БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина-II (АТХ классификация: «Антагонисты рецепторов ангиотензина II»)

ДИ – доверительный интервал

ЗПТ – заместительная почечная терапия

иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АТХ классификация: «Ингибиторы АПФ»)

ИК – иммунные комплексы

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

МА – мета-анализ

МКБ – Международная классификация болезней

ОПП – острое повреждение почек

РГ – рабочая группа

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ХБП – хроническая болезнь почек

Gd-IgA – галактозодефицитный иммуноглобулин А1

IgA – иммуноглобулин А

IgA1 – иммуноглобулин А1

IgAN – иммуноглобулин А-нефропатия

IgG – иммуноглобулин G

IgM – иммуноглобулин M

MHC – главный комплекс гистосовместимости

Быстропрогрессирующий нефритический синдром – снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥50% в течение 3 месяцев или менее на фоне персистирования протеинурии, гематурии и активного/некротизирующего воспаления клубочков и при исключении других причин развития/прогрессирования дисфункции органа.

Иммуноглобулин А-нефропатия – хроническая гломерулярная болезнь, связанная с воспалительным поражением почечных клубочков, опосредованным депозицией иммунных комплексов, содержащих аберрантный секреторный иммуноглобулин А и приводящая к развитию необратимых фиброплатических иземенений органа.

Нефритический синдром – симптомокомплекс, представленный изменениями мочевого осадка (гематурией и/или цилиндурией) в сочетании с умеренной протеинурией (<3,5 г/сут/1,73 м²) и экстраренальными симптомами – отеками (нефритические), артериальной гипертензией, дисфункцией почек; по течению бывает острым, хроническим, подострым (быстропрогрессирующим).

Нефротический синдром – симптомокомплекс, обусловленный нарушением гломерулярно-базального барьера с развитием массивной (нефротической) протеинурии, критериями которого являются: протеинурия >3,5 г/сут/1,73 м², гипоальбуминемия (альбумин в крови <30 г/л).

Скорость клубочковой (гломерулярной) фильтрации – это количество миллилитров плазмы крови, профильтровавшейся во всех клубочках почек за одну минуту, величина скорости клубочковой фильтрации выражается в мл/мин, определяется величинами почечного плазматока, фильтрационного давления, фильтрационной поверхности и зависит от массы действующих нефронов и используется, как интегральный показатель функционального состояния почек и стандартизуется на площадь поверхности тела.

Терминальная почечная недостаточность – это патологическое состояние, характеризующееся величиной скорости клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин/1,73 м², что соответствует 5-й стадии хронической болезни почек.

Хроническая болезнь почек – это персистирующее в течение трех месяцев или более поражение органа вследствие действия различных этиологических факторов, анатомической основой которого является процесс замещения нормальных анатомических структур фиброзом, приводящий к его дисфункции.

Иммуноглобулин А-нефропатия (IgAN) – хроническая гломерулярная болезнь, связанная с воспалительным поражением почечных клубочков, опосредованным депозицией иммунных комплексов, содержащих аберрантный секреторный иммуноглобулин А (IgA) и приводящая к развитию необратимых фибропластических изменений органа [1,2].

IgAN является наиболее распространенной иммунной гломерулопатией в мире [3], которая патогенетически представляет собой повреждение почки в результате изменений иммунного ответа слизистых оболочек. Ключевым моментом в развитии болезни является минорная молекулярная перестройка в шарнирном участке секреторного иммуноглобулина А1 (IgA1), проявляющаяся в виде нарушения галактозилирования в структуре О-гликана [4,5], что приводит к изменению конформации молекулы и приобретению свойств аутоантигена [6]. Необходимым условием для гиперпродукции галактозодефицитного IgA1 (Gd-IgA1) является активация иммунных реакций слизистых и нарушение процессов секреции [7,8]. Увеличение пула Gd-IgA1 в циркуляции приводит к образованию иммунных комплексов (ИК), основу которых составляют аутоантитела классов IgG, IgA (иммуноглобулин G, A соответственно) или IgM (иммуноглобулин М) к Gd-IgA1, CD89 (FcαRI) и комплемента [9,10]. Gd-IgA1-содержащие ИК вследствие большого молекулярного радиуса не могут быть подвергнуты естественному клиренсу в гепатоцитах [11]. В результате накопления Gd-IgA1 в циркуляции, происходит депозиция IgA-содержащих ИК в мезангии и их взаимодействие с CD71 (рецептором к трансферрину), что вызывает пролиферацию мезангиоцитов с последующей активацией системы комплемента, иммунных клеток и других резидентных клеточных популяций, приводя к повреждению органа и формированию типичной морфологической картины болезни [12,13]. Аналогичные изменения были выявлены и у детей с IgAN или IgA-васкулитом (пурпура Шенлейн-Геноха) и нефритом [100]. Распространенность, клинико-морфологические проявления и прогноз IgAN имеют значительные географические и расовые различия [14-18]. Многолетние клинические наблюдения течения случаев IgAN позволяют считать, что болезнь в российской популяции может иметь существенные особенности распространенности, клинических и морфологических проявлений, а также прогноза [19].

