Учитывая различные морфологические варианты рака щитовидной железы, имеющие индивидуальные особенности биологии опухоли, течение и прогноз, лечение дифференцированных форм и анапластического рака в данных клинических рекомендациях рассматривается отдельно. При этом, низкодифференцированный рак щитовидной железы является агрессивным вариантом ЗНО щитовидной железы, происходящим из фолликулярных клеток. Ввиду того, что данный гистологический вариант имеет общее происхождение с дифференцированными формами РЩЖ при выборе лечебной тактике пациентов с данным вариантом ЗНО следует придерживаться рекомендаций, касающихся дифференцированного рака щитовидной железы.
3.1 Хирургическое лечение
Введение: Лечение и наблюдение пациентов с высокодифференцированным РЩЖ (ВДРЩЖ) должно проводиться в специализированных медицинских учреждениях, обладающих полноценным арсеналом средств диагностики и опытом лечения ВДРЩЖ [1, 6, 8].
Ведение пациента на всех этапах лечения зависит от стратификации риска рецидива, которую можно условно разделить на три основных этапа.
Дооперационная стратификация риска для определения показаний и оптимального объема операции.
Послеоперационная стратификация риска для определения адекватности объема операции, показаний к радиойодтерапии/радиойодаблации
и супрессивной терапии левотироксином натрия**.
Динамическая стратификация риска для оценки ответа на проведенное лечение и определения оптимальной тактики ведения пациента.
- При IV, V и VI категории цитологического заключения по международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009) рекомендовано хирургическое лечение [21, 65].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4
- При III категории (атипия неясного значения) рекомендуется повторная пункция с целью уточнения степени риска злокачественности узла и показания к оперативному лечению [21, 66].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При интратиреоидной опухоли IV, V и VI категории Bethesda Thyroid Classification менее 1,0 см рекомендовано оперативное лечение в объеме гемитиреоидэктомии. Для данной группы пациентов при предпочтении пациента в качестве альтернативы гемитиреоидэктомии возможно активное динамическое наблюдение (с проведением экспертного УЗИ 1 раз в полгода). Оперативное лечение наиболее целесообразно в случаях локализации опухоли в области прохождения возвратного гортанного нерва, при тесном контакте с трахеей (Стадии дифференцированного и анапластического РЩЖ (Американский объединенный комитет по раку 9AJCC), 8-е издание. 2017 г); NCCN Clinical Practice Guidelaines Oncology). Thyroid Carcinoma. Vercion 3.2018). При увеличении одного из трех линейных размеров микрокарциномы на 0,3 см или превышении одного из размеров 1 см или увеличении объема опухолевого узла более 50%, а также при появлении измененных регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов, появлении признаков врастания в возвратный нерв, трахею или пищевод, появление признаков экстратиреоидной инвазии таким больным показано оперативное лечение в объеме в зависимости от характера прогрессии. При больших проспективных исследованиях установлено, что прогрессирует обычно не более 7 - 8% пациентов в группе наблюдения [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При опухоли V и VI категории Bethesda Thyroid Classification от 1 до 4 cм без экстратиреоидной инвазии (определяемой клинически или по данным УЗИ) и/или метастатических лимфоузлов (cN0), рекомендуется хирургическое лечение (гемитиреоидэктомия или тиреоидэктомия) с целью повышения выживаемости пациентов [22, 23].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Гемитиреоидэктомия – адекватный объем операции у пациентов группы низкого риска. Возможный выбор тиреоидэктомии может быть связан с решением о послеоперационной РЙТ и упрощенном наблюдением или предпочтениями пациента.
