β-ХГЧ – бета-хорионический гонадотропин человека

АГ – ангиография

АЛАТ – аланинаминотрансфераза

АСАТ – аспартатаминотрансфераза

АФП – альфа-фетопротеин

АЧН – абсолютное число нейтрофилов

БСВ – бессобытийная выживаемость

в/в – внутривенное введение

ВВ – воротная вена

ГБ – гепатобластома

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

ЗНО – злокачественное новообразование

КТ – компьютерная томография

КУ – контрастное усиление

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛЛС - (LLS) - левый латеральный сектор печени

ЛМС - (LMS) - левый медиальный сектор печени

ЛТ – лучевая терапия

мг/м² – миллиграмм на метр квадратный

МЕ/мл – международных единиц на миллилитр

МЗ РФ – Министерство Здравоохранения Российской Федерации

МКБ – международная классификация болезней

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМИЦ ДГОИ – Национальный медицинский исследовательский центр детской  

гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

НПВ – нижняя полая вена

ОВ – общая выживаемость

ПЗС – (RAP) -  правый задний сектор печени

ППС - (RAS) - правый передний сектор печени

ПХТ – полихимиотерапия

РГ – рентгенография

СВ – срединная вена печени

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

РИД – радиоизотопная диагностика

РФ – Российская Федерация

УЗВТ – ультразвуковая томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХТ – химиотерапия

ЩТ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиография

ЭХО-КГ – эхокардиография

CARBO – карбоплатин**

CDDP – цисплатин**

COG – Children’s Oncology Group (Детская онкологическая группа)

DOXO – доксорубицин**

JLTG – Japanese Liver Tumor Group (Японская группа изучения опухолей печени)

P2 – прорастание основного ствола воротной вены

PRETEХT – Pretreatment Extent of Disease (оценка распространенности опухолевого

процесса до начала лечения)

POST-TEXT - (Post-Treatment Extent of Disease). (оценка распространенности

опухолевого процесса перед проведением отсроченного хирургического

вмешательства)

SIOP – International Society of Pediatric Oncology (Международное общество

детских онкологов)

SIOPEL – Childhood Liver Tumors Strategy Group (Международная группа по

оптимизации лечения опухолей печени)

Т1- ВИ – режим МРТ

T2– режим МРТ

V3 – прорастание 3-х печеночных вен и/или НПВ

VIBE+КУ – режим МРТ

Общая выживаемость (ОВ) – это время, прошедшее с момента постановки диагноза гепатобластома (ГБ) до смерти пациента от любых причин или до даты последнего контакта с больным.

Бессобытийная выживаемость (БСВ) – это время, прошедшее с момента постановки диагноза ГБ до неблагоприятного события, под которым понимают прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего контакта с пациентом.

Прогрессия заболевания (ПЗ) - это появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого доступного измерению очага > 25 %; повышение уровня АФП, зафиксированное на протяжении трех последовательных недель.

Рецидив заболевания (РЗ) – это появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее полного ответа, согласно критериям оценки ответа на терапию у пациентов с ГБ.

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гепатобластома (ГБ) – это злокачественная низкодифференцированная опухоль печени эмбрионального происхождения, развивающаяся из клеток предшественников гепатоцитов - гепатобластов. ГБ является наиболее частой первичной злокачественной опухолью печени у детей в возрасте 0 – 14 лет [1–5].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ГБ, как и других злокачественных новообразований детского возраста, до конца не изучена. Большинство случаев ГБ рассматриваются как спорадические, но некоторые из них связаны с конституциональными генетическими аномалиями и пороками развития, такими как синдром Беквитта-Видемана и семейный аденоматозный полипоз. Основным препятствием для выявления ее возможных этиологических причин является исключительная редкость данного вида злокачественных новообразований в детской практике. Несмотря на эти ограничения, крупными эпидемиологическими исследованиями показана повышенная частота развития ГБ у детей, родившихся с низкой и ультранизкой массой тела. Кроме этого, доказанным канцерогенным фактором при ГБ, является курение родителей [1,5].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Показатель заболеваемости ГБ составляет 0,1 – 0,2 случая на 100 тыс. детского населения. На долю ГБ приходится 72% от всех случаев ЗНО печени у детей 0-14 лет, и 85,5% от всех ЗНО печени у детей 0-4 лет. В РФ ежегодно выявляется 35 – 40 случаев заболевания ГБ. Проведение проспективных мультицентровых клинических исследований и разработка риск-адаптированных протоколов лечения, позволила значительно улучшить результаты терапии ГБ. ОВ у пациентов с локализованными формами заболевания приближается к 90%, при этом значительная часть больных требует проведения монотерапии #цисплатином**. ОВ пациентов с метастатической формой ГБ увеличилась с 27% в ранних исследованиях в 1990-х годах до 79% в исследовании SIOPEL-4. Эти улучшения были достигнуты благодаря сочетанию достижений в области хирургии печени, включая доступность ортотопической трансплантации печени, с внедрением режимов интенсивной ПХТ на основе #цисплатина** [1,6–12].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С22.2 - Гепатобластома

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Современная стратификация пациентов на группы риска при ГБ в рамках стратегии группы SIOPEL выглядит следующим образом [13]:

Гепатобластома группы стандартного риска - локализованные опухоли (PRETEXT I, II и III) без дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

низкий уровень АФП (<100 нг/мл)

 вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2

 распространение за пределы капсулы печени

разрыв опухоли

отдаленные метастазы.

Гепатобластома группы высокого риска – локализованные опухоли, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска. Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT IV или PRETEXT III с вовлечением магистральных сосудов.

Гепатобластома группы очень высокого риска – опухоли при наличии любого из критериев:

отдаленные метастазы (как правило, легкие)

ГБ с низким уровнем АФП (<100 нг/мл)

пациенты со спонтанным разрывом опухоли.

Метастазы легких – доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм [14].

Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого.

Низкий уровень АФП - всем пациентам с низким уровнем АФП (<100 нг/мл) показано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с проведением иммуногистохимического исследования для оценки ядерной экспрессии INI1 (SMARCB1) и исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени [15].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Зачастую заболевание протекает бессимптомно и характеризуется значительным увеличением размеров живота или наличием пальпируемого образования в верхнем квадранте живота. Гораздо реже отмечаются такие неспецифические симптомы, как снижение массы тела, анорексия, рвота, срыгивания, отказ от еды или уменьшение объема потребляемой пищи, болевой абдоминальный синдром. Несмотря на то, что зачастую опухоль имеет очень большие размеры на момент постановки диагноза, повышение уровня билирубина в крови и формирование желтухи отмечается относительно редко, и встречается, как правило, у пациентов с распространенными стадиями заболевания.

При дифференциальной диагностике объемных образований печени важным является феномен преждевременного полового развития, обусловленный гиперпродукцией бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), однако, данное состояние встречаются достаточно редко у пациентов с ГБ. Характерными лабораторными феноменами являются микроцитарная анемия, достаточно часто - реактивный тромбоцитоз, обусловленный гиперпродукцией тромбопоэтина, повышение уровня альфа-фетопротеина в крови, который является важнейшим маркером и лабораторным показателем, позволяющим проводить дифференциальную диагностику объемных образований печени у детей.

Терапия пациентов с ГБ носит риск-адаптированный характер и основана на выделении трех групп риска в зависимости от распространенности опухолевого процесса в печени, уровня АФП в сыворотке крови, наличия внепеченочного распространения опухоли и отдаленных метастазов [13] (См. раздел 1.5.1)

Критерии установления диагноза: диагноз ГБ может быть установлен на основании анализа данных:

1. анамнеза;
2. физикального осмотра;
3. лабораторных исследований (общий анализ крови – микроцитарная анемия, реактивный тромбоцитоз, уровень онкомаркеров в крови – АФП и β-ХГЧ)
4. инструментального обследования (УЗИ органов брюшной полости, КТ органов брюшной полости, МРТ органов брюшной полости, подтверждающие наличие объемного образования печени, КТ органов грудной клетки с целью выявления возможных метастатических очагов);
5. гистологического исследования ткани опухоли, полученной при проведении биопсии.

При проведении визуализационных методов исследования целесообразно использование контрастного усиления для детального выявления очаговых изменений в исследуемых анатомических областях, а также оценка особенностей контрастирования очаговых изменений в различные фазы контрастирования (артериальная, венозная, отсроченные фазы) [13].

При невозможности выполнения гистологического исследования диагноз гепатобластома может быть установлен без гистологической верификации (см. раздел 2.5).

Перед проведением отсроченного хирургического вмешательства на основании данных визуализационных исследований оценивается распространенность опухолевого процесса и ответ на проводимую терапию. Оценка распространенности основана на критериях PRETEXT (см. раздел 7.1) и в данном случае носит название POSTTEXT (см. раздел 7.1), что отражает предшествующее проведение ПХТ.

• При постановке диагноза и перед проведением отсроченного хирургического вмешательства
• Во время терапии наблюдение за ответом опухоли может проводиться посредством физикального осмотра, мониторинга уровня АФП в сыворотке и проведения УЗИ брюшной полости.
• Перед проведением планового отсроченного хирургического вмешательства показано повторное проведение КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и/или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием
• Оценка экстарапечёночных очагов (метастазов, при их наличии).  Критерии PRETEXT E, M, N

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется: при сборе анамнеза проводить анализ акушерского и перинатального анамнеза, предшествующие заболевания, вакцинация, семейный анамнез (в частности указания на полипоз толстой кишки) [13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на ГБ и/или с установленным диагнозом ГБ перед планированием лечения необходимо провести антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела), оценку нутритивного статуса (процентили) и оценку наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза.

Каждый прием у врача-детского онколога должен включать визуальный терапевтический осмотр, терапевтическую пальпацию и терапевтическую аускультацию для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований [13,16]:
  • Развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы для определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – диагностики развития нежелательных явлений лечения
  • биохимического общетерапевтического анализа крови (определяют уровень лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ШФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния;
  • коагулограммы (определяют уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время), для уточнения наличия гемолитических осложнений ГБ;
  • общего (клинического) анализа мочи;
  • скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина или по оценке уровня цистатина-С в сыворотке крови;
  • тесты тубулярной реабсорбции с использованием фракционированной экскреции фосфатов (требует определения уровня креатинина разовой порции мочи)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3.2. Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется исследование уровня АФП и β-ХГЧ в сыворотке крови [13,17,18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при нормальном уровне АФП в сыворотке убедитесь, что было проведено титрование. Помните о возможном ложноотрицательном результате. Низкий уровень АФП определяется как АФП < 100 нг/мл на момент постановки диагноза. Будьте внимательны, так как иногда очень высокий уровень АФП может приводить к ложноотрицательным результатам. Таким образом, отрицательное значение должно подтвердиться как минимум двумя последовательными измерениями и соответствующими титрами сывороточного АФП.