Несмотря на то, что IgAN считается спорадическим заболеванием, редкие семейные случаи были описаны в Соединенных Штатах (в восточном Кентукки), а также в других регионах. С высокой вероятностью можно предполагать, что IgAN является генетически гетерогенным заболеванием, вовлекающим как дефекты главного комплекса гистосовместимости (MHC), так и аллели, не относящиеся к MHC [101].

Распространенность гломерулярных и интерстициальных болезней почек в России составляет около 1500 случаев на 100000 населения [20]. Отдельных данных официальной статистики и популяционных исследований о распространенности, заболеваемости, смертности по гломерулярным заболеваниям, включая IgAN, не представлено. Предполагается, что доля иммунных гломерулопатий, к которым относится IgAN, среди всех гломерулярных и интерстициальных болезней почек составляет 20-30% с распространенностью 300-450 на 100000.

Анализ популяционных исследований, проведенных на основании данных национальных европейских регистров за период с 1990 по 2020 гг., показал, что заболеваемость IgAN в целом составляет 0,34-1,93 на 100000 населения. Среди детей и пожилых заболевание регистрируется еще реже: 0,2 и 0,3 случая на 100000 соответствующего населения [102]. По данным японских исследователей, заболеваемость IgAN составляет 4,5 случаев на 100 000 детей до 15 лет в год [103]. Необходимо отметить, что различия в распространенности заболевания могут являться отражением особенностей региональных подходов к скринингу заболеваний почек и показаниям для биопсии почек, в том числе в различных возрастных популяциях.

Распространенность, клинико-морфологические проявления и прогноз IgAN имеют значительные географические и расовые различия [14-18]. В России IgAN  у взрослых выявляют в 41,5% среди первичных иммунных гломерулопатий с ожидаемой распространенностью 100-200 случаев на 100000. Имеющиеся  данные [19] свидетельствуют о том, что IgAN в России, как и других регионах мира, является наиболее частым вариантом иммунных гломерулопатий и наиболее частой патологией, выявляемой при детальной клинико-морфологической диагностике с отчетливым трендом к увеличению доли вновь выявленных случаев болезни, которая существенно возросла в пределах сроков исследования, достигнув 41,5% среди первичных иммунных гломерулопатий и представляя почти каждый четвертый случай среди выполненных по всем показаниям биопсий почки.  По этому показателю Россия существенно опережает большинство стран Азии, Европы и Америки [3,18,21,22].

Полученные данные позволяют сделать предварительные заключения о возможной заболеваемости IgAN. Принимая во внимание то, что в последнее пятилетие в Научно-исследовательском институте нефрологии ежегодно выявляется около 45 случаев IgAN у резидентов Санкт-Петербурга, заболеваемость может составлять 8-10 случаев на миллион населения, что сопоставимо с европейскими данными [3,19]. Вместе с тем, данная оценка может быть значительно заниженной, поскольку далеко не все случаи, имеющие характерные проявления болезни, подвергаются необходимой клинико-морфологической диагностике. Об этом свидетельствуют данные длительности периода персистирования симптомов IgAN до установления диагноза, медиана которого составила 41 месяц [19]. Основными объяснениями, по нашему опыту, являются   недостаточная осведомленность практикующих врачей-нефрологов о данной проблеме, как следствие, низкая активность в отношении скрининга и выявления подозрительных случаев, и настойчивость в подтверждении диагноза. Существенным ограничением ведения пациентов с IgAN в отечественной нефрологии также является распространенная и неприемлемая практика эмпирического синдромального лечения и низкая доля случаев гломерулопатий, подвергаемых клинико-морфологической диагностике, из-за отсутствия соответствующих ресурсов. С учетом высокой вероятности существенных региональных отличий распространенности и заболеваемости, эпидемиология IgAN в России должна стать предметом отдельных мультицентровых популяционных исследований. Такие данные могут быть критичны для планирования развития современной нефрологии в рамках превентивных подходов.

В России эпидемиологические исследования у детей не проводились из-за малой доступности клинико-морфологической диагностики в регионах.

Несмотря на относительную низкую распространенность, иммунные гломерулопатии в России – наиболее частая причина развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и необходимости проведения дорогостоящей заместительной почечной терапии (ЗПТ) методами диализа и трансплантации почки [23], потребляющей существенную долю бюджета здравоохранения. Недостаточный контроль аутоиммунного воспалительного процесса в почке является основным фактором прогрессирующих фибропластических изменений и утраты функций органа.

С учетом разнообразия клинических и морфологических проявлений IgAN, для ее кодирования по Международной классификации болезней (МКБ-10) следует применять сочетания соответствующих кодов, отражающих клинические синдромы и гистологию. Трехзначные рубрики (N00, N01, N02, N03, N04, N06) основаны на клинических синдромах. С ними следует использовать четвертые знаки, классифицирующие морфологические изменения (подрубрики .1, .3, .4, .7, .8). Последние указываются через точку после кода клинического синдрома (например, N02.3). Подрубрики не следует использовать, если для идентификации поражений не были проведены специальные исследования (например, биопсия или аутопсия почек) (табл. 1).