- При опухоли V и VI категории Bethesda Thyroid Classification размером >4 см или при опухоли с выраженной экстратиреоидной инвазией (клинически T3), клинически выраженными метастазами (сN1) или отдаленными метастазами (M1) в качестве первичного лечения рекомендуется тиреоидэктомия с максимальной хирургической аблацией опухолевой ткани с целью проведения последующей РЙТ и повышения выживаемости пациентов [10, 20, 21].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Хирургическое вмешательство на лимфатических узлах шеи
- Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) рекомендовано, если по данным до или интраоперационного обследования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне (cN1) с целью адекватного патоморфологического стадирования болезни и определения показаний к РЙТ [6].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
- При узлах V и VI категории Bethesda Thyroid Classification Т1-Т2 и наличии увеличенных лимфоузлов 6 зоны со стороны поражения возможно выполнение профилактической ипсилатеральной лимфодиссекции 6 зоны в дополнение к гемитиреоидэктомии с целью адекватного патоморфологического стадирования болезни и принятия решения о дальнейшей тактике лечения пациента [21].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выполнение ипсилатеральной лимфодиссекции 6 зоны практически не влияет на число осложнений гемитиреоидэктомии (вероятность гипопаратиреоза и повреждения ВГН практически не отличается от гемитиреоидэктомии), но позволяет стадировать заболевание, снизить вероятность рецидива при выявлении метастатического поражения этого клетчаточного пространства. Наличие микрометастазов не увеличивает риск рецидива, наличие метастазов от 0,3 до 1 см незначительно увеличивает риск рецидива и не требует сиюминутного решения о расширении объема операции с целью проведения РЙТ (решение может быть принято на основании динамического УЗИ).
- Профилактическая центральная лимфаденэктомия ( Лимфаденэктомия шейная VI уровеня, ипси- или билатеральная) рекомендована при распространенной форме первичной опухоли (T3–4) или дооперационно верифицированных метастазах в лимфатических узлах боковой клетчатки шеи (cN1b) с целью повышения эффективности лечения [6, 8]:
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: профилактическая центральная лимфаденэктомия при первичной опухоли T1–2 увеличивает частоту осложнений, не оказывая влияния на летальность, несмотря на высокую частоту микрометастазирования (25–30 %). Микрометастазы папиллярного рака являются результатом миграции клеток первичной опухоли, которые не способны к пролиферации и подвергаются апоптозу.
- Удаление клетчатки II–V уровней шеи (лимфаденэктомия шейная) рекомендуется только при доказанном метастатическом поражении лимфатических узлов этих зон по результатам ТАБ с целью повышения выживаемости пациентов [8].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Селективное удаление метастатических лимфатических узлов вне футлярно-фасциального блока является неадекватным.
3.2 Послеоперационная стратификация риска рецидива и персистенции ДРЩЖ
Современные принципы стадирования послеоперационного риска и определения показаний к назначению терапии натрия йодидом [131I] основаны на рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, АТА) 2015 г [10, 24, 25, 26]. Выделяют 3 группы: высокого, промежуточного и низкого риска.
Группа низкого риска – радиойодтерапия обычно не показана, но возможно проведение радиойодаблации при наличии йоднакапливающей ткани в ложе щитовидной железы:
⮚ ДРЩЖ со всеми перечисленными ниже признаками:
o без локорегионарных или отдаленных метастазов;
o удалена макроскопически вся опухолевая ткань;
o отсутствие экстратиреоидной инвазии;
o отсутствие сосудистой инвазии;
o неагрессивный гистологический вариант;
⮚ cN0 или pN1 при поражении не более 5 лимфатических узлов, микрометастазы (размером <0,2 см в наибольшем измерении);
⮚ интратиреоидный ДРЩЖ с капсулярной инвазией или без нее и минимальной сосудистой инвазией (<4 очагов);
⮚ интратиреоидный папиллярный рак размером <4 см
⮚ интратиреоидная унифокальная или мультифокальная папиллярная микрокарцинома
⮚ неопределямый уровень антител к тиреоглобулину
⮚ уровень нестимулированного ТГ менее или 1 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомиии
Группа промежуточного риска – радиойодтерапия назначается индивидуально:
⮚ агрессивный гистологический вариант;
⮚ cN1 или pN1 при поражении >5 лимфатических узлов, макрометастазы (размером <3 см в наибольшем измерении);
⮚ ДРЩЖ с сосудистой инвазией;
⮚ положительный край резекции
⮚ уровень нестимулированного ТГ до 10 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомии
Группа высокого риска –абсолютные показания к радиойодтерапии
⮚ резидуальная опухоль;
⮚ pN1 с любым метастатическим лимфатическим узлом размером >3 см в наибольшем изменении;
⮚ макроскопическая экстратиреоидная инвазия;
⮚ широко инвазивный фолликулярный рак (>4 очагов);
⮚ подозрение на отдаленные метастазы и их лечение;
⮚ уровень нестимулированного ТГ более 10 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомии
3.3 Радиойодтерапия/радиойодабляция
Назначается пациентам с верифицированным папиллярным, фолликулярным, Гюртле-клеточным раком щитовидной железы согласно стратификации риска рецидива и персистенции заболевания [21, 27, 28, 29, 30].
