, что у больных ТЭЛА промежуточного риска тенектеплаза снижает риск декомпенсации гемодинамических параметров (но не смерти) ценой увеличения частоты внечерепных кровотечений и инсультов; у пациентов ≥75 лет риск внечерепного кровотечения чрезвычайно высок и значительно превосходит эффективность ТЛТ, поэтому к проведению ТЛТ у пожилых пациентов с ТЭЛА следует подходить с особой осторожностью.

6.3. Ишемический инсульт.

Эффективность и безопасность системного тромболизиса при ишемическом инсульте с использованием тканевого активатора плазминогена (альтеплазы) были доказаны в ряде крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и регистров. Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации (ESO) и Американской инсультной ассоциации (ASA), системная ТЛТ с использованием тканевого активатора плазминогена является наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта в первые 4,5 ч от начала развития заболевания.

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте (2015) [138], формально пожилой возраст не является противопоказанием для ТЛТ. Однако, по мнению российских экспертов, у пациентов старше 80 лет ТЛТ следует применять с осторожностью, а вопрос о возможности её проведения необходимо решать индивидуально, с учётом предполагаемого риска.

По данным наблюдательных исследований, исходы ТЛТ у пациентов ≥80 лет в целом менее благоприятны, чем в других возрастных группах, однако исходы инсульта при использовании ТЛТ лучше, чем при отсутствии реперфузионного лечения. Так, например, в ретроспективном исследовании [139] у пациентов ≥80 лет, получивших ТЛТ (n=204), общая смертность в течение 24 ч и 3 месяцев была достоверно ниже, чем у пациентов ≥80 лет без ТЛТ (n=200). Однако она оказалась выше по сравнению с пациентами <80 лет, получившими ТЛТ (n=200). В другом ретроспективном исследовании [140] с участием 512 пациентов (из них 13% в возрасте ≥80 лет), получивших ТЛТ, напротив, показатели общей смертности, частоты геморрагической трансформации зоны инсульта и сохранения благоприятного функционального статуса практически не различались у пациентов старше и моложе 80 лет.

Имеется опыт проведения ТЛТ и у пациентов с ишемическим инсультом старше 90 лет. В небольшом ретроспективном исследовании [141] с участием 78 пациентов ≥90 лет, 37 из которых получили ТЛТ, отмечена более высокая частота геморрагической трансформации очага инсульта по сравнению с пациентами без ТЛТ (54% против 12%, р=0,002). Тем не менее через 3 месяца различий в функциональном статусе между пациентами, получившими и не получившими ТЛТ, выявлено не было. По данным крупного регистра [142] (n=35 708, из них 2 585 человек в возрасте ≥90 лет), риск внутричерепного кровотечения при проведении ТЛТ у пациентов ≥90 лет не выше, чем у лиц более молодого возраста, однако у них выше общая смертность и хуже функциональный статус по сравнению с пациентами в возрасте 66-89 лет. Также из-за наличия противопоказаний частота проведения ТЛТ у лиц ≥90 лет существенно ниже (67,4% против 84,1% у лиц в возрасте 18-89 лет, р<0,001). Нужно отметить, что все исследования с участием очень пожилых пациентов были ретроспективными. Специально организованных проспективных РКИ по изучению эффективности и безопасности ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в возрасте ≥80 лет не проводили.

Таким образом, решение о возможности проведения ТЛТ пациентам с ишемическим инсультом в возрасте ≥80 лет следует принимать взвешенно и осторожно, с учётом предполагаемого риска. Дозирование тромболитика (альтеплазы) проводится индивидуально для каждого пациента в зависимости от массы тела с использованием специальной таблицы, не превышая максимально допустимой дозы (90 мг). Начальная доза составляет 10% от общей дозы и вводится внутривенно болюсом в течение одной минуты. Основная доза препарата (90% дозы) вводится медленно (при помощи шприцевого дозатора или инфузомата) в течение одного часа после введения болюса. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • У пожилых пациентов с ОКСпST ТЛТ является относительно эффективным методом лечения (при условии, что своевременное проведение первичного ЧКВ не представляется возможным), но сопровождается более высоким риском кровотечения. С осторожностью следует дополнительно применять антикоагулянты и клопидогрел.
  • Коррекция дозы тромболитических препаратов в зависимости от возраста и функции почек не требуется.
  • У больных ОКСпST ≥75 лет рекомендуется снижать дозу тенектеплазы на 50%.
  • В пожилом возрасте ТЛТ при ТЭЛА проводят по тем же принципам, что и у молодых больных. Тем не менее, следует учитывать более высокий риск кровотечений у лиц ≥75 лет и индивидуально оценивать соотношение риск/польза ТЛТ. 


РАЗДЕЛ 7. ОСОБЕННОСТИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СОСТОЯНИЯХ

7.1. Синдром старческой астении.

Синдром старческой астении (СА) или синдром «хрупкости» (англ. frailty – «хрупкость») – это ассоциированный с возрастом синдром, основными клиническими проявлениями которого являются общая слабость, снижение физической активности, медлительность и/или непреднамеренная потеря веса, уменьшение функциональной активности многих систем, а также адаптационного и восстановительного резерва организма. Он характеризуется утратой способности к самообслуживанию, развитием зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни и ухудшением прогноза. Диагностическими критериями синдрома СА являются 5 компонентов: 1) потеря веса (саркопения); 2) снижение силы кисти (по данным динамометрии); 3) выраженная слабость и повышенная утомляемость; 4) снижение скорости передвижения; 5) значительное снижение физической активности [143]. Синдром СА диагностируют при наличии ≥3 критериев. Для рутинной диагностики СА рекомендуется использовать краткую батарею тестов физического функционирования (The Short Physical Performance Battery, SPPB) и тест Мини-Ког [144].

Физиологической основой СА являются длительная активация системы гемостаза и провоспалительный статус. В одном из исследований [145] у лиц в возрасте ≥65 лет без ССЗ обнаружено, что у «хрупких» пациентов повышено содержание в крови С-реактивного белка, фибриногена, фактора VIII и D-димера. Наличие СА ассоциируется с увеличением риска как тромбоза, так и кровотечения [146], однако исследования [147] показали, что у «хрупких» пациентов риск тромбоза и смерти всё же преобладает над риском кровотечения. Тем не менее, «хрупкие» пациенты существенно реже «нехрупких» получают АТТ, даже при отсутствии явных противопоказаний. Более того, синдром СА является одной из самых значимых причин неназначения антикоагулянтов. Так, например, в одной из работ [148] у больных ФП пожилой возраст сам по себе снижал вероятность назначения антикоагулянтов всего на 2% (ОР 0,98; 95% ДИ 0,97–0,98; р<0,001), высокий риск кровотечений – на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74–0,97; р=0,02), тогда как присутствие СА – на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,70–0,85; р<0,001).

Однако наличие синдрома СА не является противопоказанием для АТТ и основанием для снижения дозы антитромботических препаратов, но требует более строгого контроля над терапией и модификации факторов риска геморрагических осложнений. Важно также понимать, что синдром СА потенциально обратим, поэтому таким пациентам необходимо проводить мероприятия по коррекции СА и других ассоциированных с ней гериатрических синдромов.

Одной из причин, по которой врачи необоснованно отказываются от назначения антикоагулянтов «хрупким» пациентам, является недостаточный практический опыт их использования у данной категории пациентов и небольшая доказательная база. В РКИ по изучению ППОАК у больных ФП информация о «хрупких» пациентах не представлена; субанализ у этой категории пациентов не проводился. Имеющиеся данные о применении ППОАК у «хрупких» пациентов с ФП получены в единичных исследованиях реальной клинической практики.

В ретроспективном исследовании Martinez В.К. и соавт. [149] участвовали «хрупкие» пациенты с ФП в возрасте ≥65 лет, не получавшие пероральные антикоагулянты в предшествующие 12 месяцев. Для выявления СА использовали диагностический алгоритм Johns Hopkins Claims-based Frailty Indicator с пороговым значением индекса «хрупкости» ≥0,20. Больным назначали либо варфарин, либо один из трёх ППОАК, при этом каждому пациенту из группы дабигатрана (n=1 350), ривароксабана (n=2 635) и апиксабана (n=1 392) была подобрана соответствующая «пара» из группы варфарина, т. е. использовали метод псевдорандомизации. Через 2 года наблюдения только терапия ривароксабаном сопровождалась значимым снижением риска инсульта/СЭ на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49–0,95) и ишемического инсульта на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48–0,99) при сопоставимом с варфарином риске большого кровотечения (ОР 1,04; 95% ДИ 0,81–1,32) и геморрагического инсульта (ОР 0,74; 95% ДИ 0,31–1,75). Апиксабан и дабигатран продемонстрировали сопоставимую с варфарином эффективность и безопасность.

В 2020 г. опубликованы результаты крупного наблюдательного ретроспективного исследования [150] с участием «хрупких» пациентов с ФП, ранее не получавших антикоагулянты. Как и в исследовании Martinez В.К. и соавт. [149], для выявления СА использовали диагностический алгоритм Johns Hopkins Claims-based Frailty Indicator с пороговым значением индекса «хрупкости» ≥0,20. Назначали как стандартные (апиксабан 5 мг 2 раза в день, дабигатран 150 мг 2 раза в день, ривароксабан 20 мг 1 раз в день), так и сниженные (апиксабан 2,5 мг 2 раза в день, дабигатран 75 мг 2 раза в день, ривароксабан 15 или 10 мг 1 раз в день) дозы ППОАК. Среди 404 798 участников в возрасте ≥65 лет было выявлено 150 487 «хрупких» пациентов (средний возраст 83-84 года), из них 23,8% получали апиксабан, 6,2% – дабигатран, 28% – ривароксабан и 42% – варфарин. По методу псевдорандомизации подобрали соответствующие пары пациентов: апиксабан-варфарин (n=34 594), дабигатран-варфарин (n=9 263), ривароксабан-варфарин (n=39 898), апиксабан-дабигатран (n=9 170), апиксабан-ривароксабан (n=34 138) и дабигатран-ривароксабан (n=9 235).

По сравнению с варфарином терапия апиксабаном снижала риск инсульта/СЭ на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,55–0,69), а ривароксабаном – на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,72–0,87). Риск большого кровотечения был ниже на 38% в группе апиксабана (ОР 0,62; 95% ДИ 0,57–0,66) и на 21% – в группе дабигатрана (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70–0,89), тогда как у леченных ривароксабаном он оказался выше на 14% (ОР 1,14; 95% ДИ 1,08–1,21). Риск ЖКК был ниже в группе апиксабана и выше – в группе ривароксабана. Лечение всеми ППОАК было ассоциировано со снижением риска геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния.

В отличие от исследования Martinez В.К. и соавт. [149], в этой работе каждый из ППОАК сравнили не только с варфарином, но и между собой. Риск инсульта/СЭ в группе апиксабана был сопоставим с таковым в группе дабигатрана (ОР 0,83; 95% ДИ 0,66–1,06) и на 20% ниже (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70–0,90), чем в группе ривароксабана. По сравнению с ривароксабаном пациенты, получавшие дабигатран, имели схожий риск инсульта/СЭ (ОР 1,03; 95% ДИ 0,83–1,28). Риск большого кровотечения в группе апиксабана был ниже на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,63–0,85), чем в группе дабигатрана, и на 46% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,50–0,57), чем в группе ривароксабана. Риск ЖКК в группе апиксабана также был ниже на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,50–0,76) и 54% (ОР 0,46; 95% ДИ 0,42–0,50), чем в группах дабигатрана и ривароксабана соответственно. По сравнению с ривароксабаном в группе дабигатрана риск большого кровотечения был ниже на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,63–0,80), а риск ЖКК – на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,66–0,89).

У больных ВТЭО анализ подгрупп у «хрупких» пациентов был выполнен в РКИ с ривароксабаном и эдоксабаном; в РКИ с дабигатраном и апиксабаном такой анализ не проводили. Следует отметить, что в этих работах для обозначения статуса «хрупкости» использовали термины «fragility» и «fragile», которые переводятся как «хрупкость», но в контексте данных исследований правильнее трактовать их более широко – как «ослабленные», а не «хрупкие» пациенты, поскольку в качестве критериев «хрупкости» использовали всего 3 показателя: возраст ≥75 лет, масса тела ≤50 кг и КК 30-50 мл/мин (достаточно было наличия хотя бы одного из них), не соответствующие общепринятым диагностическим критериям синдрома СА. В настоящее время в зарубежной литературе для обозначения «хрупкости» в основном используется термин «frailty», который переводится как «непрочность». По нашему мнению, понятия «fragility», «fragile» и «frailty» являются равнозначными для обозначения статуса «хрупкости».

При объединённом анализе результатов EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE [151] из обоих исследований на основании вышеперечисленных критериев были отобраны 1 532 «ослабленных» пациентов с ВТЭО, что составило 19% от общего количества участников. В группе ривароксабана было отмечено снижение риска большого кровотечения на 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 0,13–0,54; р<0,05) и комбинированной конечной точки (рецидив ВТЭО + большое кровотечение) на 49% (ОР 0,51; 95% ДИ 0,34–0,77; р<0,05), а также выявлена тенденция к снижению риска рецидива ВТЭО (ОР 0,68; 95% ДИ 0,39–1,18) и большого или клинически значимого малого кровотечения (ОР 0,85; 95% ДИ 0,64–1,11) по сравнению с варфарином. В исследовании Hokusai-VTE [124] у «ослабленных» больных ВТЭО частота рецидивов ВТЭО оказалась ниже в группе эдоксабана (2,5% против 4,8%), чем варфарина при схожей частоте больших или клинически значимых малых кровотечений (11% против 13,7%).