Таблица 1. Кодирование IgAN по МКБ-10

Случаи IgAN при пурпуре Геноха-Шенлейна следует кодировать как N08.2 (Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях).

IgAN, по определению, является хроническим повреждением почки, поэтому все случаи этого заболевания должны быть классифицированы в соответствии с рекомендациями по хронической болезни почек (ХБП) [24,104].

Для обозначения стадий ХБП следует использовать коды N18.1-N18.5 (табл. 2), а расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) необходимо выполнять по формуле CKD-EPI в специальных калькуляторах на основании концентрации креатинина в сыворотке крови, пола, возраста и расы пациента («Приложение Г1») [25,26].

Таблица 2. Классификация стадий ХБП по уровню СКФ и соответствие кодировке МКБ-10

Примечание: * – кодом N18.9 обозначаются случаи ХБП с неуточненной стадией.

Классификация IgAN основана на оценке выраженности гистологических изменений клубочков [27,28]: мезангиальной пролиферациии (М0 – не более чем в 50% клубочков, М1 – 50% и более; более трех клеток в мезангиальной области), эндокапиллярной пролиферации (Е0 – отсутствует, Е1 – указывает на наличие), сегментарного склероза или адгезии петель капилляров к капсуле клубочка (S0 – нет, S1 – указывает на наличие), тубулярной атрофии/интерстициального фиброза (Т0 – менее чем 25% кортикальной зоны, Т1 – 26-50% кортикальной зоны, Т2 – более 50% кортикальной зоны; клеточных или фиброзно-клеточных полулуний (С0 – нет, С1 – менее 25% клубочков, С2 – 25% и более клубочков).

Основные признаки, позволяющие предполагать наличие IgAN, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Основные признаки, позволяющие предполагать наличие IgAN

Клиническая презентация на момент верификации диагноза

IgAN преобладает у лиц молодого возраста обоих полов и характеризуется типичными клиническими проявлениями гломерулярного повреждения и прогрессирующей дисфункции почек. В большинстве случаев дебютирует лабораторными изменениями мочи (протеинурией и микрогематурией), хроническим нефритическим синдромом и/или эпизодом макрогематурии. Большинство пациентов на момент биопсии почки имеют существенную эритроцитурию и протеинурию. Последняя в трети случаев превышает нефротический уровень, а в каждом десятом случае наблюдают развитие нефротического синдрома.

Прогрессирование болезни, как правило, медленное, однако в России течение IgAN может быть менее благоприятным в сравнении с другими регионами мира [19]. Особенностью российской популяции больных с IgAN в сравнении с когортами из других регионов мира была существенно более выраженная протеинурия, более низкие значения расчетной СКФ (рСКФ), а также распространенность дисфункции почек и гипертензии. В изучаемой когорте по сравнению с европейскими данными были также более выражены гистологические изменения, связанные с активными пролиферативными реакциями. Иммуноморфологическими особенностями IgAN в России  были: отложения IgA в стенке клубочковых капилляров, выявленные в каждом шестом случае, могут отражать течение более тяжелых форм болезни с формированием мембранопролиферативного паттерна и ухудшением прогноза; значительная распространенность экстрагломерулярных изменений; существенная частота выявления воспалительной инфильтрации интерстиция и воспаления перитубулярных капилляров, тесно связанных с основными клиническими проявлениями – артериальной гипертензией, дисфункцией почек, протеинурией и гематурией. Перитубулярный капиллярит был определен как независимый фактор, ассоциированный с риском прогрессирования болезни [19].

В целом, почечная выживаемость в российской популяции существенно ниже, чем в азиатских регионах и в сравнении с европейской популяцией за счет значительно более выраженных гистологических изменений, связанных с активными пролиферативными реакциями, что позволяет предполагать менее благоприятное течение болезни и, вероятно, требует более активной терапии.

В значительной пропорции случаев были выявлены клинические признаки активации иммунных реакций слизистых – хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, в том числе тонзиллит. Реже встречали инфекции нижних отделов мочевыделительной системы, генитального тракта.

У детей с IgAN макрогематурия встречается чаще, чем у взрослых, рецидивируя на фоне респираторных инфекций – «синфарингитная» макрогематурия [105-107].

В отличие от взрослых, у которых обычно наблюдается линейное снижение рСКФ, у детей наблюдается первоначальное повышение рСКФ, которое может длиться до нескольких лет, за которым следует такое же линейное снижение, как у взрослых пациентов [108].

Риск прогрессирования IgAN

Для расчета риска прогрессирования IgAN (снижение рСКФ на 50% или развитие ТПН) разработан калькулятор, включающий ряд клинических параметров на момент выполнения биопсии, а также результаты гистологического исследования («Приложение Г2») [29].