- С целью подготовки к РЙТ без применения тиротропина альфа всем пациентам рекомендуется отменить левотироксин натрия** за 3-4 недели до процедуры с целью достижения должного эффекта РЙТ [21, 27, 28, 29, 30,67, 68,69].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Радиойодтерапия проводится на фоне 2-недельной диеты с низким содержанием йода. После рентгенконтрастных исследований следует воздержаться от назначения натрия йодида [131I] в течение 2х месяцев. Для РЙТ требуется высокая концентрация ТТГ крови (>30 мЕд/л. Последний может достигаться путем эндогенной стимуляции при отмене левотироксина натрия** на 3-4 нед или введения тиротропина альфа. У пациентов группы низкого риска радиойодабляция может проводится при уровне ТТГ более 10 мЕд/л
- Радиойодабляция в группе низкого риска рекомендуется при показателях нестимулированного сывороточного ТГ более 0,2 но менее 1 нг/мл с целью разрушения остаточной тиреоидной ткани, что необходимо для последующей адекватной интерпретации уровня сывороточного ТГ в процессе динамического наблюдения, повышения информативности контрольных исследований с натрия йодидом [131I] [21, 27, 28, 29, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Рекомендуемый терапевтический интервал лечебной активности натрия йодида [131I] - 30-80 мКи [21, 27, 28, 29, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
- Адьювантная радиойодтерапия рекомендуется с целью снижения риска рецидива заболевания, увеличения общей и безрецидивной выживаемости, у пациентов группы умеренного и высокого риска, в том числе при биохимической персистенции заболевания [21, 27, 28, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Терапевтический интервал лечебной активности натрия йодида [131I] 30-150 мКи рекомендуется пациентам группы умеренного и высокого риска, в том числе при биохимической персистенции заболевания [21, 27, 28, 29, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Терапевтический интервал лечебной активности натрия йодида [131I] - 100-200 мКи рекомендуется при наличии отдаленных метастатических очагов, нерезектабельного локорегионарного рецидива [21, 27, 28, 29, 30].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- При активностях натрия йодида более 120 мКи рекомендуется проводить биодозиметрию с целью предотвращения и контроля избыточной лучевой нагрузки на кровь и костный мозг [28, 30,70].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
- При суммарной лечебной активности натрия йодида более 1000 мКи рекомендуется оценка риска отдаленных нежелательных явлений и миелосупрессии [28, 30, 70].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
- При выявлении йод-накапливающих очагов рекомендуются повторные курсы радиойодтерапии с интервалом 3-6 месяцев до полного исчезновения накопления йода в метастатических очагах и уровня стимулированного тиреоглобулина < 1 нг/л [28, 30,70].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)
3.4 Терапия левотироксином натрия**
Заместительная терапия левотироксином натрия** направлена на коррекцию послеоперационного гипотиреоза, супрессивная – на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток.
- В группе пациентов низкого риска и биохимической ремиссии проведение супрессивной терапии левотироксином натрия** не рекомендуется ввиду отсутствия увеличения выживаемости и ухудшения качества жизни, вместо этого рекомендуется проведение заместительной терапии [32].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
- В группах пациентов промежуточного риска, биохимического рецидива и неопределенного опухолевого статуса рекомендуется супрессивная гормонотерапия левотироксином натрия** с целью повышения показателей выживаемости пациентов [32].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: мягкая супрессия целесообразна при тахикардии и менопаузе; заместительная терапия – в возрасте старше 60 лет, при наличии фибрилляции предсердий, остеопороза.