Таким образом, результаты субанализов РКИ и исследований реальной клинической практики указывают на то, что «хрупким» пациентам с ФП и «ослабленным» больным ВТЭО предпочтительно назначать ППОАК, а не варфарин.

7.2. Падения и высокий риск падений.

Почти треть людей в возрасте ≥65 лет и половина лиц старше 80 лет падают по крайней мере 1 раз в год. При этом падения в анамнезе не являются независимым предиктором кровотечений на фоне приёма антикоагулянтов, поскольку даже у пациентов с падениями или высоким риском падений риск тромбоза преобладает над риском кровотечения. Было подсчитано, что для того, чтобы риск геморрагического инсульта превысил выгоду от назначения варфарина, пациент должен упасть 295 раз в течение года [152]. Поэтому частые падения не являются основанием для отказа от АТТ, но требуют проведения превентивных мер (улучшение качества зрения, профилактика ортостатической гипотензии, силовые упражнения и упражнения на тренировку баланса, оборудование комнаты, организация быта, ношение удобной обуви, использование трости или ходунков при ходьбе, регулярный приём витамина Д).

В рамках двух РКИ по изучению ППОАК при ФП выполнен субанализ у пациентов с падениями в анамнезе. В исследовании ARISTOTLE [153] участвовали 753 пациента с падениями за предшествующий год. Эти пациенты были старше, среди них было больше женщин, у них была выше распространённость цереброваскулярной болезни, деменции, депрессии, СД, хронической сердечной недостаточности, остеопороза и переломов в прошлом, а также больше сумма баллов по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, чем у лиц без падений в анамнезе. В целом эффективность и безопасность апиксабана и варфарина у пациентов с падениями в анамнезе оказались сопоставимыми, однако апиксабан обнаружил преимущества перед варфарином в снижении риска любого кровотечения на 35% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,52–0,81) и внутричерепного кровотечения – на 81% (ОР 0,19; 95% ДИ 0,04–0,88).

В исследовании ENGAGE-AF TIMI 48 [154] 900 больных ФП (4,3%) имели высокий риск падений. Они были в среднем на 5 лет старше (77 против 72 лет; p<0,001), у них была выше частота ИБС, СД и инсульта/ТИА в анамнезе. Эффективность и безопасность эдоксабана в целом были сопоставимы с таковыми варфарина, но лечение эдоксабаном привело к большему абсолютному снижению риска тяжёлых кровотечений и общей смертности.

Учитывая, что по сравнению с варфарином терапия ППОАК ассоциируется с меньшим риском внутричерепного кровотечения (снижение риска на 33–69% в зависимости от препарата), в т. ч. посттравматического, пациентам с высоким риском падений и падениями в анамнезе предпочтительнее назначать ППОАК. Пациентам с частыми падениями и посттравматическим внутричерепным кровоизлиянием на фоне терапии антикоагулянтами их дальнейший приём не рекомендован. Следует избегать назначения антикоагулянтов пациентам с частыми падениями и низким риском тромбоэмболических осложнений.

7.3. Когнитивные нарушения и деменция.

Данные об эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов, особенно ППОАК, у пациентов с ФП и деменцией ограничены. К сожалению, пациентов с деменцией не включали в РКИ из-за невозможности подписать информированное согласие или соблюдать требования, предусмотренные протоколом исследования. Тем не менее, в единичных ретроспективных наблюдательных исследованиях реальной клинической практики [155–156] продемонстрирована польза от продолжения антикоагулянтной терапии по сравнению с её прекращением, в т. ч. у пациентов в возрасте ≥90 лет. Так, у пациентов с ФП и деменцией, продолживших терапию варфарином после выявления деменции, риск инсульта был ниже на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,54–0,996; р=0,047), смерти от всех причин – на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,60–0,87; р<0,001) с тенденцией к снижению риска большого кровотечения (ОР 0,78; 95% ДИ 0,61–1,01; р=0,06) по сравнению с пациентами с деменцией, прекратившими антикоагулянтную терапию после установления диагноза [155].

Только в одном ретроспективном когортном исследовании, датированном 2020 г. [157], представлены предварительные результаты сравнения эффективности и безопасности ППОАК и варфарина у пациентов с деменцией. По сравнению с варфарином лечение ППОАК ассоциировалось со снижением риска внутричерепного кровотечения на 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 0,08–0,86), с аналогичным риском инсульта/СЭ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,67–1,25) и большого кровотечения (ОР 0,87; 95% ДИ 0,59–1,28), но с 2-кратным увеличением риска ЖКК (ОР 2,11; 95% ДИ 1,30–3,42) и смерти от всех причин (ОР 2,06; 95% ДИ 1,60–2,65). Исследователи отмечают, что полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за выборочного назначения антикоагулянтов пациентам с деменцией и объединения всех ППОАК в одну группу. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день ограниченные данные указывают на потенциальную выгоду от продолжения антикоагулянтной терапии у пациентов с деменцией, но не отвечают на вопрос, какому антикоагулянту следует отдавать предпочтение.

Для скрининговой оценки когнитивных функций у лиц пожилого и старческого возраста рекомендуется использовать тест Мини-Ког [144].

При назначении АТТ пациентам с когнитивными нарушениями следует принимать во внимание такие факторы, как тяжесть когнитивных расстройств, наличие хронических заболеваний, качество и предполагаемая продолжительность жизни. У пациентов с когнитивными расстройствами, получающих АТТ, важно периодически переоценивать эти факторы [158, 159]. Ухудшение когнитивных функций у больных, уже принимающих АВК, может быть связано с плохим контролем МНО, поэтому у таких пациентов препаратами выбора являются ППОАК [159].

Когнитивные нарушения ассоциируются со снижением приверженности к лечению. Для повышения приверженности целесообразно отдавать преимущество препаратам с 1-кратным режимом дозирования и фиксированным комбинациям лекарственных средств (там, где это возможно). Повышению приверженности к лечению также могут способствовать календарная упаковка лекарственного препарата, применение специальных контейнеров для таблеток («таблетниц»), установка звуковых напоминаний в мобильном телефоне и т. д.

Деменцию следует рассматривать как относительное противопоказание для АТТ. Назначать АТТ пациентам с деменцией можно только при условии обеспечения патронажа со стороны родственников или социальных работников, которые будут выдавать препарат и контролировать его приём.

7.4. Полиморбидность.

Одной из клинических особенностей, свойственных пожилым пациентам, считается полиморбидность, т. е. наличие ≥3 сопутствующих заболеваний, некоторые из которых одновременно являются факторами риска инсульта и/или кровотечения. Полиморбидность тесно взаимосвязана с полипрагмазией и синдромом СА.

К сожалению, данные РКИ по оценке эффективности и безопасности антикоагулянтов у пациентов с полиморбидностью очень ограничены. Из четырёх РКИ, выполненных у больных ФП, только в одном исследовании – ARISTOTLE – был выполнен субанализ у пациентов с полиморбидностью [160], в который включили 16 800 пациентов в возрасте ≥55 лет. В зависимости от исходного количества сопутствующих заболеваний пациентов распределили на 3 подгруппы: 1) нет полиморбидности (0–2 сопутствующих заболевания; n=6 087); 2) умеренная полиморбидность (3–5 сопутствующих заболеваний; n=8 491); 3) высокая полиморбидность (≥6 сопутствующих заболеваний; n=2 222), т. е. умеренная или высокая полиморбидность имела место у 64% пациентов с ФП. Результаты показали, что с увеличением количества сопутствующих заболеваний возрастала и частота неблагоприятных исходов, однако эффективность и безопасность апиксабана не зависели от количества сопутствующих заболеваний. Так, например, по сравнению с варфарином риск большого кровотечения в группе апиксабана был ниже на 42% у пациентов с одним сопутствующим заболеванием (ОР 0,58; 95% ДИ 0,45–0,75), на 34% – с умеренной полиморбидностью (ОР 0,66; 95% ДИ 0,56–0,77), на 22% – с высокой полиморбидностью (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,97).

7.5. Полипрагмазия.

Полипрагмазия – одномоментное назначение пациенту ≥5 наименований лекарственных препаратов. Полипрагмазия неизбежно сопровождается межлекарственными взаимодействиями, которые могут стать причиной снижения эффективности лечения и развития побочных эффектов. Пожилые люди более склонны к возникновению серьёзных побочных эффектов из-за возрастных физиологических изменений организма и непрогнозируемых межлекарственных взаимодействий. Как и в ситуации с полиморбидностью, эффективность и безопасность антикоагулянтов у пациентов с полипрагмазией изучены недостаточно. Анализ подгрупп у пациентов с ФП и полипрагмазией был выполнен всего в двух РКИ – ARISTOTLE [161] и ROCKET AF [162].

В субанализ исследования ARISTOTLE [161] включили 18 201 пациента с ФП, из которых 13 932 человека (76,5%) принимали ≥5 лекарственных средств (ЛС). В зависимости от количества препаратов пациентов распределили на 3 подгруппы: 1) 0–5 ЛС (n=6 943); 2) 6–8 ЛС (n=6 502); 3) ≥9 ЛС (n=4 756). Терапия апиксабаном не уступала по эффективности варфарину в отношении риска инсульта/СЭ и смерти от всех причин у пациентов с любым количеством ЛС, но ассоциировалась со снижением риска большого кровотечения на 50% у пациентов, принимавших 0–5 ЛС (ОР 0,50; 95% ДИ 0,38–0,66), и на 28% – у получавших 6–8 ЛС (ОР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,91). По сравнению с варфарином применение апиксабана у пациентов с 6–8 и ≥9 ЛС сопровождалось снижением риска внутричерепного кровотечения и аналогичным риском ЖКК.

В субанализ исследования ROCKET AF [162] включили 14 264 пациента с ФП, из которых 98% дополнительно принимали как минимум одно ЛС. В зависимости от количества препаратов пациентов распределили на 3 подгруппы: 1) 0–4 ЛС (n=5 101); 2) 5–9 ЛС (n=7 298); 3) ≥10 ЛС (n=1 865). Ривароксабан сохранял свою эффективность у пациентов с любым количеством ЛС, тогда как его влияние на риск большого кровотечения различалось в зависимости от количества ЛС: у пациентов с 0–4 ЛС ривароксабан снижал риск на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,52–0,95); у пациентов с 5-9 ЛС – увеличивал риск на 23% (ОР 1,23; 95% ДИ 1,01–1,49); у пациентов с ≥10 ЛС риск был сопоставим с таковым варфарина (ОР 1,17; 95% ДИ 0,87–1,56).

Объединённые данные этих субанализов включили в два мета-анализа [163–164], результаты которых подтвердили, что у пациентов с ФП и полипрагмазией (≥5 ЛС) терапия ППОАК превосходит варфарин по эффективности и ассоциируется со снижением риска инсульта/СЭ и смерти от всех причин при сопоставимом с варфарином риске большого кровотечения.

В рамках исследования Hokusai-VTE выполнен субанализ у пожилых пациентов с ВТЭО, мультиморбидностью и полипрагмазией [165]. Частота рецидива ВТЭО возрастала с увеличением возраста, количества сопутствующих заболеваний и принимаемых ЛС у пациентов, получавших варфарин, но не эдоксабан. Эдоксабан оказался эффективнее варфарина у пациентов в возрасте ≥75 лет и мультиморбидностью. У 517 пациентов в возрасте ≥80 лет частота рецидива ВТЭО оказалась в 2 раза ниже в группе эдоксабана (2,8% против 5,7% в группе варфарина; ОР 0,51, 95% ДИ 0,21–1,24). Частота кровотечений также возрастала с увеличением возраста, количества сопутствующих заболеваний и принимаемых ЛС вне зависимости от типа антикоагулянта. Эти данные указывают на то, что у пожилых больных ВТЭО с мультиморбидностью и полипрагмазией терапия эдоксабаном является более эффективной и как минимум столь же безопасной, что и лечение варфарином.

7.6. Хроническая болезнь почек.

Нарушение функции почек ассоциировано с риском возникновения как кровотечения, так и тромбоза. По мере снижения функции почек изменения в системе гемостаза обычно прогрессируют. Тем не менее, нарушение функции почек не является противопоказанием для АТТ, но требует модификации АТТ из-за увеличения риска осложнений. Поскольку функция почек влияет как на эффективность, так и на безопасность АТТ, то дозы антитромботических препаратов должны быть скорректированы в зависимости от степени её нарушения (Таблица 14).