Общие подходы к диагностике IgAN (см. раздел «Приложение Б», п.1)

Диагностика IgAN должна включать два основных направления для выбора необходимого лечения: 1) выявление специфических иммунологических альтераций и оценку их выраженности; 2) определение первичности или вторичности болезни; и 3) выявление и оценку степени выраженности острой и/или хронической дисфункции почек. Основой первого направления является морфологическое исследование почек, без которого диагноз IgAN не может быть установлен. Второе направление предполагает поиск экстраренальных патологических процессов, которые могут быть причиной вторичной IgAN, отличающейся по прогнозу и подходам к терапии. Диагноз первичной IgAN следует устанавливать при исключении причин вторичных вариантов болезни (табл. 4). Третье направление детально изложено в соответствующих рекомендациях по острому повреждению почек (ОПП) и ХБП, ссылки на которые будут приведены ниже там, где это необходимо.

Тактика диагностического поиска у пациентов детского возраста с предполагаемой IgAN и взрослых, в целом, не отличаются [111,112]. Особенности диагностики IgAN у детей приведены в соответствующих подразделах и в разделе «Приложение А3», п.2, п.3.

• У пациентов с подтвержденной морфологически IgAN мы рекомендуем проведение клинической диагностики в соответствии с действующими рекомендациями и стандартами для выявления экстраренальной патологии, которая может быть причиной развития вторичной IgAN (табл. 4), и определения объема необходимого лечения [1,2,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: У пациентов с известной IgAN или подозрением на IgAN мы рекомендуем проведение диагностики стандартными методами для выявления хронических воспалительных процессов в пределах слизистых и других патологических процессов, которые могут быть причинами развития вторичных форм болезни (табл. 4) [31].

Таблица 4. Основные причины развития вторичной IgAN, требующие проведения диагностики

Также причинами развития вторичной IgAN могут быть: атрезии желчевыводящих путей, диссеминированный туберкулез, дефицит альфа-1 антитрипсина, описаны случаи сочетания IgAN с болезнью Фабри [109,110].

• Мы рекомендуем врачам-нефрологам устанавливать диагноз первичной IgAN после исключения всех вероятных причин вторичных вариантов болезни для оценки прогноза и последующего выбора терапии [1,2,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с известной IgAN или подозрением на IgAN мы рекомендуем назначение приема (осмотра, консультации) врача-оториноларинголога для диагностики воспаления миндалин и определения объема необходимого лечения, включая тонизилэктомию [32,33].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Тонзилэктомия может быть одним из эффективных лечебных подходов при IgAN (см. раздел 3.2).

С целью максимально раннего выявления IgAN врачам всех специальностей мы рекомендуем направлять пациентов с наличием стойкой протеинурии и/или стойкой гематурии и/или рецидивов макрогематурии к врачу-нефрологу для проведения специализированной нефрологической диагностики [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Рекомендация отражает стандартные подходы к маршрутизации пациентов с подозрением на IgAN и другие иммунные гломерулопатии, являющиеся частным вариантом ХБП, и, как правило, требующие оказания специализированной медицинской помощи.

• Мы рекомендуем детям с подозрением на IgAN провести сбор семейного анамнеза (для исключения наследственных болезней, например, синдрома Альпорта) и анамнеза болезни на предмет почечных и системных проявлений, подробный физикальный осмотр, подтверждающую диагностику, а также – дифференциальную диагностику с заболеваниями, при которых может наблюдаться вторичная IgAN [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: перечень обследований размещен в разделе «Приложение А3», п.2 и п.3.

В первую очередь следует исключить IgA-васкулит и IgAN, вторичные по отношению к заболеваниям печени, вирусным заболеваниям и воспалительным заболеваниям кишечника, а также системным аутоиммунным заболеваниям (или в их составе) и постинфекционном гломерулонефриту перед диагностикой первичного IgAN [111].

При диагностике первичной IgAN (в т.ч., с проведением биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек) следует ориентироваться на наличие гематурии (макроскопической и/или микроскопической), сохраняющейся в течение 2-3 недель по крайней мере в двух порциях мочи с интервалом в 1-2 недели при исключении как источника данных изменений другой патологии почек и мочевыводящих путей (гиперкальциурия, гипоцитратурия, камни в почках и нижних мочевыводящих путях, инфекции) с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в моче ≥0,2 мг/мг или 20 мг/ммоль) или признаков системного заболевания, при нормальном уровне С3 фракции комплемента в сыворотке крови, а также данный диагноз следует иметь в виду в случае постоянной (>2-3 недель) или рецидивирующей (>2-3 раз) макрогематурии, возникающей во время инфекции верхних дыхательных путей [112].

Клинические данные, полученные при анализе жалоб и анамнеза и указывающие на вероятное наличие IgAN, приведены в разделе 1.6.

Данные физикального обследования, указывающие на вероятное наличие IgAN, приведены в разделе 1.6.

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования у взрослых пациентов с IgAN

• Для оценки выраженности дисфункции почек, прогноза и определения объема неиммуносупрессивной терапии у пациентов с подозрением на IgAN мы рекомендуем проведение лабораторной диагностики в базовом объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В клинических рекомендациях «Хроническая болезнь почек (ХБП)» детально отражены подходы к диагностике наличия и выраженности дисфункции почек, которые полностью применимы для пациентов с IgAN.