- В группе пациентов высокого риска и структурного рецидива с целью повышения показателей выживаемости рекомендуется супрессивная гормонотерапия левотироксином натрия**, кроме пациентов с фибрилляцией предсердий, которым проводится мягкая супрессия [32].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Целевые диапазоны уровня ТТГ в различных режимах [1, 6, 8]:
o cупрессивная терапия: уровень ТТГ <0,1 мЕд/л, уровень свободного тироксина не превышает верхнюю границу нормы;
o мягкая супрессия: уровень ТТГ 0,1–0,5 мЕд/л;
o заместительная терапия: уровень ТТГ 0,4-4,0 мЕд/л
3.5 Таргетная терапия
- При развитии радиойодрефрактерности, т.е неэффективности РЙТ и доказанном прогрессировании опухоли в течение последних 12 мес согласно критериям RECIST 1.1, с целью увеличения общей выживаемости пациентов, рекомендована системная таргетная терапия препаратами, зарегистрированными в РФ по данным медицинским показаниям (ленватиниб**, сорафениб**, кабозантиниб**) [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При развитии радиойодрефрактерности прогрессирование по данным RECIST 1.1 является обязательным условием для начала таргетной терапии. Увеличение показателей тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину само по себе без структурного прогрессирования по данным RECIST не является условием к началу таргетной терапии.
Пациент считается радиойодрефрактерным если имеется хотя бы один из перечисленных ниже признаков:
o отсутствие накопления 131I хотя бы в 1 из всех имеющихся опухолевых очагов при введении лечебной активности 131I не менее 100 мКи;
o прогрессирование опухоли на фоне РЙТ в течение последних 12 мес;
o отсутствие положительного эффекта РЙТ при суммарной терапевтической активности >600 мКи
- При первично нерезектабельном жизнеугрожающем или симптоматическом ДРЩЖ с целью увеличения общей выживаемости пациентов рекомендована системная таргетная терапия препаратами, зарегистрированными в РФ по данным медицинским показаниям (ленватиниб**, сорафениб**, кабозантиниб**) [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Рекомендуется индивидуальный подбор препарата для системной таргетной терапии каждому пациенту, учитывая его анамнез, а также прогноз эффективности и безопасности конкретного препарата с целью увеличения общей выживаемости пациентов и улучшения переносимости лечения [6,33].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Кабозантиниб** применяется только в качестве препарата 2 или последующей линии таргетной терапии.
- Независимо от выбора препарата, рекомендуется начинать лечение в стартовой дозе, указанной в инструкции по применению препарата, с последующей ее редукцией при развитии нежелательных явлений 3 степени тяжести и более с целью достижения оптимального эффекта терапии и контроля переносимости лечения [34].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется ленватиниб** в дозе 24 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [35].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: Использование ленвантиниба** предпочтительно по сравнению с сорафенибом** ввиду более значимого клинического ответа, выражающегося в увеличении времени до прогрессирования с медианой выживаемости без прогрессирования в 18,3 месяца, а также частоты объективных ответов до 64,8% против 12,2%.
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется сорафениб** в дозе 400 мг 2 раза в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [36].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на фоне ленватиниба** и/или сорафениба**, рекомендован кабозантиниб** 60 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [37].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления конкретных молекулярных мишеней и назначением определенной таргетной терапии действующей на них [38].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: целевыми мутациями для определения являются мутации в RET-протоонкогене, слияния в гене NTRK.
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован ларотректиниб 100 мг х 2 р/сут перорально c целью повышения выживаемости [39].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован энтректиниб 600 мг х 1 р/сут перорально c целью повышения выживаемости [40].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена RET рекомендован селперкатиниб в дозе 120 мг два раза в сутки (при массе тела менее 50 кг) и 160 мг два раза в сутки (при массе тела 50 кг и более) перорально c целью повышения выживаемости [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- В случае прогрессирования опухоли или развития угрожающей жизни токсичности на фоне применения одного из таргетных препаратов рекомендуется перевод пациента на прием другого препарата [21].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.6 Дистанционная лучевая терапия
- Дистанционная лучевая терапия в отдельных случаях рекомендуется пациентам с солитарными опухолевыми метастазами РЩЖ, не накапливающими натрия йодид [131I] и хирургически нерезектабельными, а также в качестве паллиативного лечения при болевом или компрессионном синдроме (например, при сдавлении трахеи, спинного мозга) [41, 42, 74,75,76,77].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: Применение дистанционной лучевой терапии ограничено в связи с низкой чувствительности ВДРЩЖ к данному виду лечения.
