COVID-19 и розовый лишай: обзор иммунологической связи

С начала пандемии COVID-19 многочисленные исследования показали, что SARS-CoV-2 может быть связан с дерматологическими проявлениями. Связь между различными типами поражения кожи и тяжестью COVID-19 обусловлена разным иммунным ответом после заражения.

Ученые отметили, что на фоне COVID-19 у пациентов в 5 раз увеличилась заболеваемость розовым лишаем (РЛ). Чтобы определить иммунологическую связь и аспекты патогенеза РЛ при COVID-19, ученые из Италии провели обзор 12 научных статей^[1].

Патогенез и иммунологические аспекты розового лишая

РЛ — острое самокупирующееся экзантематозное заболевание, поражающее преимущественно детей и молодых людей.

Наиболее вероятный этиологический агент — реактивация латентных инфекций, вызванных вирусами герпеса человека (ВГЧ) -6 и -7. Этиопатогенетические механизмы, лежащие в основе РЛ, точно не определены.

Несколько авторов поддержали гипотезу вирусного патогенеза, идентифицировав участие ВГЧ-6 и -7 на основе иммунологических механизмов. Повышенный уровень мононуклеарных клеток, Т-клеток CD4 и клеток Лангерганса наряду с более высоким уровнем концентрации интерферона-α (IFN-α) обнаружили в дерме и сыворотке больных^[1].

В 2009 г. Gangemi et al. изучали участие цитокинов и хемокинов в развитии РЛ, в частности, роль фракталкина (CX3CL1), принадлежащего к семейству δ-хемокинов.

Фракталкин экспрессируется на поверхности Т-клеток и дендритных клеток и активируется в месте кожного воспаления. CX3CL1 связывается со своим рецептором CX3CR1 и активирует различные внутриклеточные сигнальные пути, активируя Т-клетки CD8 и CD4, естественные клетки-киллеры и моноциты^[2].

Интерлейкин 22 (IL-22) — еще один цитокин, уровень которого повышен в сыворотке крови пациентов с РЛ. Также некоторые вирусы стимулируют экспрессию мРНК IL-21. IL-21 достигает максимальных уровней в начале адаптивного иммунного ответа, стимулируя дифференцировку и пролиферацию активированных лейкоцитов и оказывая аутокринное действие на клетки Th17. Таким путем продуцируются другие медиаторы — IL-17, IL-22 и IL-21^[1].

В 2015 г. Drago F. et al. выявили более высокие уровни IL-17, IFN-γ, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и хемокинового лиганда мотива CXC (CXCL10) у пациентов с РЛ.

IL-17 стимулирует высвобождение антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов и хемокинов. IFN-γ способствует цитотоксичности вирус-специфических Т-клеток и активирует экспрессию генов. Эти гены оказывают провоспалительное действие за счет усиления процессинга и представления антигена, а также противовоспалительное действие благодаря их апоптотическим и антипролиферативным функциям. CXCL10 — индуцируемый интерфероном хемокин, который рекрутирует естественные клетки-киллеры, CD4 и CD8 Т-лимфоциты^[3].

Основной механизм патогенеза представлен на рис. 1 (синие ячейки — маркеры вирусной гипотезы РЛ, белые ячейки — медиаторы, уровень которых повышен при РЛ).

Рис. 1

Что обнаружили ученые?

Исследователи проанализировали 12 статей, описывающих случаи РЛ у пациентов с COVID-19. Средний возраст больных составил 29 лет, и почти у всех наблюдались незначительные симптомы или бессимптомное течение COVID-19.

В 50% случаев симптомы РЛ появлялись до диагностики коронавирусной инфекции, а в других 50% случаев проявления COVID-19 предшествовали появлению высыпаний^[1].

Проанализировав описанные в статьях механизмы патогенеза, ученые определили, что спектр причин и лежащих в основе механизмов поражения кожи при вирусных инфекциях можно разделить на две группы: 

• SARS-CoV-2 непосредственно поражает кожу или индуцирует иммунный ответ хозяина, вызывая кожные проявления.
• SARS-CoV-2 действует как возможный индуктор реактивации другого вируса.

РЛ можно рассматривать как иммунологическое заболевание из-за вовлечения большого количества хемокинов и цитокинов, а контакт между иммунной системой и инфекционным патогеном может запускать активацию иммунологических механизмов.

SARS-CoV-2 непосредственно поражает кожу или индуцирует иммунный ответ 

SARS-CoV-2 действует на клетки через два типа рецепторов: ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и трансмембранную серинпротеазу 2 (TMPRSS2), экспрессируемые в эпителиальных и эндотелиальных клетках. Распределение этих рецепторов на перицитах, покрывающих эндотелиальные клетки, может объяснить особенности кожных проявлений, связанных с COVID-19.

При проникновении в эпителиальные клетки происходит протеолиз вирусной РНК, трансляция вирусных белков и сборка новых вирусов. Экспрессия рецептора ACE2 на поверхности эндотелиальных клеток облегчает проникновение SARS-CoV-2 и способствует активации моноцитов, Т-клеток и нейтрофилов.

Вовлечение кожных кровеносных сосудов и высвобождение медиаторов воспаления — причина кожных проявлений прямого действия SARS-CoV-2 (рис.2). 

Вирусный геном через E3-убиквитин лигазу активирует ядерный фактор (NF-κB), который действует как активатор транскрипции провоспалительных цитокинов. IFN-I через рецептор интерферона-α/β (IFNAR), экспрессируемый на поверхности клеточных мембран, и через янус-киназу (Jak) – сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) активирует экспрессию IFN-индуцируемых генов, например, CXCL10.

Эту гипотезу подтверждает обнаружение высоких уровней CXCL10 в сыворотке пациентов с РЛ в исследовании Drago et al. в 2015 г. 

Рис. 2

SARS-CoV-2 — возможный индуктор реактивации другого вируса

SARS-CoV-2 может действовать как агент-трансактиватор, запуская реактивацию ВГЧ-6/7 и косвенно вызывая клинические проявления РЛ.

При COVID-19 снижается количество лимфоцитов, что приводит к лимфопении и иммунному ответу с тяжелым иммуноопосредованным повреждением. У пациентов были обнаружены высокие концентрации IL-1β, CXCL10, хемоаттрактантного белка моноцитов 1 (MCP1) и IL-17. Все они могут стимулировать ответ Th1.

CXCL10 продуцируется через индуцируемые IFN гены и стимулирует рецептор CXCR3, экспрессируемый в циркулирующих Т-клеткахи в памяти Т-клеток. Следовательно, ось CXCL10/CXCR3 может быть вовлечена в реактивацию HHV-6, что приводит к появлению симптомов РЛ у инфицированных пациентов (рис. 3).

Рис. 3

Выводы

• Ученые выявили два возможных механизма патогенеза РЛ при COVID-19: SARS-CoV-2 непосредственно поражает кожу или индуцирует иммунный ответ хозяина, вызывая кожные проявления, или же SARS-CoV-2 действует как возможный индуктор реактивации другого вируса.
• Первый механизм связан с высвобождением провоспалительных цитокинов и биомаркеров на фоне инфекции.
• Второй механизм обусловлен реактивацией ВГЧ-6/7 в организме хозяина.
• Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить связь между COVID-19 и патогенезом РЛ. Например, можно измерить уровни цитокинов и хемокинов в сыворотке пациентов и оценить различные пути, общие для этих двух инфекционных и иммунологических заболеваний.