Обязательным является получение точного цифрового значения при измерении уровня АФП (недопустимо ориентироваться на результаты, в которых указано, что уровень АФП превышает, например 1000000 нг/мл или более 1000 нг/мл).

2.3.3. Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ГБ рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов, антител –Kell для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [16,19,20].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Всем пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B и С, которое должно включать определение [16,19,21]:

• Антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B в крови;
• Антител к вирусу гепатита С в крови (anti-HCV)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5.

• Всем первичным пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 1 и Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [16,19,22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, после каждого курса химиотерапии, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение УЗИ органов брюшной полости с допплерографией магистральных сосудов печени с целью определения распространения заболевания (стадия PRETEXT) с помощью визуализации перед лечением согласно системе PRETEXT, а также измерение максимальных диаметров первичной опухоли в трех измерениях и вычисление объема опухоли [13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: объем опухоли используется для мониторинга ответа на химиотерапию, поэтому следует измерить его как можно точнее. Оценить (вместе с хирургом) резектабельность как первичной опухоли, так и метастазов, основываясь на диагностическом (перед началом терапии) и предоперационном обследовании.

УЗИ исследование пациентов с ГБ желательно проводить на аппаратах экспертного класса с использованием как секторных, так и линейных датчиков максимально высокой разрешающей способности.  Помимо подтверждения локализации опухоли в печени, необходимо провести оценку объема опухоли с определением трех ее размеров, определить расположение опухоли в зависимости от секторального деления печени, оценить возможность внепеченочного распространения опухоли, а также провести осмотр лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При УЗИ очень важно определить состояние магистральных сосудов печени и из взаимоотношения с объемным образованием. Необходимо определить ствол и долевые ветви воротной вены, три печеночные вены, а также печеночный и надпеченочный отделы нижней полой вены. Для исключения вовлечения сосудистых структур в опухоль, а также наличия внутрисосудистого компонента опухоли следует использовать режимы цветового и спектрального допплеровского анализа.

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном приеме, перед оперативным вмешательством, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение следующих исследований [13]:  
  • КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием
  • КТ органов грудной клетки
  • МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, предпочтительнее с применением гепатоспецифического контраста на основе гадоксетовой кислоты

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целесообразно проведение референса визуализационных исследований в национальных/федеральных центрах, специализирующихся на лечении опухолей печени у детей, для подтверждения распространенности опухолевого процесса по системе PRETEXT и корректной стратификации пациентов на группы риска.

Исходя из опыта предыдущих исследований, обязательно проведение КТ органов грудной клетки, чтобы определить наличие и размеры легочных метастазов. При подозрении на опухоль с вовлечением магистральных сосудов (P2, V3) и IV стадии по системе PRETEXT строго необходимо выполнить референс данных визуализации в специализированном центре/клинике хирургии печени для возможного проведения трансплантации печени.

Для пациентов детского возраста при проведении КТ может потребоваться седация или общая анестезия. Оценка опухоли печени является одной из немногих процедур при проведении КТ органов брюшной полости в педиатрической практике, которую оправданно проводить как перед, так и после введения внутривенного контраста. Перед введением контраста следует делать только снимки печени. Тайминг сканирования после введения контраста зависит от возраста ребенка и типа используемого сканера. Снимки должны отображать все необходимые подробности. Исследование должно быть проведено с соблюдением всех фаз исследования (нативной, венозной, артериальной). В частности, следует использовать максимально возможную площадь изображения; ширина и уровень окна должны быть тщательно отобраны рентгенологом, проводящим исследование; на снимках всегда должна присутствовать калибровочная линейка, чтобы затем можно было провести измерения.

Интерпретация КТ-снимков грудной клетки может быть затруднено из-за ателектазов легких (обычно в базальных отделах), которые могут возникать из-за седации и анестезии, и/или из-за компрессии большой опухолью в печени. В сомнительных случаях обсудите с анестезиологом возможность повторного исследования в положении пациента лежа на животе. Если по-прежнему остаются сомнения относительно метастатического поражения легких, целесообразно провести референс визуализации в специализированном центре/клинике.

При проведении МРТ у детей может потребоваться седация или общая анестезия. Чтобы минимизировать появление артефактов, можно использовать различные техники. Фронтальная и поперечная проекции обычно наиболее эффективны для оценки опухолей печени у детей.

Другие визуализирующие исследования: Ангиография, сцинтиграфия, Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ), и внутривенная урография не используются в качестве стандартных процедур при обследовании детей с предполагаемой опухолью печени, однако могут быть использованы для уточнения распространенности опухоли и принятия решения об объеме терапии.

При планировании и проведении инициальных и контрольных визуализационных методов исследования необходимо учитывать следующие особенности:

1. МРТ с контрастированием позволяет с наибольшей диагностической точностью, по сравнению с МСКТ, выявлять очаги малого диаметра при мультифокальном поражении. В этой связи, при инициальной диагностической оценке распространенности опухоли и последующем контроле эффективности неоадъювантной химиотерапии, особенно при мультифокальном поражении печени, предпочтение следует отдавать МРТ.
2. МСКТ сопряжена с высокой лучевой нагрузкой.
3. МСКТ с регистрацией всех сосудистых фаз имеет преимущества перед МРТ в оценке вне- и внутрипеченочной сосудистой архитектоники и вариантной анатомии, обеспечивая безопасное планирование и выполнение долевых и расширенных анатомических резекций.
4. В случае прогнозируемого выполнения расширенных гемигепатэктомий, в задачи специалистов радиологической диагностики при проведении контрольных исследований перед хирургическим вмешательством входит оценка резидуального объема печени, соотнесенного к объему всей непораженной паренхимы. С целью прогнозирования послеоперационной печеночной недостаточности данная оценка является обязательной и должна проводиться с участием оперирующего хирурга.

2.5 Иные диагностические исследования

• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ГБ проведение биопсии опухоли с целью гистологической верификации [15,23].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диагноз ГБ верифицируется на основании патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала (первичной опухоли). Биопсия опухоли проводится всем пациентам с подозрением на злокачественное новообразование печени.

Биопсия абсолютно показана следующим группам пациентов с подозрением на  ГБ:

•  в возрасте младше 6 месяцев из-за широкого спектра возможных опухолей, проявляющихся в этом возрасте, а также высоких возрастных показателей АФП;
•  у детей старше 3 лет, чтобы отличить ГБ от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);
•  у всех пациентов с нормальным уровнем АФП (≤100 нг/мл) в сыворотке.

У пациентов в возрасте 6 месяцев-3 лет проведение биопсии опухоли может не проводиться в ситуации, когда тяжесть состояния пациента не позволяет провести хирургическое вмешательство, при условии ясной клинической картины, включающей солидную опухоль печени, подтвержденную данными анатомической визуализации и димамическом повышением уровня АФП в сыворотке (измерение проводится не менее двух раз и уровень АФП должен превышать в три и более раза верхние пороговые значения для данной возрастной группы).

Допустимо первичное удаление опухоли в объеме анатомической резекции печени при соблюдении условии гарантированного радикального удаления опухоли. Первичное удаление опухоли может рассматриваться у пациентов с солитарными (один очаг) опухолями, имеющими преимущественно “краевое” расположение с малым интрапаренхиматозным компонентом, или опухолями, расположенными преимущественно интрапаренхиматозно, при условии, что их радиологические характеристики соответствуют признакам гепатобластомы, распространение затрагивает не более двух сегментов или одного сектора печени и отсутствуют признаки сосудистой инвазии. (стратификация пациента в группу стандартного риска).

Решение о проведении первичной резекции должно приниматься в рамках мультидисциплинарного консилиума с участием детских хирургов, детских онкологов и специалистов по визуализации ТОЛЬКО в федеральных центрах, специализирующихся на лечении пациентов с опухолями печени и использующими настоящие клинические рекомендации.

Требования к гистологическому исследованию – см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

Учитывая редкость патологии строго необходимо проведение референса гистологических препаратов в лабораториях патомофологии национальных/федеральных центров, специализирующих на лечении злокачественных новообразований у детей.

 Всем пациентам с уровнем АФП менее 100 нг/мл показано выполнение гистологического исследования ткани опухоли с обязательным иммуногистохимической оценкой ядерной экспрессии INI1 (SMARCB1) с целью исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени [24,25].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

 Рекомендовано проведение исследования слуха у детей, получавших в ходе лечения платиносодержащие препараты (цисплатин**, карбоплатин**), в следующие сроки [13,26]:

• Базовое тестирование перед началом лечения.
• После каждого курса ПХТ с использованием цисплатина. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения.
• Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения цисплатина**, карбоплатина**, ЛТ).
• 1-2 раза в год в течение 3-5 лет после завершения лечения для пациентов с нормой слуха.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при выявлении тугоухости пациент направляется к врачу сурдологу-оториноларингологу для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации.

Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:

• Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 16‑20 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет).
• Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10 кГц.
• Импедансометрия.
• Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (например, стационарных слуховых вызванных потенциалов – ASSR) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

Проведение инициального аудиологического обследования желательно при наличии технического обеспечения Центра, где проводится специфическая терапия пациента с гепатобластомой. После завершения терапии ребенок должен быть направлен на консультацию в сурдологический центр / кабинет.

• Всем пациентам с установленным диагнозом ГБ до начала терапии, перед оперативным вмешательством, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано проведение, а пациентам, получающим терапию #доксорубицином** перед каждым курсом терапии рекомендуется оценка функции сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ и измерения фракции укорочения (фракции выброса) по данным ЭХО-КГ [13,27].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Всем пациентам с подозрением или установленным диагнозом ГБ при наличии пороков развития рекомендуется консультация врача – генетика [13,28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

До начала терапии и перед планированием любого оперативного вмешательства пациент должен быть проконсультирован врачом-детским онкологом, врачом-детским хирургом (для принятия решения об объеме оперативного лечения) и врачом-анестезиологом (для решения вопроса об объеме анестезиологического пособия).