Перед началом АТТ следует обязательно оценить функцию почек посредством определения сывороточного креатинина и расчёта КК по формуле Кокрофта-Гаулта. При ХБП I–II стадии (КК >60 мл/мин) антитромботические препараты безопасны; при ХБП III стадии (КК 30–59 мл/мин) для многих из них требуется уменьшение дозы. Для чётких рекомендаций по использованию АТТ у пациентов с ХБП IV–V стадии пока недостаточно клинических исследований. Предполагается, что при ХБП IV стадии (КК 15–29 мл/мин) польза от назначения АТТ в профилактике тромбозов превышает риск кровотечений, а при ХБП V стадии (КК <15 мл/мин) риск кровотечений заметно увеличивается.

Наиболее безопасными антикоагулянтами у пациентов с ХБП являются НФГ и варфарин. Целевые значения МНО при лечении варфарином составляют 2,0–3,0 (все показания, кроме профилактики тромбоэмболий у пациентов с искусственными клапанами сердца); при этом рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в первые 90 дней. Дабигатран противопоказан при КК <30 мл/мин; апиксабан и ривароксабан – при КК <15 мл/мин.

У пациентов с синдромом СА или при исходном снижении КК следует контролировать функцию почек, по крайней мере, 1 раз в 6–12 месяцев. При лечении НМГ и фондапаринуксом для обеспечения лучшего профиля безопасности возможен контроль уровня анти-Ха.

7.7. Анемия и тромбоцитопения.

Анемия и тромбоцитопения ассоциируются с повышенным риском кровотечений, поэтому до назначения АТТ следует обязательно проконтролировать общий анализ крови. Антикоагулянты, как правило, противопоказаны при количестве тромбоцитов <100 x 109/л (у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, <50 x 109/л). В клинические исследования по изучению ППОАК включали больных ФП с уровнем гемоглобина >10 г/дл и количеством тромбоцитов >90 x 109/л [109] и >100 x 109/л [106, 111], поэтому у пациентов с количеством тромбоцитов >100 x 109/л ограничений для назначения пероральных антикоагулянтов нет.

Исследования показали, что у пациентов с ФП анемия является предиктором не только геморрагических, но и тромбоэмболических осложнений, а также смертности [166]. Анемия у лиц пожилого возраста – весьма распространённое состояние, обусловленное инволютивными изменениями со стороны желудочно-кишечного тракта, снижением аппетита, нарушением пережёвывания пищи из-за проблем с зубами, неполноценным питанием, дефицитом витамина В12 и наличием хронических заболеваний. Анемия не является абсолютным противопоказанием для назначения антикоагулянтов; при её наличии антикоагулянтная терапия возможна, но в процессе лечения необходимо тщательно контролировать показатели крови. При анемии лёгкой степени рекомендовано оценивать уровень гемоглобина и эритроцитов каждые 8–12 недель в начале лечения антикоагулянтами, а затем каждые 6–12 месяцев. Если уровень гемоглобина остаётся стабильным, приём антикоагулянтов следует продолжать. При тяжёлой анемии требуется активный поиск источника кровотечения или онкологического заболевания (как наиболее частой причины анемии), а также коррекция данного состояния (препараты железа, стимуляторы эритропоэза, гемотрансфузии). Решение о необходимости назначения или продолжения приёма антикоагулянтов при тяжёлой анемии принимается строго индивидуально в зависимости от риска тромботических и геморрагических осложнений; зачастую такие пациенты получают антикоагулянты по жизненным показаниям.

7.8. Высокий риск желудочно-кишечных кровотечений.

Пожилые пациенты, имеющие, как правило, множество хронических заболеваний и принимающие несколько ЛС одновременно, имеют высокий риск ЖКК, который увеличивается на фоне АТТ. Мета-анализы исследований по изучению ППОАК у пациентов с неклапанной ФП продемонстрировали их превосходство над варфарином в отношении снижения риска инсульта, внутричерепных кровотечений и смертности при сопоставимом риске больших кровотечений, но более высоком риске ЖКК [167]. Так, в сравнении с варфарином дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день и ривароксабан 20 мг 1 раз в день повышают риск ЖКК, а у пациентов, получавших дабигатран 110 мг 2 раза в день и апиксабан 5 мг 2 раза в день, риск ЖКК оказался сопоставим с таковым у больных, леченных варфарином. По данным мета-анализа РКИ [168], наиболее низкий риск ЖКК у больных ФП среди всех ППОАК имеют апиксабан и дабигатран в дозе 110 мг.

7.9. Нарушения глотания.

Некоторые антитромботические препараты могут быть использованы у пациентов с нарушением глотания.

Тикагрелор

Для пациентов с затруднением глотания таблетку следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию.

Суспензию также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Ривароксабан

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, то она может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием (например, яблочным пюре) непосредственно перед приёмом. После приёма измельчённой таблетки необходимо незамедлительно осуществить приём пищи.

Измельчённая таблетка также может быть введена через назогастральный зонд. Положение зонда в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приёмом препарата. Измельчённую таблетку следует вводить через назогастральный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приёма измельчённой таблетки необходимо незамедлительно осуществить приём энтерального питания.

Апиксабан

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, её можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и дать пациенту для незамедлительного приёма внутрь.

В качестве альтернативы таблетку можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% водной декстрозы и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельчённых таблетках сохраняет стабильность в воде, 5% водной декстрозе, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

7.10. Применение пероральных антикоагулянтов у лиц в возрасте ≥80 лет.

В силу различных причин врачи нередко опасаются назначать антикоагулянты лицам в возрасте ≥80 лет, в т. ч. из-за небольшой доказательной базы и ограниченного практического опыта их использования у этой категории пациентов. Действительно, по объективным причинам «очень пожилые» пациенты недостаточно представлены в РКИ по изучению ППОАК при ФП и ВТЭО, однако во всех РКИ были выполнены анализы подгрупп в зависимости от возраста (обычно моложе и старше 75 лет), при этом в некоторых РКИ также выполнен субанализ у пациентов в возрасте ≥80 лет.     

Фибрилляция предсердий

В исследование RE-LY с дабигатраном включили 2 305 (12,7%) пациентов в возрасте 80–84 года и 722 (4,0%) – в возрасте ≥85 лет. Анализ подгрупп выполнили отдельно для каждой возрастной категории [169]. У пациентов в возрасте 80–84 года применение дабигатрана в дозе 110 мг ассоциировалось с подобными рисками инсульта/СЭ, большого кровотечения и смерти от всех причин, со снижением риска внутричерепного кровотечения на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ 0,11–0,82), но с повышением риска большого внечерепного кровотечения на 50% (ОР 1,50; 95% ДИ 1,03–2,18) по сравнению с варфарином. У пациентов в возрасте 80–84 года применение дабигатрана в дозе 150 мг ассоциировалось с подобными рисками инсульта/СЭ, внутричерепного кровотечения и смерти от всех причин, но с повышением риска большого кровотечения на 41% (ОР 1,41; 95% ДИ 1,02–1,94) и большого внечерепного кровотечения на 68% (ОР 1,68; 95% ДИ 1,18–2,41) по сравнению с варфарином. У пациентов в возрасте ≥85 лет использование дабигатрана в дозах 110 и 150 мг ассоциировалось с подобными рисками инсульта/СЭ, большого кровотечения, внутричерепного кровотечения, большого внечерепного кровотечения и смерти от всех причин.

В исследовании ROCKET-AF с ривароксабаном принимали участие 663 пациента в возрасте ≥85 лет (численность пациентов старше 80 лет не указана). Представлен только анализ подгрупп у пациентов моложе и старше 75 лет. Субанализ у пациентов ≥80 лет не проводили. В 2020 г. опубликованы результаты многоцентрового проспективного наблюдательного исследования реальной клинической практики SAFIR [170], в котором участвовали 995 пожилых (средний возраст 86 лет; 23% пациентов в возрасте ≥90 лет) больных ФП с наличием гериатрических синдромов (мальнутриция – 49%, анемия – 41%, деменция – 39%, падения в анамнезе – 27%), принимавших ривароксабан или варфарин. Длительность наблюдения составила 1 год. По сравнению с варфарином в группе ривароксабана риск большого кровотечения был ниже на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,45–0,99) и выявлена тенденция к снижению риска внутричерепного кровоизлияния на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,21–1,28) при сопоставимом риске ишемического инсульта (ОР 0,76; 95% ДИ 0,32–1,80) и смерти от любых причин (ОР 1,05; 95% ДИ 0,82–1,34).

В исследовании ARISTOTLE с апиксабаном участвовали 2 436 пациентов в возрасте ≥80 лет (13% от общего количества участников; в т. ч. 2 352 человека в возрасте 80–89 лет и 84 – в возрасте ≥90 лет; самому старшему пациенту было 100 лет). Представлен анализ подгрупп у пациентов старше 80 лет [112]. По сравнению с варфарином терапия апиксабаном ассоциировалась с подобным риском инсульта/СЭ (ОР 0,81; 95% ДИ 0,51–1,29), но оказалась более безопасной и снижала риск большого кровотечения на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,48–0,90) и внутричерепного кровоизлияния на 64% (ОР 0,36; 95% ДИ 0,17–0,77).

Ещё в одном РКИ с апиксабаном – AVERROES [171] – выполнили анализ подгрупп у пациентов в возрасте ≥85 лет (n=366), доля которых составила 6% от общего числа участников. По сравнению с АСК применение апиксабана снижало риск инсульта/СЭ на 86% (ОР 0,14; 95% ДИ 0,02–0,48). Примечательно, что у пациентов моложе 85 лет лечение апиксабаном в меньшей степени снижало риск инсульта/СЭ (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35–0,69; р<0,001), т. е. «очень пожилые» пациенты получали больше пользы от назначения апиксабана, чем больные в возрасте <85 лет. Риск большого кровотечения оказался схожим в группах апиксабана и АСК, при этом в группе апиксабана выявлена тенденция к снижению риска внутричерепного кровоизлияния (ОР 0,17; 95% ДИ 0,01–1,02; р=0,05).

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 с эдоксабаном участвовали 3 591 (17%) пациентов в возрасте ≥80 лет, в т. ч. 899 (4,3%) человек старше 85 лет. Анализ подгрупп выполнен отдельно у пациентов в возрасте ≥80 лет и ≥85 лет [115]. У пациентов в возрасте ≥80 лет терапия эдоксабаном оказалась безопаснее варфарина и снижала риск большого кровотечения на 58% (ОР 0,42; 95% ДИ 0,31–0,56), геморрагического инсульта на 79% (ОР 0,21; 95% ДИ 0,08–0,56) и внутричерепного кровоизлияния на 71% (ОР 0,29; 95% ДИ 0,15–0,57) при сопоставимом с варфарином риске инсульта/СЭ и большого ЖКК. У пациентов в возрасте ≥85 лет лечение эдоксабаном не уступало варфарину в снижении риска инсульта/СЭ и внутричерепного кровоизлияния, но при этом снижало риск большого кровотечения на 64% (ОР 0,36; 95% ДИ 0,20–0,64) и большого ЖКК на 64% (ОР 0,36; 95% ДИ 0,15–0,87).

В японское РКИ ELDERCARE-AF [172], организованное специально для пожилых пациентов, включили 984 пациента в возрасте ≥80 лет с неклапанной ФП, которым, по мнению лечащего врача, не могли быть назначены одобренные для профилактики инсульта дозы антикоагулянтов. Больных рандомизировали в группы эдоксабана 15 мг 1 раз в день (n=492) или плацебо (n=492). Период наблюдения завершили 681 из 984 пациентов; число выбывших участников было одинаковым в обеих группах. Ежегодная частота инсульта/СЭ составила 2,3% в группе эдоксабана и 6,7% в группе плацебо (ОР 0,34; 95% ДИ 0,19–0,61; р<0,001), большого кровотечения по критериям ISTH – 3,3% в группе эдоксабана и 1,8% в группе плацебо (ОР 1,87; 95% ДИ 0,90–3,89; р=0,09), при этом частота ЖКК оказалась значительно выше в группе эдоксабана. Различий по частоте общей смертности между группами не было (9,9% в группе эдоксабана и 10,2% в группе плацебо; ОР 0,97; 95% ДИ 0,69–1,36). Таким образом, по сравнению с плацебо применение сниженных доз эдоксабана у очень пожилых пациентов ассоциировалось со снижением риска инсульта/СЭ на 66% без значимого повышения риска больших кровотечений.

Венозные тромбоэмболические осложнения

В РКИ по изучению ППОАК у больных ВТЭО был выполнен анализ подгрупп у пациентов в возрасте <75 и ≥75 лет (или <65 лет, 65–74 года и ≥75 лет). Субанализ у пациентов в возрасте ≥80 лет не проводили; информация о численности пациентов ≥80 лет не представлена.

В последние годы также выполнено много наблюдательных исследований реальной клинической практики с участием пожилых пациентов с ФП и ВТЭО, в которых ППОАК сравнивали не только с варфарином, но и между собой. Результаты этих исследований достаточно разнородны и нередко противоречивы.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

  • Наличие СА и других гериатрических синдромов (за исключением деменции) не является противопоказаниям для назначения АТТ и основанием для снижения дозы антитромботических препаратов.
  • Деменцию следует рассматривать как относительное противопоказание для назначения АТТ. Назначать АТТ пациентам с деменцией можно только при условии обеспечения патронажа со стороны родственников или социальных работников, которые будут выдавать препарат и контролировать его приём.
  • Падения в анамнезе не являются независимым предиктором кровотечений на фоне приёма антикоагулянтов. У пациентов с падениями или высоким риском падений риск тромбоза преобладает над риском кровотечения.
  • У пожилых пациентов с наличием гериатрических синдромов (синдром СА, падения, высокий риск падений, полиморбидность, полипрагмазия) ППОАК обладают преимуществами перед варфарином.