• Для оценки прогноза и выбора терапии у пациентов с IgAN при первичной диагностике мы рекомендуем определение количества белка в суточной моче и микроскопическое исследование осадка мочи [34,35,36].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Для оценки прогноза и эффективности лечения у пациентов с IgAN мы рекомендуем регулярное определение количества белка в суточной моче и выполнение микроскопического исследования осадка мочи, не реже 2 раз в год [34,35,36].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: По данным мета-анализа (МА) рандомизированных клинических исследований (РКИ) средние значения количества белка в суточной моче и его динамика на фоне лечения являются надежным предиктором неблагоприятных исходов IgAN вне зависимости от характера проводимого лечения. После начала лечения в течение полугода определение количества белка в суточной моче следует осуществлять не реже, чем каждые 2 месяца, а впоследствии 2 раза в год. Частоту обследований следует определять в зависимости от стадии ХБП и градации альбуминурии/протеинурии. Альтернативой определению количества белка в суточной моче может быть определение альбумина в моче и исследование уровня креатинина в моче с расчетом отношения альбумин/креатинин [24].

• У пациента с подозрением на IgAN или с известной IgAN в целях дифференциальной диагностики мы рекомендуем, чтобы любое лабораторное исследование гематурии включало определение дисморфных (измененных) клеток и эритроцитарных цилиндров в рамках микроскопического исследования осадка мочи [37].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Макро- или микрогематурия напрямую связана с патогенезом IgAN, отражая степень воспалительной реакции в клубочках и интерстиции, и имеет критическое значение для оценки активности IgAN и ее динамики на фоне терапии и выбора последней. Использование тест-полосок может определить наличие или отсутствие микрогематурии, однако микроскопическая идентификация дисморфных (измененных) клеток и эритроцитарных цилиндров имеет существенное значение для дифференциальной диагностики гематурии. Следует учитывать, что морфологическая оценка гематурии чувствительна к времени между сбором образца мочи и проведением исследования (требует «свежего» образца), а также – к концентрации мочи, pH мочи, подготовке осадка и опыту исследователя. В цитируемом МА средние значения и 95% доверительные интервалы (ДИ) чувствительности и специфичности доли дисморфных (измененных) клеток и эритроцитарных цилиндров для гломерулярной патологии составили 0,88 (0,86-0,90) и 0,95 (0,93-0,97), соответственно, в сравнении с референсом (биопсией почки).

• У пациентов с подтвержденной морфологически IgAN мы рекомендуем исследование уровня C3 фракции комплемента, исследование уровня C4 фракции комплемента и исследование уровня иммуноглобулина A в крови для оценки активности патологического процесса и  прогноза [38-42].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

2.3.2 Лабораторные диагностические исследования у детей с IgAN

• Для диагностики IgAN у детей мы рекомендуем проведение лабораторных диагностических исследований аналогично взрослым пациентам [104,111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностические вмешательства, в том числе, для динамического наблюдения, по своему объему и наполнению у взрослых и детей концептуально не отличаются.

Подробнее необходимые исследования для диагностики и динамического наблюдения, а также перечень нозологий и обследований для дифференциальной диагностики детям с клиническими признаками IgAN и установленным диагнозом IgAN изложены в разделе «Приложение А3», п.2 и п.3.  

СКФ у детей следует рассчитывать с использованием формулы Шварца и ее модификаций (подробнее – см. клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек» (возрастная категория – дети)) [104].

2.4.1 Инструментальные диагностические исследования у взрослых пациентов с IgAN

• У пациентов с подозрением на IgAN или с подтвержденным диагнозом IgAN  мы рекомендуем выполнение инструментальной диагностики в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для оценки выраженности структурных изменений почек, а также других органов и систем, поражение которых ассоциировано со снижением функции почек и рисками других неблагопрятных событий [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.4.2 Инструментальные диагностические исследования у детей с IgAN

Для диагностики IgAN у детей мы рекомендуем проведение инструментальных диагностических исследований аналогично взрослым пациентам [104,111,112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностические вмешательства, в том числе, для динамического наблюдения, по своему объему и наполнению у взрослых и детей концептуально не отличаются.

Следует отметить, что в целом клинических исследований с участием детской категории пациентов с IgAN меньше, чем у взрослых.

Подробнее необходимые исследования для диагностики и динамического наблюдения, а также перечень нозологий и обследований для дифференциальной диагностики детям с клиническими признаками IgAN и установленным диагнозом IgAN изложены в разделе «Приложение А3», п.2 и п.3.