• Всем пациентам детского возраста (от рождения до достижения 18 лет), с диагнозом гепатобластома рекомендуется выбор риск – адаптированного лечения. Группа риска определяется в зависимости от прогностических факторов: возраста пациента; уровня АФП; распространённости опухолевого поражения печени по системе PRETEXT; дополнительных критериев PRETEXT (поражение опухолью первого сегмента печени, вовлечение магистральных сосудов (портальной вены и ее ветвей, нижней полой вены, печеночных вен), экстрапеченочное распространение, количества очагов поражения в печени, разрыв опухоли, наличие региональных и отдаленных метастазов); морфологического варианта строения опухоли. На основании анализа факторов риска проводится стратификация на три группы риска [15,24,31,32]:
  • группу стандартного риска;
  • группу высокого риска;
  • группу очень высокого риска.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: стратегия риск-адаптированного лечения детей ГБ группы основана на сочетании двух одинаково важных методов терапии: хирургического и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли и метастазов, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться) [15,24,31,32].

Для определения группы риска и принятия решения о назначении риск – адаптированной программы противоопухолевого лечения целесообразно проведение консилиума в составе: врача - детского онколога, врача-рентгенолога и врача-детского хирурга. При необходимости в мультидисциплинарный консилиум привлекаются дополнительные специалисты. В случаи распространенности PRETEXT III-IV – обязательная консультация пациента в трансплантационном центе не позднее одного месяца от начала терапии.

3.1 Лечение детей с гепатобластомой группы стандартного риска.

К группе стандартного риска относятся дети с локализованной гепатобластомой, с распространением по системе PRETEXT I, II или III при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как [15,24,31,32]:

• низкий уровень АФП (<100 нг/мл);
• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;
• распространение за пределы капсулы печени;
• разрыв опухоли;
• отдаленные метастазы.
• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) [12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы стандартного риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Однако проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;
• Радикальная операция;
• Послеоперационная химиотерапия.
• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратом #цисплатин** 80 мг/м² в дни 1, 15, 29, 44 [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: химиотерапия проводится по следующей схеме: #цисплатин** 80 мг/м² в течение 24 часов в виде непрерывной внутривенной инфузии. При массе тела ребенка менее 10 кг. доза #цисплатина** рассчитывается на массу тела (см. приложение) [33].

Во время предоперационной химиотерапии ответ опухоли будет определяться с помощью оценки уровня АФП еженедельно и визуализирующих исследований (УЗИ после второго и четвертого введения #цисплатина**).

Если после двух введений #цисплатина** не отмечена стабилизация уровня АФП и/или отмечается прогрессирование опухолевого процесса (увеличение размера очага или очагов, увеличение уровня опухолевого маркера), пациентам показано проведение более интенсивной терапии в рамках рекомендаций для пациентов группы высокого риска [6].

• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) после предоперационной химиотерапии выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли. (см. раздел № 3.3.2) [12,34].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проведение отсроченной операции планируется после предоперационной химиотерапии (после дня 44), включающей 4 введения #цисплатина**. Если после проведения четырех курсов химиотерапии, выполнение радикальной операции невозможно, но опухоль отвечает на химиотерапию, пациенту показано проведение еще максимум 2 курсов терапии #цисплатином** (суммарно 6), с выполнением радикальной операции после проведения этих дополнительных курсов химиотерапии.

• Как только состояние ребенка нормализуется после операции, рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии #цисплатином** 80 мг/м² в дни 1 и 15 [12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: введение #цисплатина** дозе 80 мг/м² (суммарно два введения) в виде продленной внутривенной инфузии проводится за 24 часа с интервалом в 14 дней. При массе тела пациента менее 10 кг. доза цисплатина вычисляется из расчета на массу тела пациента (см. раздел «Приложение»).

Программа терапии пациентов группы стандартного риска предусматривает всего 6 введений цисплатина. Если пациент получил 4 введения цисплатина перед операцией, он должен пройти 2 послеоперационных курса цисплатина, а если перед операцией было проведено 6 курсов цисплатина, то после операции химиотерапия не назначается [6].

Прогрессирование после начала терапии встречается достаточно редко. ГБ является опухолевым заболеванием с «медленным ответом», и кроме случаев очевидного появления новых опухолевых очагов, ее ответ не может быть правильно оценен по прошествии, как минимум, 6 недель от начала химиотерапии. Также клиницисты должны знать о том, что «синдром лизиса опухоли» может способствовать первичному повышению уровня АФП прежде, чем он снизится.

3.2 Лечение детей с гепатобластомой группы высокого риска.

Критерии включения: к группе высокого риска относятся дети с локализованной гепатобластомой, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска.

Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT IV или PRETEXT III с вовлечением магистральных сосудов.

• Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 НR (высокий риск) с использованием 10 курсов химиотерапии в альтернирующем режиме в сочетании с отсроченной радикальной операцией [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Предоперационная химиотерапия может способствовать сокращению размеров опухоли, изменению взаимосвязи в центральными сосудистыми структурами, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;
• Радикальная операция;
• Послеоперационная химиотерапия.

На разных фазах терапии проводится оценка изменений размеров опухоли ответа опухоли с оценкой резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

• Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратами: #цисплатин** 80 мг/м², дни 1, 29, 57 и 85; #карбоплатин** 500 мг/кг², дни 15, 43 и 71; #доксорубицин** 60 мг/м², дни 15, 43 и 71 [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг доза препаратов рассчитывается на массу тела (см. приложение) [33].

• Пациентам с ГБ группы высокого риска после адъювантной химиотерапии пациентам рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отсроченная операция должна быть проведена не позднее 3 недель со дня 85 предоперационной химиотерапии. Тем не менее, при наличии возможности, отсроченная операция может быть проведена после второго введения #карбоплатина**/#доксорубицина** (после дня 43).

Если операция невозможна после дня 85 предоперационной фазы полихимиотерапии, но опухоль продолжает отвечать на химиотерапию, пациенту проводится еще, максимум, два введения карбоплатина/доксорубицина, чередующихся с одним введением #цисплатина**. Возможность радикальной операции будет оценена в конце данных дополнительных курсов химиотерапии.

Если на день 43 отмечается стабилизация (проведения радикальной операции остается невозможным или сомнительным), необходимо связаться с центром, специализирующимся в области трансплантации печени, с целью получения экспертного мнения и рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени.

• Пациентам с ГБ группы высокого риска, как только состояние нормализуется после операции показано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии #карбоплатином** 500 мг/м² на день 1 и 29 (в/в в течение 1 часа); #доксорубицином** 60 мг/м² на день 1 и 29 (в/в, 48-часовая непрерывная инфузия, то есть по 30 мг/м²/сутки в течение двух дней); #цисплатином** 80 мг/м² на день 15 (независимо от гематологических показателей, в/в, 24-часовая непрерывная инфузия) [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг. необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел «Приложение») [33].

Завершение терапии целесообразно после проведения суммарно 10 курсов химиотерапии (5 курсов по схеме #карбоплатин**/#доксорубицин** и 5 доз #цисплатина**) в сочетании с радикальным удаление опухоли.

Вне зависимости от времени проведения отсроченной операции все пациенты получают одинаковое количество курсов и, следовательно, одну и ту же общую кумулятивную дозу химиопрепаратов.

Если на момент запланированного окончания терапии по-прежнему сохраняется остаточная опухоль и/или повышенный уровень АФП в сыворотке крови, необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии, так как, несмотря на ответ опухоли на проводимую терапию, продолжение той же схемы лекарственной терапии не окажет значительного эффекта.

Постоянно повышенный уровень АФП в сыворотке говорит о прогрессировании активного заболевания, если не будет доказано обратного. Часто регистрируется немного повышенный уровень АФП (в частности уровень АФП менее 100 нг/мл) перед обнаружением фактической остаточной опухоли. В таких случаях следует проводить диагностический поиск (использование методов визуализации) пока не будет найден очаг, соответствующий рецидиву заболевания. В ряде случаем отмечено спонтанно понижается уровня АФП до нормального; причины этого явления до конца не ясны.

При прогрессирующем макроскопическом остаточном заболевании целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

3.3 Лечение детей с гепатобластомой группы очень высокого риска

3.3.1 Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия у пациентов группы очень высокого риска

Критерии включения: к группе очень высокого риска относятся дети с гепатобластомой с любой стадией распространённости по системе PRETEXT, при наличии любого из критериев:

• отдаленные метастазы (как правило, легкие);
• ГБ с низким уровнем АФП (<100 нг/мл);
• пациентов со спонтанным разрывом опухоли.

Метастазы легких – доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм. Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого [14].

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-4, включающему дозо-интенсивный режим введения #цисплатина** в сочетании с #доксорубицином** с отсроченной операцией [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы очень высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы и выявленные отдаленные метастазы. Кроме того, у части пациентов может потребоваться проведение метастазэктомии.

            План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия (для всех пациентов)
• Дополнительная предоперационная химиотерапия (для части пациентов)
• Радикальная операция (для всех пациентов)
• Послеоперационная химиотерапия (для части пациентов) [11]. 

На разных фазах проводится оценка ответа опухоли, резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по программе SIOPEL 4 состоящую из трех БЛОКОВ: А1, А2 и А3, которые проводятся каждые 4 недели (неделя 1, 5 и 9 соответственно) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: следует отметить, для получения достаточного контроля над опухолью, все пациенты должны получить предоперационную запланированную терапии в полном объеме, даже если опухоль станет резектабельной (возможность полного удаления) до завершения неоадъювантной программной химиотерапии.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия – БЛОК А1:

• #цисплатин** в дозе 80 мг/м²/день                               в дни 1
• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день                        в дни 9, 15
• #доксорубицин**30 мг/м²/день                               в дни 8,10

При массе тела ребенка менее 10 кг. необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В оригинальном протоколе описаны 2 различные схемы введения препаратов в зависимости от использования препарата из группы V03AF (дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии), не имеющего необходимой доказательной базы и не зарегистрированого в России. Настоящие рекомендации не включают данный препарат, в связи с чем эксперты рекомендуют выбор схемы с 24-часовыми инфузиями препаратов, что находит свое отражение в днях введения.

В случае начала курса ПХТ, его необходимо довести до конца вне зависимости от результатов анализов крови во время курса. Единственной причиной остановки лечения является токсичности 4 степени или угрожающих жизни осложнений.