РАЗДЕЛ 8. БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

8.1. План обследования перед назначением пероральных антикоагулянтов.

Перед назначением любого перорального антикоагулянта необходимо провести обследование для выявления противопоказаний и поиска потенциальных источников кровотечений (Таблица 15). Следует по возможности скорректировать модифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска кровотечений (Таблица 5).

При поиске потенциальных источников кровотечений стоит обращать внимание на наличие эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, хронического геморроя, мочекаменной болезни, воспалительного заболевания мочевыводящей системы, миомы матки у женщин, аневризмы аорты и её ветвей, злокачественных новообразований и т. д. Поиск источников кровотечений должен быть активным, в ряде случаев (при наличии в анамнезе вышеперечисленных заболеваний) – даже агрессивным, с проведением дополнительного обследования (по показаниям). В сложных случаях решение о назначении антикоагулянтов должно приниматься консилиумом специалистов. 

8.2. Вопросы безопасности при назначении двойной и тройной антитромботической терапии.

Перед назначением ДАТТ больным ОКС и стабильной ИБС после планового ЧКВ следует оценить риск кровотечений при помощи шкалы PRECISE-DAPT [27]. Длительность ДАТТ будет зависеть от риска кровотечений. Значение индекса PRECISE-DAPT ≥25 баллов указывает на высокий риск кровотечений и целесообразность уменьшения продолжительности ДАТТ до 6 месяцев – у пациентов, перенесших ОКС, и до 3 месяцев – при плановом ЧКВ у больных стабильной ИБС.

У пациентов с ФП, имеющих показания для тройной АТТ, риск кровотечений следует оценивать по шкале HAS-BLED (Таблица 4). У пациентов с высоким риском кровотечений (HAS-BLED ≥3 баллов) длительность тройной АТТ может быть сокращена до 1 месяца, а в случае очень высокого риска кровотечений возможно исключение из схемы лечения одного из антиагрегантов (т. е. назначение двойной вместо тройной АТТ) и сокращение срока ДАТТ до 3–6 месяцев.

В составе тройной АТТ из ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов целесообразно назначать клопидогрел, а не тикагрелор или прасугрел.

Важно выбирать оптимальную дозу антитромботического препарата в составе двойной или тройной АТТ:

  1. Назначать АСК в минимально эффективной дозе, не превышающей 100 мг/сут.
  2. У пациентов с ФП или ВТЭО и высоким риском кровотечений, принимающих варфарин, поддерживать целевые значения МНО в диапазоне 2,0–2,5, а время пребывания значений МНО в целевом диапазоне – не менее 65–70%.
  3. При использовании ППОАК в составе тройной АТТ выбирать минимальные дозы, подтвердившие эффективность в соответствующих РКИ: дабигатран 110 мг 2 раза в день у пациентов в возрасте ≥75 лет, с высоким риском кровотечения или принимающих ингибиторы Р-гликопротеина (например, верапамил); ривароксабан 15 мг 1 раз в день у пациентов с высоким риском кровотечений или КК 30–49 мл/мин; апиксабан 2,5 мг 2 раза в день при наличии любых двух из трёх критериев (возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, сывороточный креатинин ≥133 мкмоль/л); эдоксабан 30 мг 1 раз в день у пациентов с наличием одного признака (КК 30–50 мл/мин, масса тела ≤60 кг, сопутствующий приём хинидина, верапамила или дронедарона).

8.3. Возможности гастро- и энтеропротекции у пожилых пациентов, получающих антитромботическую терапию.

Применение как антиагрегантов, так и антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и опасностью ЖКК, в т. ч. фатальных. Так, терапия низкими дозами АСК ассоциируется с как минимум 2-кратным увеличением риска ЖКК [173–175], причём у пожилых пациентов этот риск в 2–3 раза выше, чем у лиц молодого возраста, особенно при наличии заболеваний ЖКТ или в сочетании с приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [176–177].

Риск ЖКК значительно возрастает при комбинированной АТТ. Например, назначение АСК в комбинации с клопидогрелом сопровождается увеличением риска почти в 4 раза (ОР 3,90; 95% ДИ 2,78–5,47), а в сочетании с варфарином – в 6,5 раз (ОР 6,48; 95% ДИ 4,25–9,87) по сравнению с монотерапией каждым из препаратов [178]. Приём АСК совместно с другими антиагрегантами или антикоагулянтами может усиливать повреждающее действие на слизистую ЖКТ и приводить к более тяжёлому поражению – язвам [179].

В соответствии с концепцией универсальной многоуровневой защиты [180], антиагреганты и антикоагулянты относятся к внутрипросветным экзогенным факторам агрессии, следствием воздействия которых на слизистую оболочку ЖКТ является не только образование эрозий и язв, но и повышение её проницаемости для бактерий и токсических веществ за счёт повреждения/разрушения плотных межклеточных контактов, в результате чего развивается субклиническое (низкоуровневое, вялотекущее) воспаление. Имеются данные [181], что приём НПВП, в т. ч. АСК, приводит к повышенной проницаемости слизистой кишечника в 44–70% случаев.

Желудочно-кишечные кровотечения обычно возникают у пациентов с уже имеющейся патологией ЖКТ или в качестве осложнения гастро- и энтеропатий, ассоциированных с приёмом антиагрегантов и антикоагулянтов, т. е. развитию ЖКК всегда предшествует повреждение слизистой оболочки ЖКТ. При помощи капсульной эндоскопии было установлено, что повреждающее воздействие антитромботических препаратов не ограничивается слизистой верхнего отдела ЖКТ, а распространяется также и на нижний отдел, затрагивая тонкий и толстый кишечник [179, 182–184]. В последние годы наблюдается тенденция к снижению частоты ЖКК из верхнего отдела ЖКТ и, соответственно, увеличению – из нижнего отдела ЖКТ, связанная отчасти с более высокой распространённостью дивертикулов толстого кишечника и ангиодисплазии в пожилом возрасте.

Поскольку антитромботические препараты назначают на длительный срок (как правило, пожизненно), то для повышения безопасности долгосрочного лечения критически важно обеспечить адекватную защиту слизистой оболочки ЖКТ от их повреждающего воздействия. С этой целью широко используют ИПП, эффективность которых в предотвращении поражений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при лечении АСК и клопидогрелом хорошо известна. В идеале такие препараты следует назначать на тот же срок, что и АТТ, т. е. фактически пожизненно. Однако долгосрочное применение ИПП часто сопряжено с возникновением нежелательных явлений [185] и даже повышением риска смерти [186–188], поэтому должно быть ограничено у пожилых пациентов.

К существенным недостаткам ИПП также относится их неспособность предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижнего отдела ЖКТ, ассоциированные с приёмом антиагрегантов и антикоагулянтов. Более того, применение ИПП, напротив, повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения слизистой тонкого кишечника (особенно при совместном применении с НПВП) и даже провоцировать развитие кровотечений из нижнего отдела ЖКТ [189–191].

С учётом вышеизложенного, для защиты слизистой ЖКТ от повреждающего воздействия антитромботических препаратов представляется разумным применение гастропротекторов, имеющих отличный от ИПП механизм действия. Одним из них является ребамипид (первый препарат в РФ – Ребагит®) – уникальный препарат, сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора. Как гастропротектор, он повышает содержание простагландина Е2 в слизистой желудка и простагландинов Е2 и I2 в содержимом желудочного сока, оказывает цитопротективное действие в отношении слизистой желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот, щелочей и АСК. В отличие от ИПП, ребамипид не подавляет кислотопродуцирующую функцию желудка. Механизм энтеропротективного действия ребамипида связан с устранением повышенной проницаемости кишечной стенки и восстановлением целостности кишечного барьера посредством увеличения количества бокаловидных клеток и стимуляции их пролиферации, усиления (восстановления) плотных межклеточных контактов и подавления воспалительных реакций. Примечательно, что ребамипид действует на всём протяжении ЖКТ и восстанавливает целостность слизистой на всех трёх уровнях защиты: преэпителиальном, эпителиальном и постэпителиальном.

В ряде РКИ [192–193] продемонстрирована эффективность ребамипида в отношении профилактики гастропатии у пациентов, получающих ДАТТ низкими дозами АСК в сочетании с клопидогрелом. В одном из них [193] установлена эффективность ребамипида в предотвращении пептических язв диаметром ≥5 мм у пациентов, получавших ДАТТ на протяжении ≥1 года. В экспериментальном исследовании [194] доказана способность ребамипида предотвращать желудочное кровотечение, индуцированное воздействием на слизистую желудка крыс АСК в сочетании с клопидогрелом. Также подтверждена эффективность ребамипида, не уступающая таковой ИПП и блокаторов Н2-рецепторов гистамина, в устранении симптомов диспепсии, связанной с приёмом дабигатрана [195].

Ребамипид назначают в дозе 100 мг 3 раза в день на протяжении 8 недель курсами 2–3 раза в год. Также имеется положительный опыт непрерывного приёма ребамипида в течение года, поэтому у пациентов, получающих двойную или тройную АТТ, следует рассмотреть возможность применения ребамипида в течение всего периода комбинированной АТТ. Рассмотреть возможность назначения ребамипида на более длительный срок также целесообразно и у коморбидных пациентов, пациентов с заболеваниями ЖКТ и высоким риском ЖКК, получающих монотерапию любым антитромботическим препаратом.

8.4. Профилактика кровотечений у пожилых пациентов, получающих антитромботическую терапию.

  1. Избегать хирургических вмешательств (кроме безусловно показанных); перед вмешательством при необходимости своевременно отменять или снижать дозу антитромботического препарата.
  2. При проведении ЧКВ использовать радиальный доступ вместо феморального (при наличии соответствующего опыта у хирурга).
  3. Для защиты слизистой оболочки ЖКТ и снижения риска ЖКК применять гастро- и энтеропротекторы.
  4. Регулярно контролировать артериальное давление (АД). У пациентов с уровнем АД ≥180/100 мм рт. ст. начало лечения антикоагулянтами следует отложить до снижения АД <160/90 мм рт. ст.
  5. Избегать приёма других лекарств, увеличивающих риск кровотечений (например, НПВП), и алкоголя.
  6. Более часто контролировать МНО при лечении АВК.
  7. Проводить мероприятия по профилактике падений.
  8. Избегать внутримышечных инъекций.
  9. Избегать немотивированной смены антикоагулянтов, в т. ч. в качестве терапии «моста».

8.5. Рекомендации по применению антитромботических препаратов.

Для обеспечения безопасности АТТ со стороны ЖКТ важно соблюдать рекомендации производителя по применению антитромботических препаратов.

АСК в кишечнорастворимой оболочке: внутрь, желательно как минимум за 30 минут до еды, запивая большим количеством воды. Чтобы обеспечить высвобождение АСК в щелочной среде 12-перстной кишки, таблетки не следует разламывать, измельчать или разжёвывать.

АСК в комбинации с антацидом: внутрь, через 1–2 ч после еды. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. При желании таблетку можно разломить пополам, разжевать или предварительно растереть.

Клопидогрел: внутрь, вне зависимости от приёма пищи.

Прасугрел: нет данных.

Тикагрелор: внутрь, вне зависимости от приёма пищи.

Дабигатран: внутрь, вне зависимости от приёма пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Особые указания при изъятии капсул из блистера: 1) оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации; 2) вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу; 3) не выдавливать капсулы через фольгу.

Ривароксабан: внутрь, во время еды. Имеет календарную упаковку.

Апиксабан: внутрь, вне зависимости от приёма пищи.

НФГ и НМГ нельзя вводить внутримышечно. НМГ выпускаются в предварительно заполненных шприцах, полностью готовых к применению. При выполнении подкожных инъекций НМГ следует строго соблюдать рекомендуемую производителем технику инъекций:

  1. Инъекции желательно проводить в положении пациента лёжа на спине.
  2. Во избежание потери препарата перед инъекцией не нужно удалять пузырьки воздуха из шприца.
  3. Инъекции выполняют под кожу живота, поочерёдно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность.
  4. Иглу необходимо вводить на всю длину, вертикально (не сбоку), в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами.
  5. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.
  6. Не массировать место инъекции после введения препарата.

В месте введения НМГ возможны различные местные реакции: подкожные гематомы; экхимозы; кровотечение; отёк, раздражение, воспаление, уплотнение, некроз кожи; кожный васкулит; пурпура; эритематозные папулы. При появлении инфильтрированных и болезненных папул необходимо отменить препарат. Твёрдые воспалительные узелки-инфильтраты исчезают сами через несколько дней и не являются основанием для отмены.

8.6. Применение антидотов.

В случае развития большого кровотечения может возникнуть вопрос об экстренном ингибировании фармакологической активности антитромботического препарата, который необходимо решать индивидуально с учётом риска тромбоэмболических осложнений и тяжести кровотечения. При этом следует помнить, что применение тех или иных препаратов с прокоагулянтной и антифибринолитической активностью повышает риск тромботических осложнений.