3.7 Системная радионуклидная терапия самарий, 153 Sm оксабифором
- Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором, с учетом тераностического подхода, рекомендуется при наличии накопления остеотропных РФП по результатам ОФЭКТ(ОФЭКТ/КТ) и подтверждение метастатического поражения скелета по результатам рентгенологических и / или магнитно-резонансного томографического исследований с целью повышения качества жизни пациентов с ДРЩЖ [43, 44, 45, 46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)
- Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором рекомендуется пациентам с подтвержденным метастатическим поражением скелета (количество очагов ≥3) с целью купирования болевого синдрома, при отсутствии симптомов сдавления спинного мозга, с интервалом 3-6 месяцев, лечебной активностью 0,5-1,0 мКи/кг [43, 44, 45, 46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)
3.8 Терапия остеомодифицирующими агентами
- При метастатическом поражении костей скелета всем пациентам показана терапия остеомодифицирующим агентом: золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 28 дней или деносумаб** 120 мг п/к 1 раз в 28 дней [71,72,73].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.9 Лечение анапластического рака щитовидной железы
Проведении тонкоигольной биопсии под ультразвуковым наведением рекомендовано при первичной диагностики анапластического РЩЖ.
- В случае получения неинформативного результата биопсии при клиническом подозрении на наличие анапластического РЩЖ рекомендовано проведение толстоигольной трепан-биопсии образования под контролем УЗИ [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При установлении диагноза анапластического РЩЖ рекомендована срочная маршрутизация пациента в специализированный центр, располагающий возможностью проведения генетических исследований, таргетной терапии и опытом хирургического лечения пациентов с анапластическим РЩЖ. Попытки лечения пациентов в онкологических учреждениях общего профиля не рекомендованы [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При установлении цитологического диагноза анапластического РЩЖ рекомендовано в кратчайшие сроки определить наличие мутации BRAF V600E в цитологическом материале или в материале, полученном при трепанбиопсии [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: В АРЩЖ, содержащем области ВДРЩЖ, мутации BRAFV600E были обнаружены как в АРЩЖ так и в ПРЩЖ, что позволяет предположить, что мутации BRAF играют роль в развитии АРЩЖ из ДРЩЖ. Таким образом, процесс дедифференцировки, вероятно, вызван прогрессивным накоплением соматических мутаций в генах, связанных со злокачественными новообразованиями, особенно в TP53 и генах, которые кодируют белки, участвующие в пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)-AKT.
Среди АРЩЖ мутация BRAFV600E является наиболее часто встречающейся мутацией, наблюдаемой в 50–70% случаев. Если ПРЩЖ сосуществует в ткани щитовидной железы с AРЩЖ, более 90% опухолей могут содержать мутацию BRAFV600E.
Также описано, что (MAPK) киназы (MEK) киназы усиливают противоопухолевую активность по сравнению с однокомпонентными ингибиторами серин-треонинкиназы B-raf (BRAF), что позволяет предположить, что двойное ингибирование сигнального пути MAPK улучшает ответ на лечение и задерживает или предотвращает реактивацию пути MAPK, известный механизм резистентности.
Эта стратегия оказалась успешной при лечении меланомы и рака легкого с мутацией BRAF V600, при этом комбинированное ингибирование BRAF и MEK увеличивало общую частоту ответа, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибитором серин-треонинкиназы B-raf (BRAF).
- Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутации BRAF V600 проводить методами ПЦР или секвенирования [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Методика ПЦР обеспечивает максимальную скорость получения ответа, при наличии положительной реакции достоверность заключения очень высока, что позволяет быстро начать таргетную терапию, однако встречаются ложно-отрицательные результаты. Методика секвенирования требует большего времени на выполнение, однако обладает большей чувствительностью, в связи с чем ее применение может быть оправданным в случае отрицательного результата ПЦР.
- При проведении молекулярно-генетического исследования мутации BRAF V600 методами ПЦР или секвенирования одновременно рекомендован анализ и других мутаций, потенциально способных повлиять на выбор лекарственного лечения (молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ALK, NTRK, RET, TSC2, PI3K/mTOR/AKT, ROS1). Определение экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При анапластическом РЩЖ рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления молекулярных мишеней и последующей пользы от определенной таргетной терапии [48].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При наличии генетических мишеней для применения таргетных препаратов следует приложить все усилия для включения пациента в соответствующие клинические исследования, либо применить таргетные препараты по решению врачебной комиссии. Так, если у пациента есть мутации в RET-протоонкогене, то может использоваться терапия селперкатинибом (перорально при весе менее 50 кг 120 мг раз в день, при весе более 50 кг 160 мг раз в день) [21], при наличии слияний в гене NTRK рекомендована терапия ларотректинибом или энтректинибом (в т.ч. при мутации/слиянии в гене ROS1) [21].