Предоперационная (неоадъювантная)  химиотерапия – БЛОК А2

• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день                        в дни 29, 37, 43;
• #доксорубицин**30 мг/м²/день                               в дни 36, 38.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

Перед началом данного блока пациенту необходимо восстановиться после предыдущего курса, а также у него должны отсутствовать симптомы активной инфекции.  Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) и количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 1х10⁹/л и 100х10⁹/л, соответственно. Целесообразно отложить химиотерапию (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты эти показатели, а не сокращать дозу препаратов. Если блок уже был начат, следует довести его до конца вне зависимости от показателей анализов крови во время блока. Единственной причиной для прекращения лечения является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) степени 1, кардиотоксичность степени 2 или ототоксичность степени 3 и угрожающая жизни негематологическая токсичность или негематологическая токсичность степени 4 согласно общим критериям токсичности.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия – БЛОК А3

• #цисплатин** в дозе 70 мг/м²/день                        в дни 58, 64;
• #доксорубицин**30 мг/м²/день                               в дни 57, 59.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В блоке А3 изменено количество доз цисплатина и время введения доксорубицина для того, чтобы избежать отсрочки операции в связи с миелотоксичностью этого курса.

Введение #цисплатина** и #доксорубицина** в блоках А1, А2, А3 осуществляется путем 24-часовой инфузии.

Во время предоперационных курсов полихимиотерапии ответ опухоли будет определяться после каждого курса с помощью оценки уровня АФП и визуализационных исследований. Если происходит прогрессирование после инициальной химиотерапии (как минимум БЛОК А1), пациенту следует прекратить лечение в рамках данных клинических рекомендаций и рассмотреть вопрос об индивидуальной терапии и возможности применения альтернативных методов терапии [11].

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 рекомендовано проведение оценки ответа опухоли и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) – целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций, целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 достигнут полных ответ по всем экстрапеченочным проявлениям заболевания, рекомендовано выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения адъювантного лечения БЛОКОВ А1, А2 и А3 полное удаление всех опухолевых очагов невозможно (как правило, сохраняются множественные метастазы в легких и/или имеется неоперабельная опухоль печени), рекомендована дополнительная предоперационная химиотерапия протоколу SIOPEL-4 БЛОК-В по схеме:

#карбоплатин** 500 мг/м²на день 2 и 23 (в/в в течение 1 часа),

#доксорубицин** 25 мг/м²/сутки дни 1, 2, 3 и 22, 23, 24 [11]. (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия, суммарная курсовая доза 75 мг/м²),

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Учитывая крайне неблагоприятный прогноз у данной группы пациентов, целесообразно консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

В рамках протокола SIOPEL изначально предлагался расчет дозы #карбоплатина** по AUC. Этот метод широко используется во взрослой практике. Однако, для такого расчета необходимо точное значение скорости клубочковой фильтрации, а существующие методы расчета СКФ в детской практике показывают значительные вариации данного показателя [35], в то время как методика, предложенная в оригинальном протоколе (радиоизотопный метод оценки СКФ по клиренсу этилендиаминтетрауксусной кислоты), в России не доступна. Поэтому в настоящее время у детей необходимо использовать фиксированные дозовые режимы с расчетом мг/м².

В оригинальном протоколе описаны 2 различные схемы введения препаратов в зависимости от использования препарата из группы V03AF (дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии), не имеющего необходимой доказательной базы и не зарегистрированого в России. Настоящие рекомендации не включают данный препарат, в связи с чем эксперты рекомендуют выбор схемы с 24-часовыми инфузиями препаратов, что находит свое отражение в днях введения.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

БЛОК-В целесообразно начать, как только у пациента купируются осложнения БЛОК-А3. У пациента должны отсутствовать симптомы активной инфекции, купированы осложнения проведенного лечения, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1х10⁹/л, а количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 100х10⁹/л. Целесообразно отложить начало БЛОКА-В (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты вышеуказанные гематологические показатели, сокращение доз препаратов не целесообразно.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоком В рекомендовано проведение оценки ответа опухоли и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Исходя из данных оценок, пациенты перейдут к одному из вариантов лечения:

• Полная резекция всех опухолевых очагов - целесообразно выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени);
• Полная резекция всех опухолевых очагов не возможна (нерезектабельная опухоль), целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.
• Прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) – целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций и консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получен6ия экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.
• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения предоперационной химиотерапии (БЛОК А1, А2 и А3 (для части пациентов БЛОК-В) возможна полная резекция всех опухолевых очагов рекомендовано выполнение отсроченной радикальной операции путем частичной резекции печени или гепатэктомии с трансплантацией печени [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: целью операции является полное удаление опухоли полностью (без микроскопических остатков) путем частичной или полной гепатэктомии. Резекцию опухоли следует проводить сразу после того, как у пациента произойдет восстановление гемопоэза и купируются токсические осложнения после последнего курса химиотерапии [11]. 

3.3.2 Хирургическая тактика лечения пациентов с метастазами в легкие.

Наличие метастазов в легких на момент постановки диагноза не является противопоказанием для частичной резекции печени. Легочные метастазы хорошо реагируют на химиотерапию на фоне терапии может быть достигнут полный эффект или метастазы могут стать резектабельными к концу предоперационной химиотерапии. Удаление резидуальных легочных метастазов с последующей резекцией первичной опухоли, считается допустимым и эффективным способом лечения. Обратите внимание: для трансплантации печени необходимо санация всех эктсрапеченоных опухолевых очагов опухоли.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 или в случае достижения полного эффекта (подтверждено с помощью КТ органов грудной полости (КТ ОГК)) – рекомендовано выполнить радикальное удаление первичной опухоли посредством частичной гепатэктомии, либо посредством трансплантации печени [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 в случае нерезектабельности метастазов рекомендовано проведение БЛОКА-В с повторной оценкой возможности резектабельности метастазов [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 или в случае резектабельности метастазов рекомендовано удаление легочных метастазов и первичной опухоли. Полное удаление метастазов должно быть подтверждено при помощи соответствующего визуализирующего обследования (КТ ОГК) перед осуществлением резекции первичной опухоли [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациентам с ГБ группы очень высокого риска с метастазами в легкие после БЛОКОВ А1, А2 и А3 или в случае прогрессии целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций и консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получен6ия экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

При достижении полной ремиссии по метастазам в легких (подтверждено отсутствие очагов в легких по данным КТ ОГК) посредством химиотерапии (БЛОКИ A1, А2, A3) и хирургического удаления метастазов сохраняется вероятность микроскопической остаточной болезни в ткани легких (микрометастазы). Данной когорте пациентов показано проведение БЛОКА-B перед операцией по удалению опухоли печени. Тем не менее, необходимо строго отслеживать объем первичной опухоли, а также уровень сывороточного АФП чтобы избежать прогрессирования заболевания.

Не целесообразно выполнение симультантных (одномоментных, сочетанных торакальных и абдоминальных) оперативных вмешательств так как, данные подход связан со значительной хирургической травмой, высоким рисками интра- и послеоперационных осложнений. Для пациентов, которым необходима и торакальная, и абдоминальная операции, целесообразно проведение курса химиотерапии между операциями для обеспечения химиотерапевтического контроля за ростом опухоли до тех пор, пока все очаги не будут удалены. Программа может включать как БЛОК-В так и части послеоперационного БЛОКА-С. Число курсов целесообразно подбирать индивидуально в зависимости от необходимого числа оперативных вмешательств, статуса опухоли, времени необходимого для восстановления, времени ожидания операции. Оставшиеся курсы (0-2) должны быть проведены послеоперационно [11].

 3.3.3 Послеоперационная (адъювантная) химиотерапия у пациентов группы очень высокого риска

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после завершения химиотерапии блоками А1-А2-А3 достигнут полных ответ по всем экстрапеченочным проявлениям заболевания и выполено радикальное удаление опухоли, рекомендовано после восстановления состояния после операции проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии по протоколу SIOPEL-4 БЛОК С препаратами  #карбоплатин** 500 мг/м² в день 2, 23, 44 (в/в в течение 1 часа) и #доксорубицин** 20 мг/м²/сут в день 1, 2, 22, 23, 43, 44 (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия, суммарная курсовая доза 40 мг/ м²) [10,11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг. необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел «Приложение») [33].

Послеоперационную химиотерапию следует начать, как только пациент восстановится после операции. Пациентам, которым выполнена трансплантация печени после БЛОКОВ A1 – A3, также показана послеоперационная химиотерапия, только если нет ярко выраженных хирургических или иммунологических противопоказаний.

В рамках протокола SIOPEL изначально предлагался расчет дозы #карбоплатина** по AUC. Этот метод широко используется во взрослой практике. Однако, для такого расчета необходимо точное значение скорости клубочковой фильтрации, а существующие методы расчета СКФ в детской практике показывают значительные вариации данного показателя [35], в то время как методика, предложенная в оригинальном протоколе (радиоизотопный метод оценки СКФ по клиренсу этилендиаминтетрауксусной кислоты), в России не доступна. Поэтому в настоящее время у детей рекомендуется использовать фиксированные дозовые режимы с расчетом мг/м².

В оригинальном протоколе описаны 2 различные схемы введения препаратов в зависимости от использования препарата из группы V03AF (дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии), не имеющего необходимой доказательной базы и не зарегистрированого в России. Настоящие рекомендации не включают данный препарат, в связи с чем эксперты рекомендуют выбор схемы с 24-часовыми инфузиями препаратов, что находит свое отражение в днях введения.

• Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, которым выполнена радикальная операция после БЛОКОВ А1, А2, А3 и В не рекомендовано проведение послеоперационной терапии, чтобы избежать избыточной токсичности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациенты с неполной хирургической резекцией и/или наличием нерезектабельных внепеченочных очагов заболевания требуют рассмотрения индивидуальной терапии, подобная ситуация не является четко стандартизованной и требует обязательно обсуждения со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ [11].