Антиагреганты

АСК, клопидогрел и прасугрел ингибируют функцию тромбоцитов необратимо, поэтому их действие прекращается только после восстановления пула этих клеток в крови. Поскольку ежедневно обновляется не более 10% тромбоцитов, то для нейтрализации действия данных препаратов требуется 5–7 суток с момента их отмены. Для быстрого прерывания их антиагрегантного эффекта может быть использована тромбоцитарная масса или десмопрессин (аналог вазопрессина, увеличивающий концентрацию в крови фактора VIII и фактора фон Виллебранда).

Тикагрелор не имеет антидота. Использовать тромбоцитарную массу для прекращения его действия нецелесообразно, поскольку тикагрелор будет ингибировать P2Y12 рецепторы тромбоцитов, вводимых извне, в течение всего периода полужизни, который составляет 8 ч.

Нефракционированный гепарин

Антикоагулянтное действие НФГ полностью заканчивается через 3–4 ч после прекращения внутривенной инфузии и через 8–12 ч после подкожного введения больших доз. Для немедленной нейтрализации антикоагулянтного эффекта НФГ вводят протамина сульфат.

Низкомолекулярные гепарины

Антикоагулянтный эффект НМГ полностью прекращается через 12–24 ч после введения. Частично нейтрализовать действие НМГ можно посредством введения протамина сульфата, который полностью устраняет анти-IIа активность, но лишь частично – анти-Ха активность.

Фондапаринукс

Антикоагулянтное действие фондапаринукса полностью прекращается через 24–30 ч после введения. Специфического антидота нет.

Варфарин

Механизм действия варфарина заключается в ингибировании синтеза четырёх витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX и X), поэтому оптимальным способом нейтрализации его эффекта является парентеральное введение или пероральный приём витамина К1, который не зарегистрирован в РФ. Доступный в нашей стране препарат викасол является предшественником витамина К2, действие которого развивается очень медленно, поэтому применение викасола для лечения остро возникшего кровотечения на фоне приёма варфарина неэффективно.

Компенсировать дефицит факторов свёртывания крови можно посредством введения свежезамороженной плазмы (не менее 4 доз) или концентрата протромбинового комплекса, содержащего факторы свёртывания, синтез которых блокирует варфарин, а также протеины С и S.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

В настоящее время одобрены к применению 2 антидота – специфический антидот к дабигатрану идаруцизумаб, который зарегистрирован в РФ в конце 2018 г., и андексанет альфа, являющийся специфическим антагонистом ингибиторов Ха фактора (нет в РФ). Идаруцизумаб назначают в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5–10 минут каждая или в виде болюса. Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2,5 г/50 мл). На этапе клинических испытаний находится ещё один специфический антагонист ингибиторов Ха фактора – цирапарантаг. В случае отсутствия специфических антидотов может быть использован концентрат протромбинового комплекса, предпочтительно – активированный.

Показания для применения антидотов к ППОАК [196]:

  1. Жизнеугрожающее кровотечение (внутричерепное кровоизлияние, симптомная или быстро нарастающая эпидуральная гематома, неконтролируемое кровотечение).
  2. Кровотечения в закрытых пространствах или жизненно важных органах (интраспинальные, интраокулярные, перикардиальные, лёгочные, ретроперитонеальные, внутримышечные с развитием синдрома сдавления).
  3. Продолжающиеся большие кровотечения, несмотря на местные мероприятия, выполненные для достижения гемостаза, либо высокий риск рецидива кровотечения в связи с нарушенным выведением ППОАК или их передозировкой.
  4. Необходимость экстренного инвазивного вмешательства с высоким риском кровотечения, которое не может быть отложено до момента выведения антикоагулянта.
  5. Срочное хирургическое вмешательство или манипуляция с высоким риском перипроцедурального кровотечения, нейрохирургические операции (на головном и спинном мозге), люмбальная пункция, кардиохирургическое вмешательство, операция на сосудах (диссекция аорты, протезирование аорты в связи с разрывом аневризмы), вмешательства на печени или иные оперативные вмешательства большого объёма.

Применение антидотов возможно при возникновении потребности в экстренной хирургической операции или вмешательстве у пациентов с острой почечной недостаточностью.

Антидоты не следует применять при выполнении плановых оперативных вмешательств; при ЖКК, которые купируются местными манипуляциями; при высокой концентрации антикоагулянтов, выраженной гипокоагуляции без клинических проявлений в отсутствие кровотечения; при потребности в хирургическом вмешательстве, которое может быть отложено до выведения антикоагулянта из организма.

8.7. Критерии STOPP/START, система FORTA.

Для оптимизации фармакотерапии и снижения частоты побочных эффектов разработаны специальные критерии/классификаторы надлежащего и ненадлежащего назначения лекарственных препаратов пожилым людям.

Критерии STOPP/START

Критерии STOPP/START предложены в 2008 г. в Ирландии для аудита лекарственной терапии [197]. Первоначально критерии STOPP/START включали в себя 65 STOPP (препараты, которые не рекомендуется применять у пожилых людей, и клинические ситуации, когда риск, связанный с применением лекарственных средств в пожилом возрасте, достоверно превышает пользу) и 22 START (лечение приносит пользу пожилым пациентам) критерия. В 2015 г. критерии STOPP/START были пересмотрены группой из 19 экспертов из 13 европейских стран [198]. После обновления общее количество критериев составило 114, в т. ч. 80 STOPP и 34 START критерия. STOPP/START критерии, касающиеся назначения антитромботических препаратов, представлены в таблице 16. По мнению разработчиков, критерии STOPP/START могут быть использованы для аудита лекарственных назначений у лиц в возрасте ≥65 лет в любых амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения. Применение данных критериев позволяет повысить качество медикаментозной терапии пожилых пациентов, причём положительный эффект сохраняется 6 месяцев [199].

Система FORTA

Система FORTA (FIT fOR The Aged) предложена в Германии в 2008 г. [200], в соответствии с которой каждому лекарственному препарату присваивается один из четырёх классов FORTA в зависимости от его эффективности и безопасности у пожилых пациентов: A (обязательно к назначению), B (полезно), C (сомнительно) и D (следует избегать) [200–203]. Преимущества системы FORTA подтверждены в РКИ [204–206], которые продемонстрировали существенное улучшение качества лечения и снижение частоты побочных эффектов.

В 2016 г. в список препаратов, часто назначаемых лицам пожилого возраста, были внесены пероральные антикоагулянты, а ключевые положения, касающиеся применения антикоагулянтов у пожилых пациентов с ФП, изложены в консенсусном документе OAC-FORTA 2016 [207]. Эксперты особо отметили, что доказательная база применения антикоагулянтов у пожилых пациентов с гериатрическими синдромами очень ограничена. Согласно OAC-FORTA 2016, 3 «старых» АВК (фенпрокумон, флюиндион и аценокумарол) были отнесены к классу FORTA-С. По мнению экспертов, назначения данных препаратов у пожилых пациентов следует избегать. Варфарин, дабигатран, ривароксабан и эдоксабан были отмечены как FORTA-В. Апиксабан – единственный из антикоагулянтов, который был отнесён к классу FORTA-A. Однако эксперты отмечают, что между классами FORTA-A и FORTA-В нет строгих различий.

В 2019 г. инициировано обновление документа OAC-FORTA 2016 с целью переоценки доказательств эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов у пожилых пациентов с ФП с учётом появившихся новых данных. Новая версия документа получила название OAC-FORTA 2019 и была опубликована в 2020 г. [208]. В процессе подготовки OAC-FORTA 2019 был выполнен поиск РКИ с участием пациентов с ФП в возрасте ≥65 лет в базах данных PubMed/MEDLINE, опубликованных в период с 1 февраля 2016 г. по 28 мая 2019 г. В соответствии с критериями поиска были найдены 202 записи, но для итогового анализа отобраны 11 исследований, из них 4 новых, содержащих данные об эффективности и безопасности варфарина, апиксабана, дабигатрана или ривароксабана. Другие 7 исследований – это субанализы РКИ, ранее включённые в OAC-FORTA 2016. Авторы не обнаружили ни одного РКИ по использованию АВК аценокумарола, флуиндиона и фенпрокумона у пожилых пациентов. По сравнению с OAC-FORTA 2016 средний коэффициент согласия значимо увеличился с 0,867 до 0,931 (p<0,05), а предложенные классы FORTA во всех случаях были подтверждены в ходе первого рассмотрения (коэффициент согласия >0,8) и соответствовали первой версии классификатора (Таблица 17). Следует подчеркнуть, что система FORTA представляет собой согласованное мнение экспертов и не имеет статуса клинических рекомендаций.

8.8. Тактика при кровотечении.

В случае появления кровотечения тактика зависит от тяжести кровотечения и риска рецидива ишемических событий и не отличается от таковой у более молодых пациентов. Необходимо выявить и по возможности устранить источник кровотечения, выполнить гемостаз (вручную, эндоскопически, хирургически), прекратить (полностью или частично) АТТ, при необходимости произвести замещающую терапию и при наличии антидота принять решение о его введении. Переливание эритроцитарной массы показано гемодинамически нестабильным пациентам, при уровне гемоглобина <70 г/л или гематокрита <25%. Для выбора оптимальной тактики ведения пациента с кровотечением необходимо знать механизм действия, период полужизни, путь элиминации и время последнего приёма препарата, а также оценить функцию почек.

8.9. Прекращение и возобновление антитромботической терапии.

Незначительные кровотечения или малоинвазивные вмешательства (стоматологические, дерматологические или эндоскопические операции, ЧКВ) не являются основанием для прекращения АТТ [209, 210]. Перерыв в лечении может потребоваться в случае развития большого кровотечения или инсульта, при оперативных вмешательствах на задней камере глаза, головном и спинном мозге или сопровождающихся высоким риском кровотечения («большие» или реконструктивные операции, операции на предстательной железе и др.). Терапия ППОАК может быть возобновлена на 3, 6 или 12 день после малого, умеренного или большого ишемического инсульта соответственно. После внутричерепного кровотечения рассматривать вопрос о возобновлении АТТ следует с осторожностью, особенно при лобной локализации кровоизлияния. В данной ситуации альтернативой АТТ может быть окклюзия ушка левого предсердия [211, 212].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с увеличением продолжительности жизни и популяции лиц пожилого и старческого возраста доля пожилых людей, нуждающихся в назначении АТТ, постоянно возрастает. Тем не менее, многие пожилые пациенты не получают АТТ даже при наличии несомненных показаний. Наиболее частой причиной неназначения АТТ является опасность осложнений (прежде всего, геморрагических). Однако, несмотря на более высокий риск кровотечения, абсолютная выгода АТТ у пожилых людей выше, чем у лиц молодого возраста. В ряде же случаев отказ от назначения антитромботических препаратов ничем не обоснован, ведь сам по себе пожилой возраст не является противопоказанием для назначения АТТ.