2.5.1 Иные диагностические исследования у взрослых пациентов с IgAN

• У пациентов с подозрением на IgAN в отсутствии противопоказаний мы рекомендуем выполнение биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почки для подтверждения диагноза, оценки выраженности ренальных повреждений и прогноза, а также выбора терапии [43,44].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• В тех случаях известной IgAN, в которых возникает необходимость ревизии диагноза и/или уточнения выраженности гистологических изменений и/или прогноза для  принятия решения  о выборе или изменении терапии, мы рекомендуем в отсутствии противопоказаний рассмотреть повторное выполнение биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почки [45-48].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

• У пациентов с подозрением на IgAN мы рекомендуем, чтобы в рамках выполнения патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почки с применением иммуногистохимических методов были определены гломерулярные депозиты IgA, IgM, IgG, фракций комплемента (C3, C1q) и легких цепей Ig (каппа, ламбда) для использования результатов исследования в диагностике и оценке прогноза болезни [49-54].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• С целью унификации диагностики IgAN мы рекомендуем для всех клинических случаев  считать надежным критерием этого диагноза  доминирующие или ко-доминирующие гломерулярные  депозиты IgA [49,55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Для оценки прогноза и выбора терапии мы рекомендуем, чтобы у пациентов с диагнозом IgAN при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала почки были определены и отражены в заключении, как минимум, следующие классификационные критерии: выраженность мезангиальной пролиферации; выраженность эндокапиллярной гиперклеточности; наличие сегментарного гломерулосклероза или адгезии петель капилляров к капсуле клубочка; выраженность тубулярной атрофии/интерстициального фиброза; наличие клеточных, фиброзных, фиброзно-клеточных полулуний (табл. 5) [43,44].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Оксфордская классификация IgAN, которую следует использовать для описания результатов патолого-анатомическоого исследования биопсийного (операционного) материала почки, представлена в табл. 5.

Таблица 5. Оксфордская классификация IgAN

• У пациентов с первичной IgAN для оценки риска прогрессирования и принятия решения о выборе терапии, наряду с суточной протеинурией и результатами патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почки, мы рекомендуем использовать специальный калькулятор (см. «Приложение Г2») [29].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: При значениях расчета риска прогрессии в течение 5 лет >11%  следует оценивать риск как высокий, наряду с протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией и гистологическими признаками активного воспаления (М1, Е1, С1-2 (см. табл. 5)). В таких случаях, как правило, оправдано проведение иммуносупрессивной терапии для улучшения прогноза.

2.5.2 Иные диагностические исследования у детей с IgAN

• Для диагностики IgAN у детей мы рекомендуем проведение иных диагностических исследований аналогично взрослым пациентам [104,111,112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностические вмешательства, в том числе, для динамического наблюдения, по своему объему и наполнению у взрослых и детей концептуально не отличаются.

Следует отметить, что в целом клинических исследований с участием детской категории пациентов с IgAN меньше, чем у взрослых.

Подробнее необходимые исследования для диагностики и динамического наблюдения, а также перечень нозологий и обследований для дифференциальной диагностики детям с клиническими признаками IgAN и установленным диагнозом IgAN изложены в разделе «Приложение А3», п.2 и п.3.

• Мы рекомендуем выполнение биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек детям с подозрением на IgAN (острым нефритическим синдромом изолированно или с протеинурией/нефротическим синдромом) после исключения острого постинфекционного ГН [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: цель – предотвращение неоправданного применения инвазивного обследования детям.

Для острого постстрептококкового гломерулонефрита, наряду с острым нефритическим синдромом, характерны низкий уровень С3 в сыворотке, повышенный уровень антистрептолизина-О, высев бета-гемолитического стрептококка из зева или с кожи при стрептодермии (подробнее исследования представлены в разделе «Приложение А3», п.3).

• Мы рекомендуем выполнять биопсию почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек с целью подтверждения диагноза IgAN, оценки характера и выраженности повреждений почечной паренхимы и прогноза, а также выбора терапии по следующим показаниям: (1) незамедлительно у детей с персистирующей (>2-3 недель) или рецидивирующей гематурией и протеинурией нефротического уровня (отношение альбумин/креатинин >2 мг/мг или 200 мг/ммоль) и/или сниженной СКФ (<90 мл/мин/1,73 м²); (2) в плановом порядке у детей с персистирующей (>2-3 недель) или рецидивирующей гематурией и отношением альбумин/креатинин >0,5 мг/мг (50 мг/ммоль) по крайней мере в двух пробах мочи с интервалом в 1-2 недели; (3) в плановом порядке у детей с персистирующей (>2-3 недель) или рецидивирующей гематурией и отношением альбумин/креатинин от 0,2 до 0,5 мг/мг (20-50 мг/ ммоль) по крайней мере в трех пробах мочи с интервалом в 1-2 недели [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем при обнаружении в биоптате почки у ребенка с нефритическим синдромом преобладающих депозитов IgA проводить оценку выраженности морфологических изменений по критериям MEST-C (Оксфордская классификация IgAN – см. раздел 2.5, табл. 5) для планирования оптимального терапевтического режима [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У детей с подозрением на IgAN и положительным семейным анамнезом гематурии и ХБП или у детей с диагнозом IgAN без ответа на адекватное лечение, мы рекомендуем проведение осмотра (консультации) врача-генетика первичного и проведение молекулярно-генетического исследования с дифференциально-диагностической целью (в том числе с обязательным поиском мутаций, определяющих патологию коллагена IV типа [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагностические вмешательства, в том числе, для динамического наблюдения, по своему объему и наполнению у взрослых и детей концептуально не отличаются.

Следует отметить, что в целом клинических исследований с участием детской категории пациентов с IgAN меньше, чем у взрослых.