3.4 Лечение микроскопической остаточной болезни

• Пациентам с ГБ с микроскопической остаточной болезнью, обнаруженной при гистопатологическом обследовании краев резекции (радикальность операции R1), при отсутствии макроскопического заболевания (подтвержденного данными визуализирующих методов) и при нормальном или снижающемся в динамике уровне АФП, не рекомендуется вносить изменения в схему лечения [11].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.5 Проведение сопутствующей и сопроводительной терапии

Схемы химиотерапии, разработанные для лечения детей с гепатобластомой, является достаточно интенсивными и включает в себя рекомендации, позволяющие избежать выраженной токсичности и позволяют придерживаться тайминга введения препаратов. Основные принципы проведения химиотерапии:

• Всем детям целесообразно устанавливать центральный венозный доступ.
• При массе тела ребенка менее 10 кг. необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.
• Все дети, имеющие дефицит массы тела, должны получать нутритивную поддержку (см. раздел «Нутритивная поддержка»);
• В случае почечной дисфункции первая доза #карбоплатина** должна быть сокращена на 25%.
• В случае кардиотоксичности вопрос о дальнейшем использовании #доксорубицина** необходимо обязательное консультирование в специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ.
• Инфузионная терапия проводится на протяжении проведения ПХТ и в течение 2-4 дней после ее окончания. Объем должен быть равномерно распределен на 24 часа и составлять 3 л/м²/сутки (110 мл/кг массы тела для пациентов с массой тела менее 10 кг.). При слабой выраженности интоксикации и стабильного состояния пациента объем может быть в дальнейшем уменьшен до 2-2,5 л/м²/сутки.
• При фебрильной нейтропении назначаются антибактериальные лекарственные препараты.
• Следует вести (мониторинг) точные измерения баланса жидкости, чтобы предотвратить почечную токсичность и гиперволемию. Любая потеря жидкости из-за рвоты, жидкого стула, должна быть восстановлена внутривенно.
• Трансфузионная поддержка должна осуществляться по показаниям, с применением облученных продуктов крови.
• Всем пациентам на весь период химиотерапии, начиная с первого цикла, назначаются препараты магния исходя из физиологической потребности в магнии, которая составляет 5-15 мг/кг/сутки, в среднем 6-8 мг/кг/сутки перорально. На фоне проведения курса терапии с препаратами платины пероральный прием магния отменяется, проводится инфузионная терапия с добавлением 25% раствора сульфата магния** в дозе 2 ммоль/500 мл инфузионного раствора.

• Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейропенической лихорадкой), из-за которого был отложен следующий курс, рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ) [36].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Г-КСФ вводится подкожно или внутривенно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата.  Его следует вводить до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 500/мм²  в течение, по крайней мере, двух дней подряд. Введение Г-КСФ необходимо прекратить за 48 часов начала следующего курса химиотерапии. Тем не менее, рутинное использование Г-КСФ не целесообразно.

• Пациентам, получающим химиотерапию, рекомендовано проведение профилактики пневмоцистной пневмонии с помощью #ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в дозе 5 мг/кг/сутки (расчет по триметоприму), 3 раза в неделю [37].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам, получающим химиотерапию, рекомендовано проведение профилактики тошноты и рвоты в соответствии с существующими профильными рекомендациями [16].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Не рекомендовано пациентам во время или сразу после введения #цисплатина** использование нефротоксичных антибактериальных препаратов группы аминогликозидов (амикацин**, гентамицин**), антибиотиков гликопептидной структуры (ванкомицин**) [38,39].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: если же они используются, то их уровень в сыворотке необходимо строго мониторировать. 

3.6 Нутритивный скрининг и мониторинг

• Всем пациентам, получающим лечение в стационаре, при поступлении в стационар и далее от 1 до 4 раз в месяц рекомендуется проводить нутритивный скрининг с целью выявления белково-энергетической недостаточности либо риска ее развития [40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: критерии белково-энергетической недостаточности и факторы нутритивного риска – см. приложение Г1. Первичный скрининг проводится либо с помощью оценки антропометрических показателей и выявления риска, либо с использованием стандартных шкал/утилит для проведения нутритивного скрининга [41,42]. Основными антропометрическими параметрами для оценки нутритивного статуса являются: масса тела, рост, индекс массы тела, окружность плеча (ОП), толщина кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ), окружность мышц плеча (ОМП) [43,44].

Нутритивный скрининг заключается в первичной и затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития белково-энергетической недостаточности, в том числе скрытой, у каждого пациента, с момента поступления в стационар. Частота проведения нутритивного скрининга может варьировать от 1 до 4 раз в месяц и должна определяться конкретной клинической ситуацией и особенностями проводимого лечения [45,46].

• Пациентам с выявленными нутритивными нарушениями при поверхностном скрининге с помощью специальных шкал, либо в результате антропометрии рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ питания, оценка тканевого состава тела, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный осмотр на предмет выявления нутритивно-метаболических нарушений и их предикторов [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с белково-энергетической недостаточностью или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) рекомендуется проведение нутритивной поддержки (НП) [40,48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: первой формой НП должно являться диетологическое консультирование с последующей коррекцией основного рациона и возможным назначением дополнительно лечебных питательных смесей.

Расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield) [49]. Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК=0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации.

При выборе формы, метода, вида и объема НП необходимо руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального подхода – сообразно клинической ситуации и логике.

Энтеральное питание (ЭП) является приоритетным при выборе метода нутритивной поддержки [48]: оно является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание.

Выбор метода ЭП определяется сохранностью глотательной функции, а также функциональным состоянием ЖКТ: отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд. Выбор режима введения энтерального питания определяется конкретной клинической ситуацией, состоянием гастроинтестинального тракта: в зависимости от клинического состояния используется болюсный или капельный (непрерывное или сеансовое введение) режим введения питательной смеси.

Начинать энтеральное питание истощенным пациентам целесообразно с изокалорической полимерной смеси с последующим переходом на гиперкалорийную (под контролем переносимости). При наличии явлений мальабсорбции следует рассмотреть вопрос о назначении полуэлементной/олигомерной смеси.

При необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, а также при невозможности адекватной алиментации другими методами энтерального питания и при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии показано наложение гастростомы. В случае, когда на начальных этапах нутритивной поддержки выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), либо при наличии у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности с высоким риском ее усугубления в дальнейшем возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания. Преимущественным и, желательно, единственным питательным субстратом, вводимым в гастростому должны являться специализированные питательные смеси.

• Всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем, рекомендуется назначение парентерального питания [50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: ключевым (и единственным) показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе. Потребность в парентеральном введении аминокислот рассчитывается индивидуально и зависит от возраста пациента, клинического статуса, количества поступающего белка энтеральным путем (см. приложение Г3). Парентеральное поступление жиров должно быть ограничено до максимум 4 г/кг/сут у доношенных и недоношенных детей и 3 г/кг/сут у детей старшего возраста. Введение жиров нужно начинать с меньших доз, за 3-4 дня наращивая объем до расчетных значений, следя за переносимостью по лабораторным показателям [50]. В процессе ПП необходим постоянный мониторинг уровня триглицеридов в плазме крови и уменьшение введения липидов при необходимости. Отсутствуют точные данные о том, какой уровень триглицеридов у детей может приводить к неблагоприятным последствиям – предположительно, их максимальная концентрация не должна превышать 250 мг/дл (2,8 ммоль/л) для новорожденных и 400 мг/дл (4,5 ммоль/л) для детей более старшего возраста [50]. Потребность в парентеральном введении глюкозы рассчитывается индивидуально и зависит от возраста пациента, клинического статуса, количества поступающих углеводов энтеральным путем. Введение глюкозы нужно начинать с меньших объемов, за 3-4 дня наращивая объем до расчетных значений – следя за уровнем гликемии.

• Всем пациентам, получающим НП, рекомендуется нутритивный мониторинг, который может включать антропометрию, анализ тканевого состава тела, лабораторные показатели (биохимическое исследование крови, копрологическое исследование) [40,48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с гепатобластомой на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости сопроводительная терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента, в зависимости от коморбидной патологии и осложнений основной терапии [51].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем, длительность и характер реабилитационных мероприятий  зависит от возраста пациента на момент постановки первичного диагноза и времени проведения реабилитационных мероприятий, объема проведенного лечения (полихимиотерапия, хирургия и д.р.), сопутствующей патологии, обусловленной как ГБ  (печеночная недостаточность, абдоминальный компартмент-синдром), так и состояниями не связанными с опухолью (врожденный порок сердца и др.).

Начало реабилитационных мероприятий зависит от стадии, группы риска, и начинается на этапах проведения первичной полихимиотерапии и продолжается после ее окончания на всех этапах динамического наблюдения.

Реабилитация делится на медицинскую, психологическую, социальную и др.

В программе принимают участие педагоги (дошкольного и школьного образования), социальные работники, психологи и врачи разных специальностей (реабилитологи, неврологи, эндокринологи, кардиологи, ортопеды и т.д.).

Реабилитационные мероприятия должны проводиться под контролем врача - детского онколога медицинского учреждения, где пациент получал все основные этапы терапии,  в региональных центрах на базе поликлиник и в специализированных лечебно-реабилитационных центрах. Кратность реабилитации должна быть 2-3 раза в год и может быть увеличена в зависимости от психо-соматического статуса пациента.

• Всем пациентам с ГБ рекомендуется проведение профилактических мероприятий и диспансерного наблюдения согласно стратификации по группам риска и по установленному ниже плану (таблицы 5.1-5.3) ориентируясь на время, прошедшее после окончания терапии [11,13,52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)

Таблица 5.1. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой группы стандартного риска, окончивших специфическую терапию (модифицированная версия в рамках протокола SIOPEL3 SR).

Таблица 5.2. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой группы высокого риска и группы очень высокого риска, окончивших специфическую терапию (модифицированная версия в рамках протоколов SIOPEL-3 HR и SIOPEL4).

Таблица 5.3. Комплексный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг у пациентов с гепатобластомой после трансплантации печени (неосложненном течении), окончивших специфическую терапию.

¹ – необходимо проведение расширенного биохимического исследования крови: общий и прямой билирубин, общий белок, глюкоза, альбумин, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, ЩФ, гамма-ГТ, амилаза, липидный профиль, мочевая кислота, электролиты сыворотки крови (калий, натрий, кальций, магний), гликозилированный гемоглобин, сывороточное железо, насыщение трансферина, ОЖСС.

Организация медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1) все первичные пациенты с выявленным объемным образованием печени

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1) окончание терапии по протоколу

2) полный ответ на проведенную терапию, достижение ремисс

1) окончание терапии по протоколу

2) полный ответ на проведенную терапию, достижение ремиссии

6.1 Оценка распространенности процесса по системе PRETEXT

Система, принятая для оценки распространения опухоли перед лечением, названа PRETEXT [14,15,31]. Она разработана для описания распространения опухоли до проведения какого-либо терапевтического вмешательства. Согласно системе PRETEXT, сегменты печени по С. Couinaud (1989 г.) объединены в четыре сектора (рис. 6.1.1), а принцип стадирования проводится путем вычитания количества смежных непораженных секторов печени.

Рис. 6.1.1. Схема формирования секторов печени по PRETEXT. ЛЛС (LLS) - левый латеральный сектор, 2/3 сегменты; ЛМС (LMS) - левый медиальный сектор, 4 сегмент; ППС (RAS) - правый передний сектор, 5 и 8 сегменты; ПЗС (RPS) - правый задний сектор, 6 и 7 сегменты

Анатомическая граница между ЛЛС (LLS) и ЛМС (LMS) - круглая связка печени и вертикальная ветвь ЛВВ, между ЛМС и ППС - срединная вена печени и ложе желчного пузыря. ППС и ПЗС отграничены правой печеночной веной.