Рутинное использование антитромботических препаратов у лиц пожилого возраста ограничено недостаточной доказательной базой, поскольку к настоящему моменту выполнены лишь единичные исследования, организованные специально для пожилых пациентов. Во многих РКИ выборка лиц пожилого возраста была недостаточной по численности и подчас нерепрезентативной, а данные, которые послужили основой рекомендаций для этой возрастной группы, были получены при анализе подгрупп, что несколько снижает их ценность. Несмотря на это, в настоящее время имеется достаточно доказательств тому, что при соблюдении ряда условий АТТ в пожилом возрасте может быть вполне эффективной и безопасной. Безусловно, для получения более полной и подробной информации о возможностях АТТ в пожилом возрасте необходимы дальнейшие, специально спланированные, РКИ с участием пожилых пациентов, поэтому данный документ пока не может претендовать на статус клинических рекомендаций и представляет собой согласованное мнение экспертов по вопросам АТТ у лиц пожилого возраста, целью которого является предоставление врачам актуальной информации, помогающей правильно выбрать антитромботический препарат для пожилого пациента в конкретной клинической ситуации и тем самым повысить эффективность и безопасность лечения.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update. Eur Heart J, 2013; 34: 3028–3034. DOI: 10.1093/eurheartj/eht356.
  2. Andreotti F., Rocca B., Husted S. et al.; on behalf of the ESC Thrombosis Working Group. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J, 2015; 36: 3238–3249. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv304.
  3. Aronow W. S. Approach to symptomatic coronary disease in the elderly: TIME to change? Lancet, 2001; 358: 945–946. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)06111-6.
  4. Mari D., Ogliari G., Castaldi D. et al. Hemostasis and ageing. Immun Ageing, 2008; 5: 12. DOI: 10.1186/1742-4933-5-12.
  5. Dolan G., Neal K., Cooper P. et al. Protein C, antithrombin III and plasminogen: effect of age, sex and blood group. Br J Haematol, 1994; 86: 798–803. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb04832.x.
  6. Gleerup G., Winther K. The effect of ageing on platelet function and fibrinolytic activity. Angiology, 1995; 46: 715–718. DOI: 10.1177/000331979504600810.
  7. Wilkerson W. R., Sane D. C. Aging and thrombosis. Semin Thromb Hemost, 2002; 28: 555–568. DOI: 10.1055/s-2002-36700.
  8. Sakkinen P. A., Cushman M., Psaty B. M. at al. Correlates of antithrombin, protein C, protein S, and TFPI in a healthy elderly cohort. Thromb Haemost, 1998; 80: 134–139.
  9. Ariens R. A., Coppola R., Potenza I., Mannucci P. M. The increase with age of the components of the tissue factor coagulation pathway is gender-dependent. Blood Coagul Fibrinolysis, 1995; 6: 433–437. DOI: 10.1097/00001721-199507000-00010.
  10. Lakatta E. G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a ‘set up’ for vascular disease. Circulation, 2003; 107: 139–146. DOI: 10.1161/01.cir.0000048892.83521.58.
  11. Nedic O., Rattan S. I., Grune T., Trougakos I. P. Molecular effects of advanced glycation end products on cell signalling pathways, ageing and pathophysiology. Free Radic Res, 2013; 47 (Suppl. 1): 28–38. DOI: 10.3109/10715762.2013.806798.
  12. Laurent S. Defining vascular aging and cardiovascular risk. J Hypertens, 2012; 30 (suppl.): S3–S8. DOI: 10.1097/HJH.0b013e328353e501.
  13. Liochev S. I. Reactive oxygen species and the free radical theory of aging. Free Radic Biol Med, 2013; 60: 1–4. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011.
  14. Simmonds M. J., Meiselman H. J., Baskurt O. K. Blood rheology and aging. J Geriatr Cardiol, 2013; 10: 291–301. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5411.2013.03.010.
  15. Schmucker D. L. Age-related changes in liver structure and function: implications for disease? Exp Gerontol, 2005; 40: 650–659. DOI: 10.1016/j.exger.2005.06.009.
  16. Cotreau M. M., von Moltke L. L., Greenblatt D. J. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates. Clin Pharmacokinet, 2005; 44: 33–60. DOI: 10.2165/00003088-200544010-00002.
  17. Aymanns C., Keller F., Maus S. et al. Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol, 2010; 5: 314–327. DOI: 10.2215/CJN.03960609.
  18. Beaufrere B., Morio B. Fat and protein redistribution with aging: metabolic considerations. Eur J Clin Nutr, 2000; 54 (Suppl. 3): S48–S53. DOI: 10.1038/sj.ejcn.1601025.
  19. Grandison M. K., Boudinot F. D. Age-related changes in protein binding of drugs: implications for therapy. Clin Pharmacokinet, 2000; 38: 271–290. DOI: 10.2165/00003088-200038030-00005.
  20. McLean A. J., Le Couteur D. G. Aging biology and geriatric clinical pharmacology. Pharmacol Rev, 2004; 56: 163–184. DOI: 10.1124/pr.56.2.4.
  21. Zamora E., Lupon J., Vila J. et al. Estimated glomerular filtration rate and prognosis in heart failure: value of the Modification of Diet in Renal Disease Study-4, chronic kidney disease epidemiology collaboration, and Cockroft-Gault formulas. J Am Coll Cardiol, 2012; 59: 1709–1715. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.11.066.
  22. Karsch-Volk M., Schmid E., Wagenpfeil S. et al. Kidney function and clinical recommendations of drug dose adjustment in geriatric patients. BMC Geriatr, 2013; 13: 92. DOI: 10.1186/1471-2318-13-92.
  23. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J, 2020; 00: 1–126. ehaa612. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa612.
  24. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G. Y. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation, 2012; 125: 2298–2307. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.055079.
  25. Borre E. D., Goode A., Raitz G. et al. Predicting Thromboembolic and Bleeding Event Risk in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review. Thromb Haemost, 2018; 118: 2171–2187. DOI: 10.1055/s-0038-1675400.
  26. Subherwal S., Bach R. G., Chen A. Y. et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation, 2009; 119: 1873–1882. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.828541. 
  27. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R. A. et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2018; 39: 213–260. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419.
  28. Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T. et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA, 2014; 312: 2510–2520. DOI: 10.1001/jama.2014.15690.
  29. McNeil J. J., Nelson M. R., Woods R. L. et al.; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med, 2018; 379: 1519–1528. DOI: 10.1056/NEJMoa1803955.
  30. Zheng S. L., Roddick A. J. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA, 2019; 321: 277–287. DOI: 10.1001/jama.2018.20578.
  31. Barbarawi M., Kheiri B., Zayed Y. et al. Aspirin Efficacy in Primary Prevention: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2019; 26: 283–291. DOI: 10.1007/s40292-019-00325-5.
  32. Abdelaziz H. K., Saad M., Pothineni N. V. K. et al. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events. J Am Coll Cardiol, 2019; 73: 2915–2929. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.501.
  33. Mahmoud A. N., Gad M. M., Elgendy A. Y. et al. Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J, 2019; 40: 607–617. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy813.
  34. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009; 373: 1849–1860. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1.
  35. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002; 324: 71–86. DOI: 10.1136/bmj.324.7329.71.
  36. Chen D. K., Kim J. S., Sutton D. M. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine use: a report of 3 cases and review of the literature. Arch Intern Med, 1999; 159: 311–314. DOI: 10.1001/archinte.159.3.311.
  37. Ibanez B., James S., Agewall S. et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2018; 39: 119–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393.
  38. Collet J. P., Thiele H., Barbato E. et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2020; 00: 1–79. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa575.
  39. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2020; 41: 407–477. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425.
  40. Aboyans V., Ricco J. B., Bartelink M. L. E. L. et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Eur Heart J, 2018; 39: 763–816. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx095.
  41. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001; 345: 494–502. DOI: 10.1056/NEJMoa010746.
  42. Chen Z. M., Jiang L. X., Chen Y. P. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2005; 366: 1607–1621. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67660-X.
  43. Sabatine M. S., Morrow D. A., Montalescot G. et al. Angiographic and clinical outcomes in patients receiving low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in the CLARITY-TIMI 28 trial. Circulation, 2005; 112: 3846–3854. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595397.
  44. Mauri L., Kereiakes D. J., Yeh R. W. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014; 371: 2155–2166. DOI: 10.1056/NEJMoa1409312.
  45. Gimbel M., Qaderdan K., Willemsen L. et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet, 2020; 395: 1374–1381. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30325-1.
  46. Wiviott S. D., Braunwald E., McCabe C. H. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2007; 357: 2001–2015. DOI: 10.1056/NEJMoa0706482.
  47. Roe M. T., Armstrong P. W., Fox K. A. et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med, 2012; 367: 1297–1309. DOI: 10.1056/NEJMoa1205512.
  48. Roe M. T., Goodman S. G., Ohman E. M. et al. Elderly patients with acute coronary syndromes managed without revascularization: insights into the safety of long-term dual antiplatelet therapy with reduced-dose prasugrel versus standard-dose clopidogrel. Circulation, 2013; 128: 823–833. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002303.
  49. Montalescot G., Bolognese L., Dudek D. et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2013; 369: 999–1010. DOI: 10.1056/NEJMoa1308075.
  50. Neumann F. J., Sousa-Uva M., Ahlsson A. et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J, 2019; 40: 87–165. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy394.
  51. Husted S., James S., Becker R. C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the prospective randomized PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012; 5: 680–688. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.964395.
  52. James S., Budaj A., Aylward P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation, 2010; 122: 1056–1067. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.933796.
  53. Montalescot G., van’t Hof A. W., Lapostolle F. et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med, 2014; 371: 1016–1027. DOI: 10.1056/NEJMoa1407024.
  54. James S. K., Storey R. F., Khurmi N. S. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack. Circulation, 2012; 125: 2914–2921. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.082727.
  55. Boersma E., Harrington R. A., Moliterno D. J. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet, 2002; 359: 189–198. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)07442-1.
  56. Hernandez A. V., Westerhout C. M., Steyerberg E. W. et al. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockers in non-ST segment elevation acute coronary syndromes: benefit and harm in different age subgroups. Heart, 2007; 93: 450–455. DOI: 10.1136/hrt.2006.098657.
  57. Ndrepepa G., Kastrati A., Mehilli J. et al. Age-dependent effect of abciximab in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions. Circulation, 2006; 114: 2040–2046. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642306.
  58. Mak K. H., Effron M. B., Moliterno D. J. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists and their use in elderly patients. Drugs Aging, 2000; 16: 179–187. DOI: 10.2165/00002512-200016030-00003.
  59. Guagliumi G., Stone G. W., Cox D. A. et al. Outcome in elderly patients undergoing primary coronary intervention for acute myocardial infarction: results from the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) trial. Circulation, 2004; 110: 1598–1604. DOI: 10.1161/01.CIR.0000142862.98817.1F.
  60. Hermanides R. S., van Houwelingen G., Ottervanger J. P. et al. On-TIME 2 trial investigators. The impact of age on effects of pre-hospital initiation of high bolus dose of tirofiban before primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther, 2011; 25: 323–330. DOI: 10.1007/s10557-011-6314-8.
  61. De Luca G., van’t Hof A. W., Huber K. et al. Impact of advanced age on myocardial perfusion, distal embolization, and mortality patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated by primary angioplasty and glycoprotein IIb-IIIa inhibitors. Heart Vessels, 2013; 29: 15–20. DOI: 10.1007/s00380-013-0323-4.
  62. Patrono C., Andreotti F., Arnesen H. et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J, 2011; 32: 2922–2932. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr373.
  63. Klimt C. R., Knatterud G. L., Stamler J., Meier P. Persantine-Aspirin ReInfarction Study. Part II. Secondary coronary prevention with persantin and aspirin. J Am Coll Cardiol, 1986; 7: 251–269. DOI: 10.1016/s0735-1097(86)80489-2.
  64. Chesebro J. H., Fuster V., Elveback L. R. et al. Effect of dipyridamole and aspirin on late vein-graft patency after coronary bypass operations. N Engl J Med, 1984; 310: 209–214. DOI: 10.1056/NEJM198401263100401.
  65. Lembo N. J., Black A. J., Roubin G. S. et al. Effect of pretreatment with aspirin versus aspirin plus dipyridamole on frequency and type of acute complications of percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol, 1990; 65: 422–426. DOI: 10.1016/0002-9149(90)90804-a.
  66. Bonaca M. P., Bhatt D. L., Cohen M. et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015; 372: 1791–1800. DOI: 10.1056/NEJMoa1500857.
  67. Angiolillo D. J., Patti G., Chan K. T. et al. De-escalation from ticagrelor to clopidogrel in acute coronary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis, 2019; 48: 1–10. DOI:10.1007/s11239-019-01860-7.
  68. Koski R., Kennedy B. Comparative Review of Oral P2Y12 Inhibitors. P T, 2018; 43: 352–357.
  69. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C. et al.; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicenter trial. Lancet, 2017; 390: 1747–1757. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32155-4.
  70. Cuisset T., Deharo P., Quilici J. et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J, 2017; 38: 3070–3078. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx175.
  71. De Caterina R., Husted S., Wallentin L. et al. Parenteral anticoagulants in heart disease: current status and perspectives (Section II). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on anticoagulants in heart disease. Thromb Haemost, 2013; 109: 769–786. DOI: 10.1160/TH12-06-0403.