Подробнее необходимые исследования для диагностики и динамического наблюдения, а также перечень нозологий и обследований для дифференциальной диагностики детям с клиническими признаками IgAN и установленным диагнозом IgAN изложены в разделе «Приложение А3», п.2 и п.3.

3.1 Общие подходы к лечению IgAN у взрослых

• У пациентов с диагнозом IgAN мы рекомендуем проводить неиммуносупрессивную ренопротективную терапию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для снижения протеинурии и  темпов прогрессирования болезни, предупреждения и лечения осложнений дисфункции почек [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом вторичной IgAN мы рекомендуем проводить терапию ассоциированной с поражением почек патологии  по показаниям и в объеме, предусмотренном соответствующими клиническими рекомендациями, а также с привлечением необходимых специалистов на междисциплинарной основе для индукции ремиссии и снижения темпов прогрессирования болезни [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см. табл. 4.

• У пациентов с IgAN и протеинурией >0,5  г/сутки мы рекомендуем лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (БРА) – для снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни [56-58].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• У пациентов с первичной IgAN и протеинурией >1 г/сутки (несмотря на проводимую и адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию)  при отсутствии  быстропрогрессирующего нефритического синдрома и противопоказаний мы рекомендуем  рассмотреть лечение #гидроксихлорохином**   для  снижения протеинурии и индукции ремиссии болезни [59,60,150].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: #Гидроксихлорохин** следует назначать в течение 6 месяцев в следующих режимах: 200 мг перорально два раза в день для рСКФ >60 мл/мин/1,73 м², 100 мг перорально 3 раза в день для пациентов с рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² и 100 мг перорально два раза в день для пациентов с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м²[59,60,150,151,152]. Дозу препарата следует снизить до 100 мг в день для пациентов со снижением рСКФ на >25% или до <30 мл/мин/1,73 м².

Кроме пигментации кожи, существенного увеличения риска других побочных эффектов применения препарата в недавнем МА не выявдено, что не отменяет необходимости индивидуального подхода к оценке вероятных побочных эффектов, включая офтальмологические [61].

• У пациентов с первичной IgAN мы рекомендуем провести лечение клинически значимого инфеционного и/или аутоиммунного воспаления слизистых любой локализации для  снижения активности патологического процесса в клубочках  и индукции ремиссии болезни [62-65].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Чаще IgAN ассоциирована с хроническим рецидивирующим или прогрессирующим воспалением слизистых респираторного и желудочно-кишечного трактов [66] (см. табл. 4). Нарушение проницаемости слизистых при воздействии микробов и/или аллергенов является фактором активации локальной иммунной системы и повышенного образования патологического IgA1 [67-69]. С учетом этих представлений, мы предполагаем, что выявление и адекватный контроль воспаления слизистых может положительно влиять на течение IgAN и снижать риск инфекционных осложнений  при применении глюкокортикоидов (также см. раздел 3.3, рекомендации по тонзилэктомии). 

3.2 Общие подходы к лечению IgAN у детей

При IgAN с минимальными изменениями (по данным биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек) у детей возможна спонтанная ремиссия более чем в 50% случаев [113].

При этом детям следует продолжать проводить регулярную оценку состояния в динамике (см. раздел «Приложение А3», п.2), поскольку возможно развитие рецидива (риск развития рецидива может измениться с течением времени).

Цели терапии: добиться ремиссии или снизить активность болезни до степени, минимизирующей дальнейшее повреждение почек. Необходимо отметить, что невыраженная гематурия (микрогематурия) может персистировать в течение жизни, не приводя к прогрессированию болезни. Факторами, способствующими прогрессированию почечного поражения и, соответственно, ухудшению почечных функций, являются протеинурия и артериальная гипертензия.

Целевая протеинурия: отсутствие или ≤200 мг/сут (≤400 мг/1,73 м²/сут) или соотношение белок/креатинин ≤200 мг/г (≤0,2 г/г [≤20 мг/ммоль]).

Целевое систолическое артериальное давление – <90-го процентиля для возраста, пола и роста (в соответствии с клиническими рекомендациями по хронической болезни почек у детей и артериальной гипертензии у детей).

• У детей с IgAN и протеинурией >0,2 г/сутки (или отношением альбумин/креатинин 200 мг/г (0,2 мг/мг или 20 мг/ммоль)) мы рекомендуем оптимизацию диеты при участии (консультация) врача-диетолога (при возможности) и ограничение потребления поваренной соли ниже 3-5 г в день, с целью   уменьшения активации ренин-ангиотензиновой системы и уровня артериального давления [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем детям с IgAN регулярно проводить лечебную физкультуру при заболеваниях почек и мочевыделительного тракта для поддержания оптимальной массы тела [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Также пациентам следует придерживаться здорового образа жизни, в т.ч., необходим отказ от курения.

• У детей с IgAN и протеинурией >0,2 г/сутки (или при отношении альбумин/креатинин 200 мг/г (0,2 мг/мг или 20 мг/ммоль)) мы рекомендуем лечение иАПФ или БРА в максимально переносимых дозах с целью снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни [111,114-118].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о пользе блокады ренин-ангиотензиновой системы у детей. Дозы иАПФ или БРА подбираются индивидуально.