Система PRETEXT является описательной и основывается на результатах анатомической визуализации при постановке диагноза. Данная система используется для распределения пациентов по группам риска («стандартного», «высокого» и «очень высокого»). Так как хирургическая резекция является ключевым прогностическим фактором, а непораженные сектора печени, которые можно сохранить, определяют исход, система PRETEXT нацелена на предположение анатомического расположения здоровых тканей печени, которые останутся после резекции.

После курсов неоадъювантной ПХТ, все категории PRETEXT пересматриваются и регистрируются как POSTEXT (Post-Treatment Extent of Disease). 

Стадии по PRETEXT

Цифры PRETEXT отражают количество секторов, пораженных опухолью.

Таблица: стадирование по системе PRETEXT.

Описание стадий по системе PRETEXT

PRETEXT I характеризуется отсутствием поражения опухолью трех смежных секторов.

Рисунок 6.1.2. Пациентка, 13 мес. Образование правой доли печени: (а) – на Т1-ВИ гипоинтенсивное в 6/7 сегментах печени; (б) – на Т2 ВИ умеренно-повышенного МР-сигнала;  (в, г) – Т1 VIBE с контрастным усилением (КУ): гетерогенное накопление контрастного вещества (КВ) образованием в артериальную (в) и портальную фазы (г), транспозиция правой передней ветви воротной вены (ВВ) от левой ВВ (стрелка); (д) схема топографии опухоли при PRETEXT I .

PRETEXT II - два смежных сектора не поражены. Мультифокальные опухоли с поражением ЛЛС (LLS) и ПЗС (RPS), изолированные опухоли ЛМС (LMS) или ППС (RAS) так же относятся к PRETEXT II.

Рисунок 6.1.3 Схема топографии опухоли при PRETEXT II.

Опухоли правой доли печени, как правило, имеют большие размеры. Большое значение имеет динамический контроль после курсов ПХТ, тогда правильному стадированию опухоли помогает дифференциация и топография срединной вены (СВ).

Рисунок 6.1.4. Пациент, 11 мес. ГБ правой доли печени, PRETEXT II. (а) – на Т1-ВИ: образование правой доли печени, с участками кровоизлияний (стрелка); (б) – Т2-ВИ: ГБ гетерогенной структуры, по медиальному краю образования дифференцируется СВ печени (короткая стрелка).

Рисунок 7\6.1.5. Пациент, 13 мес. ГБ правой доли печени после курсов ПХТ, POSTEXT II. (а) - Т1-ВИ и (б) – Т2-ВИ: уменьшение размеров ГБ правой доли печени; (в) - Т1 VIBE+КУ: срединная вена печени (стрелка) дифференцируется по медиальному краю образования на расстоянии до 2см; (г) – Т1 VIBE+КУ: инвазия правой ветви ВВ (короткая стрелка).

PRETEXT III - нет непораженных двух смежных секторов печени. Монофокальные (одноузловые) опухоли в этой категории обычно достигают большого объема (рис. 6), оставляют свободными только ЛЛС (LLS) и/или ПЗС (RPS).

Рисунок 6.1.6. Схема топографии опухоли при PRETEX III.

Основная задача исследования с контрастным усилением – отличить инвазию сосуда от его компрессии и минимальную вовлеченность в опухолевый процесс прилежащих участков паренхимы печени, поскольку от этого зависит стратификация риска. Отсутствие визуализации и контрастирования воротной вены или ее ветвей является убедительным доказательством ее инвазии. Составляющими высокого риска является поражение двух ветвей воротной вены или ствола воротной вены, а также инвазия одной ветви ВВ в сочетании с поражением собственных вен печени (рис. 6.1.7).

Рисунок 7. Пациентка, 4 месяца. ГБ правой доли печени + 4 сегмент. PRETEXT III, высокий риск. (а) – Т1 VIBE+КУ, ГБ гетерогенно накапливающее контрастное вещество с инвазией правой ветви ВВ (стрелка); (б) – Т1 VIBE c КУ, инвазия правой и СВ печени, дифференцируется левая вена печени (короткая стрелка).

При наличии опухоли левой доли и при подозрении на вовлечение в процесс ППС важное значение имеет визуализация срединной вены печени, как границы 4 и 8 сегментов печени. Надо отметить, что гетерогенность структуры опухоли с наличием гиперинтенсивных включений на Т1 ВИ, характерных для геморрагического компонента, может быть признаком разрыва опухоли и отнесена к группе очень высокого риска ГБ. Поражение лимфатических узлов при ГБ встречается довольно редко. Чаще имеет место доброкачественное увеличение забрюшинных лимфатических узлов, особенно после проведения курсов ПХТ. Такие узлы хорошо дифференцируются на Т2 ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани и практически не визуализируются при исследовании с КУ. Эти изменения расцениваются как реактивные.

1.        Birch J.M. Epidemiology of Pediatric Liver Tumors. 2011. P. 15–26.

2.        Hiyama E. Pediatric hepatoblastoma: diagnosis and treatment. // Transl. Pediatr. 2014. Vol. 3, № 4. P. 293–299.

3.        Isaacs H. Fetal and neonatal hepatic tumors // Journal of Pediatric Surgery. 2007. Vol. 42, № 11. P. 1797–1803.

4.        Malogolowkin M.H. Treatment of hepatoblastoma: the North American cooperative group experience // Front. Biosci. 2012. Vol. E4, № 1. P. 1717.

5.        Tomlinson G.E., Kappler R. Genetics and epigenetics of hepatoblastoma // Pediatric Blood and Cancer. 2012. Vol. 59, № 5. P. 785–792.

6.        Perilongo G., Malogolowkin M., Feusner J. Hepatoblastoma clinical research: Lessons learned and future challenges // Pediatric Blood and Cancer. 2012. Vol. 59, № 5. P. 818–821.

7.        Trobaugh-Lotrario A.D., Katzenstein H.M. Chemotherapeutic approaches for newly diagnosed hepatoblastoma: Past, present, and future strategies // Pediatric Blood and Cancer. 2012. Vol. 59, № 5. P. 809–812.

8.        Malogolowkin M.H. et al. Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology: A report from the Children’s Oncology Group // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29, № 24. P. 3301–3306.

9.        Ortega J.A. et al. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children’s Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18, № 14. P. 2665–2675.

10.      Zsíros J. et al. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: Final results of the SIOPEL-3HR study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, № 15. P. 2584–2590.

11.      Zsiros J. et al. Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): A prospective, single-arm, feasibility study // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14, № 9. P. 834–842.

12.      Perilongo G. et al. Cisplatin versus cisplatin plus doxorubicin for standard-risk hepatoblastoma // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2009. Vol. 361, № 17. P. 1662–1670.

13.      Aronson D.C. et al. The treatment of hepatoblastoma: Its evolution and the current status as per the SIOPEL trials // Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons. Medknow Publications, 2014. Vol. 19, № 4. P. 201–207.

14.      Towbin A.J. et al. 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT) // Pediatric Radiology. Springer Verlag, 2018. Vol. 48, № 4. P. 536–554.

15.      Roebuck D.J. et al. 2005 PRETEXT: A revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group // Pediatric Radiology. 2007. Vol. 37, № 2. P. 123–132.

16.      Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012. 684 p.

17.      Nakagawara A. et al. Hepatoblastoma producing both alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin. Clinicopathologic analysis of four cases and a review of the literature // Cancer. 1985. Vol. 56, № 7. P. 1636–1642.

18.      Wu J.-F. et al. Prognostic roles of pathology markers immunoexpression and clinical parameters in Hepatoblastoma // J. Biomed. Sci. BioMed Central Ltd., 2017. Vol. 24, № 1. P. 62.

19.      Онкология. Национальное руководство. Под редакцией В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. ГЭОТАР-Медицина, 2014. 1072 p.

20.      Waters A.M. et al. A Synopsis of Pediatric Patients With Hepatoblastoma and Wilms Tumor: NSQIP-P 2012-2016 // J. Surg. Res. Academic Press Inc., 2019. Vol. 244. P. 338–342.

21.      Ferrís I Tortajada J. et al. Factores de riesgo para los tumores hepáticos malignos pediátricos // An. Pediatr. Elsevier Doyma, 2008. Vol. 68, № 4. P. 377–384.

22.      Aricò M. et al. Malignancies in children with human immunodeficiency virus type 1 infection. The Italian Multicenter Study on Human Immunodeficiency Virus Infection in Children // Cancer. 1991. Vol. 68, № 11. P. 2473–2477.

23.      Sharma D., Subbarao G., Saxena R. Hepatoblastoma // Semin. Diagn. Pathol. W.B. Saunders, 2017. Vol. 34, № 2. P. 192–200.

24.      Haas J.E., Feusner J.H., Finegold M.J. Small cell undifferentiated histology in hepatoblastoma may be unfavorable. // Cancer. 2001. Vol. 92, № 12. P. 3130–3134.

25.      Fazlollahi L. et al. Malignant rhabdoid tumor, an aggressive tumor often misclassified as small cell variant of hepatoblastoma // Cancers (Basel). MDPI AG, 2019. Vol. 11, № 12.

26.      Bertolini P. et al. Platinum compound-related ototoxicity in children: Long-term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004. Vol. 26, № 10. P. 649–655.

27.      Hu H.M. et al. Detection of Subclinical Anthracyclines’ Cardiotoxicity in Children with Solid Tumor // Chin. Med. J. (Engl). Wolters Kluwer Medknow Publications, 2018. Vol. 131, № 12. P. 1450–1456.

28.      Pakakasama S., Tomlinson G.E. Genetic predisposition and screening in pediatric cancer // Pediatric Clinics of North America. 2002. Vol. 49, № 6. P. 1393–1413.

29.      Sumazin P. et al. Genomic analysis of hepatoblastoma identifies distinct molecular and prognostic subgroups // Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2017. Vol. 65, № 1. P. 104–121.

30.      Lawson C.E. et al. Genetic Counselor Practices Involving Pediatric Patients with FAP: an Investigation of their Self-Reported Strategies for Genetic Testing and Hepatoblastoma Screening // J. Genet. Couns. Springer New York LLC, 2017. Vol. 26, № 3. P. 586–593.