  72. Cohen M., Antman E. M., Gurfinkel E. P., Radley D. Enoxaparin in unstable angina non-ST-segment elevation myocardial infarction: treatment benefits in prespecified subgroups. J Thromb Thrombolysis, 2001; 12: 199–206. DOI: 10.1023/a:1015259706522.
  73. Montalescot G., Zeymer U., Silvain J. et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open-label ATOLL trial. Lancet, 2011; 378: 693–703. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60876-3.
  74. Montalescot G., White H. D., Gallo R. et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2006; 355: 1006–1017. DOI: 10.1056/NEJMoa052711.
  75. Lopes R. D., Alexander K. P., Marcucci G. et al. Outcomes in elderly patients with acute coronary syndromes randomized to enoxaparin vs. unfractionated heparin: results from the SYNERGY trial. Eur Heart J, 2008; 29: 1827–1833. DOI: 10.1093/eurheartj/ehn236.
  76. Armstrong P. W., Chang W. C., Wallentin L. et al. Efficacy and safety of unfractionated heparin versus enoxaparin: a pooled analysis of ASSENT-3 and -3 PLUS data. CMAJ, 2006; 174: 1421–1426. DOI: 10.1503/cmaj.051410.
  77. Thomas D., Giugliano R. P. ExTRACT-TIMI 25 in perspective: key lessons regarding enoxaparin as an adjunct to fibrinolytic therapy. J Thromb Thrombolysis, 2009; 27: 1–10. DOI: 10.1007/s11239-008-0284-0.
  78. Schiele F. Fondaparinux and acute coronary syndromes: update on the OASIS 5–6 studies. Vasc Health Risk Manag, 2010; 6: 179–187. DOI: 10.2147/vhrm.s6099.
  79. Yusuf S., Mehta S. R., Chrolavicius S. et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2006; 354: 1464–1476. DOI: 10.1056/NEJMoa055443.
  80. Budaj A., Eikelboom J. W., Mehta S. R. et al. Improving clinical outcomes by reducing bleeding in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2009; 30: 655–661. DOI: 10.1093/eurheartj/ehn358.
  81. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016; 37: 267–315. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv320.
  82. Yusuf S., Mehta S. R., Chrolavicius S. et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA, 2006; 295: 1519–1530. DOI: 10.1001/jama.295.13.joc60038.
  83. Kastrati A., Neumann F. J., Mehilli J. et al. Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2008; 359: 688–696. DOI: 10.1056/NEJMoa0802944.
  84. Stone G. W., Witzenbichler B., Guagliumi G. et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008; 358: 2218–2230. DOI: 10.1056/NEJMoa0708191.
  85. Steg P. G., van’t Hof A., Hamm C. W. et al. Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI. N Engl J Med, 2013; 369: 2207–2217. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096.
  86. Shahzad A., Kemp I., Mars C. et al. Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention (HEAT-PPCI): an open-label, single centre, randomised controlled trial. Lancet, 2014; 384: 1849–1858. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60924-7.
  87. Lincoff A. M., Bittl J. A., Harrington R. A. et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA, 2003; 289: 853–863. DOI: 10.1001/jama.289.7.853.
  88. Stone G. W., McLaurin B. T., Cox D. A. et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2006; 355: 2203–2216. DOI: 10.1056/NEJMoa062437.
  89. Lopes R. D., Alexander K. P., Manoukian S. V. et al. Advanced age, antithrombotic strategy, and bleeding in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol, 2009; 53: 1021–1030. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.12.021.
  90. Kastrati A., Neumann F. J., Schulz S. et al. Abciximab and heparin versus bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med, 2011; 365: 1980–1989. DOI: 10.1056/NEJMoa1109596.
  91. Nairooz R., Sardar P., Amin H. et al. Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Comparing Bivalirudin Versus Heparin Plus Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention and in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Am J Cardiol, 2014; 114: 250–259. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.04.033.
  92. Navarese E. P., Schulze V., Andreotti F. et al. Comprehensive meta-analysis of safety and efficacy of bivalirudin versus heparin with or without routine glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with acute coronary syndrome. JACC Cardiovasc Interv, 2015; 8 (1 Pt B): 201–213. DOI: 10.1016/j.jcin.2014.10.003.
  93. Apostolakis S., Sullivan R. M., Olshansky B., Lip G. Y. H. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT₂R₂ score. Chest, 2013; 144: 1555–1563. DOI: 10.1378/chest.13-0054. 
  94. Hutten B. A., Lensing A. W., Kraaijenhagen R. A., Prins M. H. Safety of treatment with oral anticoagulants in the elderly. A systematic review. Drugs Aging, 1999; 14: 303–312. DOI: 10.2165/00002512-199914040-00005.
  95. Hart R. G., Pearce L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007; 146: 857–867. DOI: 10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007.
  96. Garcia D., Regan S., Crowther M. et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest, 2005; 127: 2049–2056. DOI: 10.1378/chest.127.6.2049.
  97. Hylek E. M., Evans-Molina C., Shea C. et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation, 2007; 115: 2689–2696. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048.
  98. Mant J., Hobbs F. D., Fletcher K. et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet, 2007; 370: 493–503. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61233-1.
  99. Eriksson B., Dahl O., Rosencher N. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2007; 370: 949–956. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61445-7.
  100. Eriksson B., Dahl O., Rosencher N. et al. Oral dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost, 2007; 5: 2178–2185. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x.
  101. Turpie A. G., Lassen M. R., Eriksson B. I. et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: pooled analysis of four studies. Thromb Haemost, 2011; 105: 444–453. DOI: 10.1160/TH10-09-0601.
  102. Raskob G. E., Gallus A. S., Pineo G. F. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials. J Bone Joint Surg Br, 2012; 94: 257–264. DOI: 10.1302/0301-620X.94B2.27850.
  103. Fuji T., Wang C. J., Fujita S. et al. Safety and efficacy of edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty: the STARS E-3 trial. Thromb Res, 2014; 134: 1198–1204. DOI: 10.1016/j.thromres.2014.09.011.
  104. Fuji T., Wang C. J., Fujita S. et al. Safety and efficacy of edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, for thromboprophylaxis after total hip arthroplasty in Japan and Taiwan. J Arthroplasty, 2014; 29: 2439–2446. DOI: 10.1016/j.arth.2014.05.029.
  105. Schnabel R. B., Yin X., Gona P. et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet, 2015; 386: 154–162. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61774-8.
  106. Connolly S. J., Ezekowitz M. D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 361: 1139–1151. DOI: 10.1056/NEJMoa0905561.
  107. Eikelboom J. W., Wallentin L., Connolly S. J. et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation, 2011; 123: 2363–2372. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004747.
  108. Lip G. Y. H., Clemens A., Noack H. et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost, 2014; 111: 933–942. DOI: 10.1160/TH13-09-0734.
  109. Patel M. R., Mahaffey K. W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 883–891. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
  110. Halperin J. L., Hankey G. J., Wojdyla D. M. et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation, 2014; 130: 138–146. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005008.
  111. Granger C. B., Alexander J. H., McMurray J. J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Eng J Med, 2011; 365: 981–992. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039.
  112. Halvorsen S., Atar D., Yang H. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J, 2014; 35: 1864–1872. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu046.
  113. Connolly S. J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med, 2011; 364: 806–817. DOI: 10.1056/NEJMoa1007432.
  114. Giugliano R. P., Ruff C. T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013; 369: 2093–2104. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907.
  115. Kato E. T., Giugliano R. P., Ruff C. T. et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc, 2016; 5: e003432. DOI: 10.1161/JAHA.116.003432.
  116. Schulman S., Kearon C., Kakkar A. K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009; 361: 2342–2352. DOI: 10.1056/NEJMoa0906598.
  117. Schulman S., Kakkar A. K., Goldhaber S. Z. et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation, 2014; 129: 764–772. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450.
  118. Schulman S., Kearon C., Kakkar A. K. et al. for the REMEDY and the RE-SONATE Trails Investigators. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2013; 368: 709–718. DOI: 10.1056/NEJMoa1113697.
  119. Bauersachs R., Berkowitz S. D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010; 363: 2499–2510. DOI: 10.1056/NEJMoa1007903.
  120. Buller H. R., Prins M. H., Lensin A. W. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012; 366: 1287–1297. DOI: 10.1056/NEJMoa1113572.
  121. Weitz J. I., Lensing A. W. A., Prins M. H. et al., for the EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 2017; 376: 1211–1222. DOI: 10.1056/NEJMoa1700518.
  122. Agnelli G., Buller H. R., Cohen A. et al.; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013; 369: 799–808. DOI: 10.1056/NEJMoa1302507.
  123. Agnelli G., Buller H. R., Cohen A. et al.; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013; 368: 699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1207541.
  124. Buller H. R., Decousus H., Grosso M. A. et al.; Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013; 369: 1406–1415. DOI: 10.1056/NEJMoa1306638.
  125. Mega J. L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomized, double-blinded, phase II trial. Lancet, 2009; 374: 29–38. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60738-8.
  126. Mega J. L., Braunwald E., Wiviott S. D. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012; 366: 9–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1112277.
  127. Advisory council: M. Ya. Ruda, A. L. Syrkin, E. P. Panchenko, I. S. Yavelov, O. V. Averkov, R. M. Shakhnovich, A. L. Komarov. The summary of the council of experts devoted to discussion of value of rivaroxaban in treatment of the patients with acute coronary syndrome. Atherothrombosis, 2015; 2: 86–94. Russian (Экспертный совет: М. Я. Руда, А. Л. Сыркин, Е. П. Панченко, И. С. Явелов, О. В. Аверков, Р. М. Шахнович, А. Л. Комаров. Резюме совета экспертов, посвящённого обсуждению значения препарата ривароксабан в лечении больных, переживших острый коронарный синдром. Атеротромбоз, 2015; 2: 86–94).
  128. Eikelboom J. W., Connolly S. J., Bosch J. et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017; 377: 1319–1330. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118.
  129. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet, 1994; 343: 311–322.
  130. Verheugt F. W. The early risk of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: incidence, mechanisms and possible prevention. J Cardiovasc Risk, 1998; 5: 103–108.
  131. Keeley E. C., Boura J. A., Grines C. L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet, 2003; 361: 13–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12113-7.
  132. de Boer M. J., Ottervanger J. P., van’t Hof A. W. et al. Reperfusion therapy in elderly patients with acute myocardial infarction: a randomized comparison of primary angioplasty and thrombolytic therapy. J Am Coll Cardiol, 2002; 39: 1723–1728. DOI: 10.1016/s0735-1097(02)01878-8.
  133. Bueno H., Betriu A., Heras M. et al. Primary angioplasty vs. fibrinolysis in very old patients with acute myocardial infarction: TRIANA (TRatamiento del Infarto Agudo de miocardio eN Ancianos) randomized trial and pooled analysis with previous studies. Eur Heart J, 2011; 32: 51–60. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq375.
  134. Armstrong P. W., Gershlick A. H., Goldstein P. et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med, 2013; 368: 1379–1387. DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
  135. White H. D., Braunwald E., Murphy S. A. et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J, 2007; 28: 1066–1071. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm081.
  136. Russian clinical guidelines about diagnostics, treatment and prophylaxis of venous thromboembolic complications. Phlebology 2010; 4 (1): 4–37. Russian (Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 4 (1): 4–37).
  137. Meyer G., Vicaut E., Danays T. et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med, 2014; 370: 1402–1411. DOI: 10.1056/NEJMoa1302097.
  138. The Russian clinical guidelines about performing thrombolytic therapy in patients with ischemic stroke. Moscow 2015: mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/86.html. Russian (Российские клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте. Москва 2015: mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/86.html).
  139. Chen Y., Li C. H., Wang Y. X. et al. Safety and Effectiveness of Intravenous Thrombolysis with Recombinant Tissue Plasminogen Activator in 80 Years and Older Acute Ischemic Stroke Patients. Cell Biochem Biophys, 2015; 72: 883–888. DOI: 10.1007/s12013-015-0556-1.
  140. Pego P. M., Nunes A. P., Ferreira P. et al. Thrombolysis in Patients Aged over 80 Years Is Equally Effective and Safe. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016; 25: 1532–1538. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.03.007.
  141. Sagnier S., Galli P., Poli M. et al. The impact of intravenous thrombolysis on outcome of patients with acute ischemic stroke after 90 years old. BMC Geriatr, 2016; 16: 156. DOI: 10.1186/s12877-016-0331-1.
  142. Arora R., Salamon E., Katz J. M. et al. Use and Outcomes of Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke in Patients ≥90 Years of Age. Stroke, 2016; 47: 2347–2354. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.012241.
  143. Fried L. P., Ferrucci L., Darer J. et al. Untangling the concepts of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2004; 59: 255–263. DOI: 10.1093/gerona/59.3.m255.
  144. Tkacheva O. N., Kotovskaya Y. V., Runikhina N. K. et al. Clinical guidelines on frailty. Russian Journal of Geriatric Medicine, 2020; 1: 11–46. (In Russ.) Ткачева О. Н., Котовская Ю. В., Рунихина Н. К. и др. Клинические рекомендации «Старческая астения». Российский журнал гериатрической медицины, 2020; 1: 11–46. DOI: 10.37586/2686-8636-1-2020-11-46.
  145. Walston J., McBurnie M. A., Newman A. et al.; Cardiovascular Health Study. Frailty and activation of the inflammation and coagulation systems with and without clinical comorbidities: results from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med, 2002; 162: 2333–2341. DOI: 10.1001/archinte.162.20.2333.