- Всем пациентам с установленным диагнозом анапластического РЩЖ рекомендовано выполнение позитронно эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП и МРТ головного мозга с целью исключения отдаленных метастазов опухоли, значительно влияющих на прогноз и тактику лечения [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ или необходимости длительного ожидания исследования целесообразно выполнение КТ органов грудной полости, органов брюшной полости, органов малого таза с внутривенным болюсным контрастированием.
- В случае выявления мутации BRAF V600E при рецидивном и/или нерезектабельном и/или метастатическом АПРЩЖ рекомендовано применение #дабрафениба** (перорально150 мг два раза в день) в сочетании с #траметинибом** (перорально 2 мг в день) или #вемурафениб** 960 мг 2 раза в сутки перорально + #кобиметиниб** 60 мг 1 раз в сутки внутрь, длительность курса 21 день, перерыв между курсами 7 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [21, 49, 50, 54, 63].
Для #дабрафениба** в сочетании с #траметинибом** Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Для #вемурафениба** с #кобиметинибом** Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Комбинированная терапия ингибиторами сигнальных путей BRAF и MEK более эффективна, чем терапия L01EC: ингибитором B-raf серин-треонинкиназы (BRAF) в монорежиме. Выявление отдаленных метастазов опухоли не должно являться поводом для отказа от таргетной терапии или задержки с началом терапии, поскольку ответ опухоли на лечение в данный момент непредсказуем, и существуют случаи полного ответа на таргетную терапию. При выраженном клиническом ответе и соответствии опухолевого процесса критериям резектабельности возможно рассмотрение вопроса о хирургическом лечении.
- Оценку резектабельности опухоли, имеющей мутацию BRAF V600E, рекомендовано проводить после таргетной терапии BRAF (АТХ L01EC)/MEK (АТХ L01EE) ингибиторами [49, 50].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован ларотректиниб 100 мг х 2 р/сут перорально c целью повышения выживаемости до прогрессирования или неприемлемой токсичности [51].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован энтректиниб 600 мг х 1 р/сут перорально c целью повышения выживаемости [52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При рецидивном и/или неоперабельном или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы при наличии подтверждённой мутации гена RET рекомендован селперкатиниб в дозе 120 мг два раза в сутки (при массе тела менее 50 кг) и 160 мг два раза в сутки (при массе тела 50 кг и более) перорально c целью повышения выживаемости [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- При возможности R0/R1 резекции опухоли рекомендовано радикальное удаление опухоли в объеме тиреоидэктомии с избирательной резекцией всех пораженных локальных или регионарных структур и лимфатических узлов с целью увеличения показателей выживаемости пациентов [53, 54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Для оценки возможности радикальной резекции опухоли рекомендованы эзофагогастродуоденоскопия и ларинго-бронхоскопия [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Послеоперационный гистологический диагноз анапластического РЩЖ требует обязательного подтверждения иммуногистохимическим методом [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- После проведения хирургического лечения рекомендовано использование лучевой терапии на область шеи (предпочтительно, IMRT) в сочетании с химиотерапией [21].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Начало химиотерапии рекомендовано в течение первой недели после хирургического вмешательства с последующим началом лучевой терапии.
- химиотерапия рекомендована в случаях отсутствия генетических мишеней для использования таргетной терапии. рекомендуется применять следующие режимы химиотерапии [21]: #паклитаксел** 60-100 мг/м2 + карбоплатин** AUC 2 в/в еженедельно или #паклитаксел** 60-90 мг/м2 в/в кап, еженедельно или #паклитаксел** 135-175 мг / м 2 + карбоплатин** AUC 5-6 в/в 1 раз в 3 недели или #доцетаксел** 60 мг/м2 + доксорубицин** 60 мг/м2 в/в раз в 3-4 недели до неприемлемой токсичности или #доцетаксел** 20 мг/м2 + доксорубицин** 20 мг / м 2 в/в еженедельно или доксорубицин** 60-75 мг/м2 в/в раз в 3 недели или доксорубицин** 20 мг/м2 в/в еженедельно [21, 55-64].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
4. Обезболивание
Порядок и рекомендации по обезболиванию при дифференцированном РЩЖ соответствуют рекомендациям «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России.
Диетотерапия
Не применяется.