31.      Meyers R.L. et al. Predictive power of pretreatment prognostic factors in children with hepatoblastoma: A report from the Children’s Oncology Group // Pediatr. Blood Cancer. 2009. Vol. 53, № 6. P. 1016–1022.

32.      Meyers R.L. et al. Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children’s Hepatic tumors International Collaboration // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group, 2017. Vol. 18, № 1. P. 122–131.

33.      Dall’Igna P. et al. Hepatoblastoma in children aged less than six months at diagnosis: A report from the SIOPEL group // Pediatr. Blood Cancer. John Wiley and Sons Inc., 2018. Vol. 65, № 1.

34.      Sunil B.J. et al. Surgical resection for hepatoblastoma-updated survival outcomes // J. Gastrointest. Cancer. Humana Press Inc., 2018. Vol. 49, № 4. P. 493–496.

35.      Adamson P.C. et al. Fundamental problems with pediatric adaptive dosing of carboplatin using nuclear-medicine-based estimates of renal function // Pediatr. Blood Cancer. John Wiley and Sons Inc., 2019. Vol. 66, № 6. P. e27672.

36.      Chybicka A. et al. [G-CSF and GM-CSF in treatment of neutropaenia after chemotherapy in children with neoplasms]. // Med. Wieku Rozwoj. 2000. Vol. 4, № 1 Suppl 2. P. 121–129.

37.      Prasad P., Nania J.J., Shankar S.M. Pneumocystis pneumonia in children receiving chemotherapy // Pediatr. Blood Cancer. 2008. Vol. 50, № 4. P. 896–898.

38.      Kooijmans E.C.M. et al. Early and late adverse renal effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer // Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd, 2019. Vol. 2019, № 3.

39.      Lanvers-Kaminsky C., Ciarimboli G. Pharmacogenetics of drug-induced ototoxicity caused by aminoglycosides and cisplatin // Pharmacogenomics. Future Medicine Ltd., 2017. Vol. 18, № 18. P. 1683–1695.

40.      August D.A., Huhmann M.B. A.S.P.E.N. Clinical guidelines: Nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009. Vol. 33, № 5. P. 472–500.

41.      Isenring E., Elia M. Which screening method is appropriate for older cancer patients at risk for malnutrition? // Nutrition. Elsevier Inc., 2015. Vol. 31, № 4. P. 594–597.

42.      Martin L. et al. Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2015. Vol. 33, № 1. P. 90–99.

43.      Manary M.J., Sandige H.L. Management of acute moderate and severe childhood malnutrition // BMJ. BMJ, 2008. Vol. 337, № 7680. P. 1227–1230.

44.      van den Broeck J., Eeckels R., Massa G. Validity of Single-Weight Measurements to Predict Current Malnutrition and Mortality in Children // J. Nutr. 1996. Vol. 126, № 1. P. 113–120.

45.      Meijers J.M.M. et al. Nutritional care; do process and structure indicators influence malnutrition prevalence over time? // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2014. Vol. 33, № 3. P. 459–465.

46.      Muscaritoli M. et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: Joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) “ cachexia-anorexia in chronic wasting diseases” and “ nutrition in geriatrics” // Clin. Nutr. Clin Nutr, 2010. Vol. 29, № 2. P. 154–159.

47.      Kondrup J. et al. ESPEN guidelines for nutrition screening 2002 // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2003. Vol. 22, № 4. P. 415–421.

48.      Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients // Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2017. Vol. 36, № 1. P. 11–48.

49.      Joosten K.F.M., Kerklaan D., Verbruggen S.C.A.T. Nutritional support and the role of the stress response in critically ill children // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. Lippincott Williams and Wilkins, 2016. Vol. 19, № 3. P. 226–233.

50.      Koletzko B. et al. Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society of Paediatri // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005. Vol. 41, № SUPPL. 2. 87 p.

51.      Tanner L. et al. Cancer Rehabilitation in the Pediatric and Adolescent/Young Adult Population // Seminars in Oncology Nursing. Elsevier Inc, 2020. Vol. 36, № 1. P. 150984.

52.      Yang W. et al. Analysis of factors related to recurrence of paediatric hepatoblastoma - A single Centre retrospective study // BMC Pediatr. BioMed Central Ltd., 2019. Vol. 19, № 1.

53.      López-Terrada D. et al. Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: Proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium // Modern Pathology. 2014. Vol. 27, № 3. P. 472–491.

54.      Knight K.R. et al. Group-Wide, Prospective Study of Ototoxicity Assessment in Children Receiving Cisplatin Chemotherapy (ACCL05C1): A Report From the Children’s Oncology Group // J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 35, № 4. P. 440–445.

1. Качанов Денис Юрьевич (руководитель рабочей группы), доктор медицинских наук, заведующий отделением клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», член Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО).
2. Моисеенко Роман Алексеевич (секретарь рабочей группы), врач - детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО).
3. Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, - директор НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» доктор медицинских наук, профессор, исполнительный директор Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО).
4. Пименов Роман Иванович – врач – детский онколог хирургического отделения №2 (опухолей торако-абдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», член Российского общества детских онкологов (РОДО).
5. Филин Андрей Валерьевич – зав. отделением пересадки печени Российского Научного Центра Хирургии им. академика Б.В. Петровского, д.м.н
6. Ахаладзе Дмитрий Гурамович – руководитель группы торакоабдоминальной хирургии, врач детский хирург отделения онкологии и детской хирургии Национального Медицинского Исследовательского Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, к.м.н.
7. Ким Эдуард Феликсович – зам. главного врача по хирургической помощи ГКБ № 67 г. Москвы, д.м.н., профессор РАН
8. Метелин Алексей Владимирович – врач-хирург отделения пересадки печени Российского Научного Центра Хирургии им. академика Б.В. Петровского
9. Галян Татьяна Николаевна – старший научный сотрудник отделения рентгенодиагностики и компьютерной томографии Российского Научного Центра Хирургии им. академика Б.В. Петровского, к.м.н.
10. Терещенко Галина Викторовна – зав. рентгенологическим отделением Национального Медицинского Исследовательского Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, к.м.н 
11. Феоктистова Елена Владимировна – зав. отделением ультразвуковой диагностики Национального Медицинского Исследовательского Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, д.м.н
12. Должанский Олег Владимирович – зав. I патологоанатомическим отделением Российского Научного Центра Хирургии им. академика Б.В. Петровского,  д.м.н.
13. Рощин Виталий Юрьевич – врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева»
14. Морозова Маргарита Мироновна – ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения Российского Научного Центра Хирургии им. академика Б.В. Петровского, к.м.н.
15. Литвинов Дмитрий Витальевич – главный врач ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, к.м.н.
16. Вашура Андрей Юрьевич – зав. отделом научных основ питания и нутритивно-метаболической терапии, к.м.н.

Конфликт интересов: отсутствует.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи – детские онкологи

2. Врачи – педиатры

3. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты

Таблица A2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Таблица A2.2.  Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Таблица A2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

 Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3.1. Модификация доз химиопрепаратов

Для пациентов первого года жизни и детей с массой менее 10 кг расчет доз рекомендовано производить на массу тела, предполагая, что 1 м² площади поверхности тела равен 30 кг., а также следует производить дальнейшее сокращение на 1/3.

Таблица 1. Модификация доз химиопрепаратов в зависимости от массы тела.

Приложение А3.2. Мониторинг состояния пациента при проведении химиотерапии.

Целесообразно избегать беспорядочного сокращения доз и излишних отсрочек в химиотерапии. Каждому пациенту необходимо давать рекомендуемую максимальную и переносимую дозу препарата в соответствующее время.

Чрезвычайно важным является мониторинг токсичности на фоне проведения интенсивной ПХТ. Методами мониторинга будут являться СКФ для функции почек и, по возможности, тональная аудиометрия для определения ототоксичности [54].

В связи с дозо-интенсивной ПХТ и ожидаемой миелосупрессией, вызываемой данным лечением, карбоплатин не может быть просто заменен на цисплатин в случае сокращения СКФ. В этих случаях целесообразно рассмотреть вопрос о редукции дозы карбоплатина.

#Доксорубицин** вводится под контролем фракции выброса по данным ЭХОКГ. ЭКГ и ЭХО-КГ проводится перед каждым курсом с #доксорубицином**.

Миелотоксичность – Перед началом химиотерапии с #карбоплатином** и #доксорубицином** необходимо, чтобы абсолютное число нейтрофилов было более 1000/мм³ и количество тромбоцитов - более 100.000/мм³. Если данный критерий не соблюден, то лучше отложить химиотерапию, а не снижать дозу. 

Если необходима отсрочка на одну неделю и более, то в следующем курсе следует уменьшить дозу на 25% и использовать Г-КСФ.

Во время химиотерапии пациенту должно проводиться еженедельное измерение уровня сывороточного АФП - если изначально уровень повышен. Для группы высокого риска целесообразно перед каждым введением химиопрепаратов.

Перед началом каждого курса:

• антропометрические измерения и оценку нутритивного статуса, определение размеров новообразования в печени/абдоминальной области, от реберного края правой и левой средней ключичной линии и от мечевидного отростка.

Перед началом проведения химиотерапии:

• лабораторные анализы:
  • развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы
  • биохимический общетерапевтический анализ крови (уровень лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ШФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);
  • коагулограмма (уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время)
  • исследование уровня АФП и β-ХГЧ в сыворотке крови (если изначально были повышены)
  • общий (клинический) анализ мочи, тесты тубулярной реабсорбции с использованием фракционированной экскреции фосфатов (требует определения уровня креатинина разовой порции мочи)

Мониторинг ответа опухоли на химиотерапию:

• визуализирующие исследования:
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости на день 29, 50 и 90;
  • рентген грудной клетки (в двух проекциях: заднепередней и боковой) или КТ грудной клетки (если необходимо, на день 50 и 90);

Мониторинг токсичности химиотерапии:

• скорость клубочковой фильтрации необходимо оценивать перед каждым введением химиопрепаратов, поскольку и #цисплатин** и #карбоплатин** обладают выраженным нефротоксичным действием;
• аудиограмма (оценка вызванных слуховых потенциалов для детей раннего возраста) перед операцией и после окончания лечения;
• ЭКГ должно быть выполнено инициально до начала лечения, перед операцией и в конце лечения, а также в другие периоды, если возникают клинические опасения (появление нарушений сердечного ритма);
• ЭХОКГ должно быть выполнено инициально до начала лечения, перед операцией и в конце лечения, а также в другие периоды, если возникают клинические опасения.