  146. Kim S., Yoon S., Choi J. et al. Clinical implication of frailty assessment in older patients with atrial fibrillation. Arch Gerontol Geriatr, 2017; 70: 1–7. DOI: 10.1016/j.archger.2016.12.001.
  147. Perera V., Bajorek B. V., Matthews S. et al. The impact of frailty on the utilisation of antithrombotic therapy in older patients with atrial fibrillation. Age Ageing, 2009; 38: 156–162. DOI: 10.1093/ageing/afn293.
  148. Induruwa I., Evans N. R., Aziz A. et al. Clinical frailty is independently associated with non-prescription of anticoagulants in older patients with atrial fibrillation. Geriatr Gerontol Int, 2017; 17: 2178–2183. DOI: 10.1111/ggi.13058.
  149. Martinez B. K., Sood N. A., Bunz T. J., Coleman C. I. Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Versus Warfarin in Frail Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc, 2018; 7: e008643. DOI: 10.1161/JAHA.118.008643.
  150. Lip G. Y. H., Keshishian A. V., Kang A. L. et al. Oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation in frail elderly patients: insights from the ARISTOPHANES study. J Intern Med, 2020. DOI: 10.1111/joim.13140.
  151. Prins M. H., Lensing A. W., Bauersachs R. et al., EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J, 2013; 11: 21. DOI: 10.1186/1477-9560-11-21.
  152. Man-Son-Hing M., Nichol G., Lau A. et al. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med, 1999; 159: 677–685. DOI: 10.1001/archinte.159.7.677.
  153. Rao M. P., Vinereanu D., Wojdyla D. M. et al. Clinical Outcomes and History of Fall in Patients with Atrial Fibrillation Treated with Oral Anticoagulation: Insights From the ARISTOTLE Trial. Am J Med, 2018; 131: 269–275.e2. DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.10.036
  154. Steffel J., Giugliano R. P., Braunwald E. et al. Edoxaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J Am Coll Cardiol, 2016; 68: 1169–1178. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.06.034.
  155. Orkaby A. R., Ozonoff A., Reisman J. I. et al. Continued Use of Warfarin in Veterans with Atrial Fibrillation After Dementia Diagnosis. J Am Geriatrics Soc, 2017; 65: 249–256. DOI: 10.1111/jgs.14573.
  156. Subic A., Cermakova P., Religa D. et al. Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Dementia: A Cohort Study from the Swedish Dementia Registry. J Alzheimers Dis, 2018; 61 (3): 1119–1128. DOI: 10.3233/JAD-170575.
  157. Fanning L., Lau W. C. Y., Mongkhon P. et al. Safety and Effectiveness of Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin in People With Atrial Fibrillation and Dementia. J Am Med Directors Assoc, 2020; 21: 1058–1064.e6. DOI: 10.1016/j.jamda.2019.11.022.
  158. Cao L., Pokorney S. D., Hayden K. et al. Cognitive Function: Is There More to Anticoagulation in Atrial Fibrillation Than Stroke? J Am Heart Assoc, 2015; 4: e001573. DOI: 10.1161/JAHA.114.001573.
  159. Horstmann S., Rizos T., Saribas M. et al. Cognitive impairment is not a predictor of failure to adhere to anticoagulation of stroke patients with atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis, 2015; 39: 325–331. DOI: 10.1159/000381728.
  160.  Alexander K. P., Brouwer M. A., Mulder H. et al. Outcomes of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and multi-morbidity: Insights from the ARISTOTLE trial. Am Heart J, 2019; 208: 123–131. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.09.017.
  161. Jaspers Focks J., Brouwer M. A., Wojdyla D. M. et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ (Clinical Res. ed), 2016; 353: i2868. DOI: 10.1136/bmj.i2868.
  162. Piccini J. P., Hellkamp A. S., Washam J. B. et al. Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation, 2016; 133: 352–360. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018544.
  163. Harskamp R. E., Teichert M., Lucassen W. A. M. et al. Impact of Polypharmacy and P-Glycoprotein- and CYP3A4-Modulating Drugs on Safety and Efficacy of Oral Anticoagulation Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Cardiovasc Drugs Ther, 2019; 33: 615–623. DOI: 10.1007/s10557-019-06907-8.
  164. Kim I. S., Kim H. J., Yu H. T. et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants with amiodarone, P-glycoprotein inhibitors, or polypharmacy in patients with atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. J Cardiol, 2019; 73: 515–521. DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.12.018.
  165. Vanassche T., Verhamme P., Wells P. S. et al. Impact of age, comorbidity, and polypharmacy on the efficacy and safety of edoxaban for the treatment of venous thromboembolism: An analysis of the randomized, double-blind Hokusai-VTE trial. Thromb Res, 2018; 162: 7–14. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.12.005.
  166. Westenbrink B. D., Alings M., Connolly S. J. et al. Anemia predicts thromboembolic events, bleeding complications and mortality in patients with atrial fibrillation: insights from the RE-LY trial. J Thromb Haemost, 2015; 13: 699–707. DOI: 10.1111/jth.12874.
  167. Jia B., Lynn H. S., Rong F., Zhang W. Meta-analysis of efficacy and safety of the new anticoagulants versus warfarin in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol, 2014; 64: 368–374. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000129.
  168. Ruff C. T., Giugliano R. P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014; 383: 955–962. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
  169. Lauw M. N., Eikelboom J. W., Coppens M. et al. Effects of dabigatran according to age in atrial fibrillation. Heart, 2017; 103: 1015–1023. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310358.
  170. Hanon O., Chaussade E., David J. P. et al. SAFIR cohort: One-year prospective follow-up of very old and frail patients treated with direct oral anticoagulant, rivaroxaban. Arch Cardiovasc Dis Suppl, 2020: 12: 115. DOI: 10.1016/j.acvdsp.2019.09.250.
  171. Ng K. H., Shestakovska O., Connolly S. J. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with aspirin in the elderly: a subgroup analysis from the AVERROES trial. Age Ageing, 2016; 45: 77–83. DOI: 10.1093/ageing/afv156.
  172. Okumura K., Akao M., Yoshida T. et al.; ELDERCARE-AF Committees and Investigators. Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2020; 383: 1735–1745. DOI: 10.1056/NEJMoa2012883.
  173. Garcia Rodriguez L. A., Martin-Perez M., Hennekens C. H. et al. Bleeding Risk with Long-Term Low-Dose Aspirin: A Systematic Review of Observational Studies. PLoS One, 2016; 11: e0160046. DOI: 10.1371/journal.pone.0160046.
  174. Laine L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin – what’s the risk? Aliment Pharmacol Ther, 2006; 24: 897–908. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03077.x.
  175. Sorensen H. T., Mellemkjaer L., Blot W. J. et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol, 2000; 95: 2218–2224. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2000.02248.x.
  176. Patrono C., Garcia Rodriguez L. A., Landolfi R., Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med, 2005; 353: 2373–2383. DOI: 10.1056/NEJMra052717.
  177. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013; 382: 769–779. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9.
  178. Delaney J. A., Opatrny L., Brophy J. M., Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ, 2007; 177: 347–351. DOI: 10.1503/cmaj.070186.
  179. Iwamoto J., Mizokami Y., Saito Y. et al. Small-bowel mucosal injuries in low-dose aspirin users with obscure gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol, 2014; 20: 13133–13138. DOI: 10.3748/wjg.v20.i36.13133.
  180. Оганов Р. Г., Симаненков В. И., Бакулин И. Г. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2019; 18 (1): 5–66. DOI: 10.15829/1728-8800-2019-1-5-66 [Oganov R. G., Simanenkov V. I., Bakulin I. G. et al. Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment. Cardiovascular Therapy and Prevention, 2019; 18 (1): 5–66. (In Russ.) DOI: 10.15829/1728-8800-2019-1-5-66]
  181. Sostres C., Gargallo C. J., Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther, 2013; 15 Suppl 3 (Suppl 3): S3. DOI: 10.1186/ar4175.
  182. Gao F., Chen X., Zhang J. Prevalence of gastric and small-intestinal mucosal injury in elderly patients taking enteric-coated aspirin by magnetically controlled capsule endoscopy. Gastroenterol Res Pract, 2019: 1582590. DOI: 10.1155/2019/1582590.
  183. Tziatzios G., Gkolfakis P., Papanikolaou I. S., Triantafyllou K. Antithrombotic treatment is associated with small-bowel video capsule endoscopy positive findings in obscure gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci, 2019; 64: 15–24. DOI: 10.1007/s10620-018-5292-0.
  184. Watanabe T., Sugimori S., Kameda N. et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008; 6: 1279–1282. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.06.021.
  185. Freedberg D. E., Kim L. S., Yang Y. X. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology, 2017; 152: 706–715. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.031.
  186. Xie Y., Bowe B., Li T. et al. Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open, 2017; 7: e015735. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-015735.
  187. Shiraev T. P., Bullen A. Proton Pump Inhibitors and Cardiovascular Events: A Systematic Review. Heart Lung Circ, 2018; 27: 443–450. DOI: 10.1016/j.hlc.2017.10.020.
  188. Maggio M., Corsonello A., Ceda G. P. et al. Proton pump inhibitors and risk of 1-year mortality and rehospitalization in older patients discharged from acute care hospitals. JAMA Intern Med, 2013; 173: 518–523. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2851.
  189. Tai F. W. D., McAlindon M. E. NSAIDs and the small bowel. Curr Opin Gastroenterol, 2018; 34: 175–182. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000427.
  190. Washio E., Esaki M., Maehata Y. et al. Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016; 14: 809–815.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.10.022.
  191. Chen W. C., Lin K. H., Huang Y. T. et al. The risk of lower gastrointestinal bleeding in low-dose aspirin users. Aliment Pharmacol Ther, 2017; 45: 1542–1550. DOI: 10.1111/apt.14079.
  192. Tozawa K., Oshima T., Okugawa T. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Rebamipide for Gastric Mucosal Injury Taking Aspirin With or Without Clopidogrel. Dig Dis Sci, 2014; 59: 1885–1890. DOI: 10.1007/s10620-014-3108-4.
  193. Pittayanon R., Piyachaturawat P., Rerknimitr R. et al. Cytoprotective agent for peptic ulcer prevention in patients taking dual antiplatelet agents: A randomized, double-blind placebo-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol, 2019; 34: 1517–1522. DOI: 10.1111/jgh.14671.
  194. Takeuchi K., Takayama S., Hashimoto E. et al. Effect of rebamipide on gastric bleeding and ulcerogenic responses induced by aspirin plus clopidogrel under stimulation of acid secretion in rats. J Gastroenterol Hepatol, 2014; 29 (Suppl 4): 37–46. DOI: 10.1111/jgh.12774.
  195. Yamashita T., Watanabe E., Ikeda T. et al. Observational study of the effects of dabigatran on gastrointestinal symptoms in patients with non-valvular atrial fibrillation. J Arrhythm, 2014; 30: 478–484. DOI: 10.1016/j.joa.2014.02.011.
  196. Антитромботическая терапия в кардиологии. Под ред. Е.П. Панченко. – М.: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ», 2019. – 256 с.: ил.
  197. Gallagher P., Ryan C., Byrne S. et al. STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation. Clin Pharmacol Ther, 2008; 46: 72–83. DOI: 10.5414/cpp46072.
  198. O’Mahony D., O’Sullivan D., Byrne S. et al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing, 2015; 44: 213–218. DOI: 10.1093/ageing/afu145.
  199. O’Connor M. N. Adverse drug reactions in older people during hospitalization: prevalence, risk factors and recognition. Unpublished MD thesis. University College Cork, 2013.
  200. Wehling M. Drug therapy in the elderly: too much or too little, what to do? A new assessment system: fit for the aged (FORTA) [in German]. Dtsch Med Wochenschr, 2008; 133: 2289–2291. DOI: 10.1055/s-0028-1091275.
  201. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged. J Am Geriatr Soc, 2009; 57: 560–561. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2009.02131.x.
  202. Kuhn-Thiel A. M., Weiss C., Wehling M. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging, 2014; 31: 131–140. DOI: 10.1007/s40266-013-0146-0.
  203. Pazan F., Weiss C., Wehling M. The FORTA (Fit fOR The Aged) list 2018: third version of a validated clinical tool for improved drug treatment in older people. Drugs Aging, 2019; 36: 481–484. DOI: 10.1007/s40266-019-00669-6.
  204. Michalek C., Wehling M., Schlitzer J., Frohnhofen H. Effects of «Fit fOR The Aged» (FORTA) on pharmacotherapy and clinical endpoints — a pilot randomized controlled study. Eur J Clin Pharmacol, 2014; 70: 1261–1267. DOI: 10.1007/s00228-014-1731-9.
  205. Wehling M., Burkhardt H., Kuhn-Thiel A. M. et al. VALFORTA – a randomized trial to validate the FORTA («Fit fOR The Aged») classification. Age Ageing, 2016; 45: 262–267. DOI: 10.1093/ageing/afv200.
  206. Pazan F., Burkhardt H., Frohnhofen H. et al. Changes in prescription patterns in older hospitalized patients: the impact of FORTA on disease-related over- and under-treatments. Eur J Clin Pharmacol, 2018; 74: 339–347. DOI: 10.1007/s00228-017-2383-3.
  207. Wehling M., Collins R., Gil V. M. et al. Appropriateness of oral anticoagulants for the long-term treatment of atrial fibrillation in older people. Results of an Evidence-Based Review and International Consensus Validation Process (OAC-FORTA 2016). Drugs Aging, 2017; 34: 499–507. DOI: 10.1007/s40266-017-0466-6.
  208. Pazan F., Collins R., Gil V. M. et al. A Structured Literature Review and International Consensus Validation of FORTA Labels of Oral Anticoagulants for Long-Term Treatment of Atrial Fibrillation in Older Patients (OAC-FORTA 2019). Drugs Aging, 2020; 37: 539–548. DOI: 10.1007/s40266-020-00771-0.
  209. Halvorsen S., Andreotti F., ten Berg J. M. et al. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention: a position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. J Am Coll Cardiol, 2014; 64: 319–327. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.03.049.
  210. Steg P. G., Huber K., Andreotti F. et al. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2011; 32: 1854–1864. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr204.
  211. Flynn R., Doney A. Antithrombotic medicines following intracerebral haemorrhage: where’s the evidence? Ther Adv Drug Saf, 2011; 2: 205–211. DOI: 10.1177/2042098611415457.
  212. Andreotti F., Crea F. Defining the role of left atrial appendage closure in atrial fibrillation. Rev Esp Cardiol, 2013; 66: 79–82. DOI: 10.1016/j.rec.2012.09.011.

Прикрепленные материалы

Прекрепленный материал

Приложения_Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте согласованное мнение.pdf

Комментарии • 0

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.