Обследование перед операцией:

• физический осмотр, включая оценку нутритивного статуса (обратите внимание, что осложнения после операции чаще встречаются у детей с плохим нутритивным статусом);
• определение размеров новообразования в печени/абдоминальной области, от реберного края правой и левой средней ключичной линии и от мечевидного отростка;
• лабораторные исследования:
  • • развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы
    • биохимический общетерапевтический анализ крови (уровень лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ШФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);
    • коагулограмма (уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время)
• КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и КТ органов грудной клетки

Для оценки ответа опухоли и ее размера:

• УЗИ брюшной полости,
• КТ брюшной полости с в/в контрастированием,
• МРТ брюшной полости с в/в контрастированием, проводится оценка распространенности опухолевого процесса по системе POST-TEXT.

В конце терапии:

• физический осмотр, включающий также антропометрические измерения и оценку нутритивного статуса;
• лабораторные исследования:
  • • развернутый клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы
    • биохимический общетерапевтический анализ крови (уровень лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ШФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);
    • коагулограмма (уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время)
    • исследование уровня АФП и β-ХГЧ в сыворотке крови (если изначально были повышены)
    • общий (клинический) анализ мочи, тесты тубулярной реабсорбции с использованием фракционированной экскреции фосфатов (требует определения уровня креатинина разовой порции мочи)
• КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и КТ органов грудной клетки

Оценка опухолевого статуса:

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости + КТ брюшной полости с контрастированием или МРТ с гадолинием;
• КТ грудной клетки;

Мониторинг токсичности химиотерапии на момент завершения:

• скорость клубочковой фильтрации;
• аудиограмма – тональная для детей от 3 лет, либо вызванные слуховые потенциалы;
• ЭХО-КГ – измерение фракции выброса

Приложение А3.4. Рекомендации по введению лекарственных препаратов.

Гидратация перед #цисплатином** включает в себя 12-часовую инфузионную терапию в дозе 3 л/м² растворами 5% глюкозы и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл
• Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл
• Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Инфузия #цисплатина**

а) #Цисплатин** 80 мг/м² вводится внутривенно капельно непрерывной 24-часовой инфузией на фоне инфузионной терапии:

b) 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл
• Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл
• Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

с) Обязательным является введение маннитола в дозе 40 мл/м² внутривенно медленно каждые 6 часов (суммарно 4 введения)

Гидратация после введения #цисплатина** включает в себя не менее чем 12-часовую инфузионную терапию в дозе 3 л/м² растворами 5% декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл
• Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл
• Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Обратите внимание, что младенцы подвержены большему риску электролитного дисбаланса, вызванного #цисплатином** и, соответственно, необходимость регулярного контроля количества электролитов особенно важна для этой возрастной группы. Не забудьте также рассчитать количество восполняемой жидкости в соответствии с весом и возрастом младенца.

Алгоритм обследования и лечения пациентов с гепатобластомой.

Алгоритм лечения пациента с гепатобластомой группы высокого риска.

Алгоритмы действий врача для  лечения пациента с гепатобластомой группы очень высокого риска.

Опухоли печени у детей.

Спектр объемных патологических образований печени в детском возрасте включает в себе большое количество заболеваний, среди которых могут встречаться и опухоли. Опухоли могут быть как доброкачественными, примерно в 1/3 случаев, так и злокачественными (ЗНО). У детей злокачественные опухоли характеризуются значительным многообразием, из которого можно выделить три наиболее частые -  гепатобластома (ГБ), которая составляет 85% от общего числа всех ЗНО печени, печеночно-клеточный (гепатоцеллюлярный) рак – 10%, саркомы печени 3% и другие опухоли - 2%. Мы рассмотрим лечение на примере гепатобластомы, так как остальные опухоли встречаются очень редко. .

Что такое гепатобластома?

Гепатобластома (ГБ) – злокачественная  эмбриональная (врожденная) опухоль печени у детей. Более 80% случаев ГБ приходится на первые 3 года жизни, с  возрастом ребенка частота этой опухоли уменьшается, у взрослых описаны лишь единичные случаи гепатобластомы.

Причины возникновения гепатобластомы

Причины гепатобластомы, как и других злокачественных новообразований детского возраста, до конца не изучены. Некоторые случаи гепатобластомы связаны с генетическими аномалиями и пороками развития, такими как синдром Беквита-Видемана и семейным аденоматозным полипозом. В крупных исследованиях показана повышенная частота развития гепатобластомы у детей, родившихся с низкой и ультранизкой массой тела. Кроме этого, доказанным фактором риска при гепатобластоме, является курение родителей.

Симптомы гепатобластомы

Зачастую заболевание протекает бессимптомно и характеризуется значительным увеличением размеров живота или наличием образования в правом подреберье. В ряде случаев отмечаются такие неспецифические симптомы, как снижение массы тела, уменьшение объема потребляемой пищи или отказ от еды (анорексия), возможно появление тошноты и/или рвоты, срыгиваний, ребенок может жаловаться на боль в животе. В редких случаях отмечается желтуха или обесцвечивание стула.

Маленькие дети не способны рассказать о своих ощущениях и болях, поэтому родителям нужно быть начеку, если у ребенка:

• отмечается увеличение живота и его уплотнение, особенно в правом подреберье;
• кожа имеет бледный или жёлтый цвет;
• высокая температура (39 градусов и выше);
• слабость, вялость;
• отсутствие аппетита, отказ от еды;
• резкое похудение, или отсутствие прибавка в массе тела;
• отмечается жёлтый оттенок глаз;
• боли при прикосновении к животу, сопровождающиеся плачем;
• тёмный цвет мочи;
• светлый, иногда белый цвет кала.

Крайне редко, когда опухолевые ткани продуцируют гормон – хорионический гонадотропин (именуемый гормоном беременности), у ребенка может наблюдаться преждевременное половое созревание.

Если вы заметили даже некоторые из вышеописанных симптомов, необходимо незамедлительно обратиться к врачу - педиатру. Но необходимо заметить, что появление указанных симптомов не обязательно связано со злокачественным образованием печени, тем не менее требует обращения к врачу с целью тщательного обследования.

Диагностика

Так как болезнь часто протекает бессимптомно,  редко удается обнаружить гепатобластому на ранних сроках ее возникновения. Раннему выявлению заболевания способствуют плановые осмотры врача – педиатра и проведения УЗ- исследования брюшной полости.

Все пациенты с подозрением на опухоль печени обязательно должны быть консультированы врачом – детским онкологом, который определит объем необходимого обследования.

Всем пациентам при подозрении на опухоли печени и с уже установленным диагнозом обязательно проводятся исследования опухолевых маркеров с определением в сыворотке крови альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГЧ).

Ультразвуковое исследование печени с допплерографией сосудов печени и органов брюшной полости позволяет выявить расположение новообразования, его распространенность, количество уплотнений (узлов) и соотношение с крупными кровеносными сосудами и рядом расположенными органами.

Компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, малого таза с контрастным усилением позволяет с большой точностью определить распространенность процесса и объема образования, что необходимо для определения оптимального объема терапии. Детям раннего возраста для проведения исследования может потребоваться проведение наркоза.

Компьютерная томография органов грудной клетки  дает возможность обнаружить метастатическое поражение легочной ткани, которое встречается в 20% случаев на момент диагностики основной опухоли, а так же на фоне терапии.

Для постановки гистологического диагноза и классификации гепатобластомы проводится биопсия опухоли (взятие кусочка опухоли).

Чтобы проверить как работают различные органы до начала лечения пациентам проводят дополнительные исследования, например, работу сердца проверяют, выполняя электрокардиограмму‎ – ЭКГ и эхокардиограмму‎ – ЭхоКГ, слух - аудиометрию. Во время лечения выполняют исследования крови и другие необходимые исследования. Если во время лечения наступают какие-то изменения, то их обязательно сравнивают с начальными результатами обследования. В зависимости от этого тактика лечения может корректироваться.

Количество анализов и исследований у каждого ребенка может быть различным, и наоборот, кому-то могут назначить дополнительные исследования, которые не указаны. Поговорите с лечащим врачом, какие конкретно обследования будут делать Вашему ребёнку, и почему они необходимы.

Лечение

Терапия пациентов с гепатобластомой основана на выделении четырех групп риска в зависимости от распространенности опухолевого процесса в печени, уровня АФП в крови, наличия или отсутствия распространения опухоли за пределы органа, а так же в зависимости от наличия  отдаленных метастазов. Выделяют следующие группы риска:

- группа стандартного риска

- группа высокого риска

- группа очень высокого риска.

Определение группы риска у пациентов позволяет выбрать оптимально достаточный объем терапии. Так, например, для группы очень низкого риска возможно излечение пациента только с помощь операции, а для пациентов группы очень высокого риска требуется высокоинтенсивная химиотерапия и, в ряде случаев, трансплантация печени.

Схема и объем терапии зависят от того, в какую группу риска будет стратифицирован ребенок после проведения обследования. Обсудите с лечащим врачом, какое лечение предстоит Вашему ребёнку.

Лечение детей с гепатобластомой основано на двух одинаково важных методах: хирургическом удалении опухоли и химиотерапии. Хирургическое вмешательство - один из важнейших методов лечения, основная цель которого - полное удаление опухоли, без этого практически невозможно излечение ребенка от гепатобластомы. Кроме того, в некоторых случаях, хирургическое лечение может быть проведено для того, чтобы взять образец опухоли для морфологического и других видов исследования опухоли. Химиотерапия проводится перед операцией для уменьшения размеров опухоли и уничтожения метастазов. После операции химиотерапии проводят для разрушения возможных остатков опухоли (микрометастазов).

Прогноз

Лечение детей с гепатобластомой является одним из успешных примеров в детской онкологии. За неполные 30 лет выживаемость детей локализованными формами заболевания (без метастазов) увеличилась с 20-30 % до 95-100%, а при наличии метастазов до 75-85%. Подобные результаты достигнуты благодаря использованию командного подхода, который сочетает в себе слаженную работу коллектива специалистов, и внедрение новых технологий в области детской онкологии, детской хирургии, анестезиологии, трансплантации печени, визуализации и реабилитации. Совместные усилия врачей и родителей позволяют победить грозное заболевание.

Приложение Г1. Оценка нутритивного статуса

Таб. Г1.1. Критерии оценки белково-энергетической недостаточности.

Примечания. ИМТ – индекс массы тела, ОМП – окружность мышц плеча.

Таб. Г1.2. Определение наличия клинических факторов нутритивного риска

Таб. Г1.3. Потребность в аминокислотах у стабильных пациентов при проведении ПП

Таб. Г1.4. Энергетические потребности у стабильных пациентов при парентеральном питании