Например: #Эналаприл** – дети и подростки: начальная доза: 0,2 мг/кг/день; титровать до ответа с интервалом от 4 до 12 недель до достижения эффекта (в среднем, диапазон доз: от 0,2 до 0,6 мг/кг/день; максимальная суточная доза: 20 мг/день); перекрестное сравнительное исследование доз показало, что эффекты в отношении протеинурии зависят от дозы [119,149] или #лозартан** – детям в средней дозе 0,8 мг/кг/сут, в среднем, до 2,8 лет [115] или #лозартан** – детям в возрасте 6-9 лет в стартовой дозе 0,7 мг/кг – 1р/сут, через 2 и 4 недели – постепенное увеличение дозы при условии сохранения протеинурии и отсутствии нежелательных явлений – до максимальной – 1,5 мг/кг/сут или 100 мг/сут; детям младше 6 лет – могут быть использованы дозы 0,1-0,7 мг/сут, до 1,4 мг/кг [116] или #лизиноприл** – детям 4-15 лет в начальной разовой суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела (максимум 10 мг/день) ежедневно и после отсутствия нежелательных явлений в течение 1 недели –  увеличение до разовой суточной дозы 0,4 мг/кг (максимум 20 мг/день), курсом 24 мес [117,118].

Коррекция дозировки для одновременно назначаемых лекарственных препаратов: следует оценить возможные значительные лекарственные взаимодействия, требующие корректировки дозы/частоты или полной невозможности назначения лекарственного препарата в соответствии с базами данных лекарственных взаимодействий для получения дополнительной информации. Например, следует избегать одновременного назначения иАПФ или БРА, соблюдать осторожность при одновременном назначении иАПФ и ингибиторов кальциневрина из-за бОльшего риска развития гиперкалиемии и нефротоксичности [116].

Следует контролировать артериальное давление (измерение артериального давления на периферических артериях).

При нефротическом уровне протеинурии назначают иАПФ или БРА в сочетании с иммуносупрессивной терапией (см. раздел 3.4).

При развитии нефротического синдрома при IgAN, в целом, у детей следует руководствоваться соответствующими рекомендациями исходя из морфологических изменений по данным биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек [120,121].

3.3 Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у взрослых пациентов с IgAN

• У пациентов с первичной IgAN при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома, но с исходно высокими рисками прогрессии на фоне клинических и/или гистологических признаков воспаления (персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, вероятностью развития 50%-ного снижения рСКФ или ТПН >11%, М1, Е1, С1-2) или с персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию в течение 3 месяцев, мы рекомендуем лечение глюкокортикоидами для индукции ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [70,71-75].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Преднизолон** следует применять внутрь, в дозе 0,4-0,6 мг/кг массы тела/сутки не более 40 мг в течение 2-8 недель, с последующим  в течение 4 месяцев снижением суточной дозы на 20%  каждый месяц  до отмены в течение 6 месяцев. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. В случаях сочетания высокой протеинурии/гематурии с активными гистологическими проявлениями болезни (М1, Е1, С1-2) допустимо на индивидуальной основе рассмотреть начало лечения глюкокортикоидами (метилпреднизолон** или другие в эквивалентной дозе) с внутривенного введения в дозе 250-1000 мг в течение 3-х дней [153-155].

Эффективность глюкокортикоидов для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни более очевидна при значениях протеинурии более 2 г/сутки [19].

С применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятностей развития ремиссии и снижения развития ТПН, но также 2-3 кратное увеличение частоты побочных эффектов («Приложение А3», п.1) – желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, а также нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий. Риски осложнений терапии существенно возрастают при рСКФ <50 мл/мин/1,73 м². Эффективность глюкокортикоидов увеличивается в комбинации с иАПФ или БРА и/или тонзилэктомией.

Подходы к лечению первичной IgAN представлены в разделе «Приложение Б», п.2.

• Для снижения вероятности развития побочных эффектов мы рекомендуем, чтобы решение о лечении глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN было принято с учетом рисков осложнений, включая инфекционные, и после индивидуального обсуждения с пациентом пользы и рисков применения этой терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: К ситуациям, ассоциированным с повышением рисков тяжелых осложнений иммуносупрессивной терапии (ИСТ), относятся нижеперечисленные (но не ограничиваются ими): сахарный диабет, цирроз печени, латентные инфекции, индекс массы тела >30 кг/м², эрозивное или язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства.

• Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической  терапией, направленной на предупреждение пневмоцитной пневмонии и других инфекций, развития и прогрессирования остеопороза, поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [1,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ, мы рекомендуем вакцинацию с использованием инактивированных вакцин против пневмококка и гемофильной палочки для снижения рисков инфекционных осложнений [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), мы рекомендуем в отсутствии противопоказаний выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования и рисков ТПН [32,33,56].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Доказательная база эффективности тонзилэктомии основана, главным образом, на данных азиатских исследований. Для европейской популяции пациентов с IgAN проблема не была подвергнута серьезному изучению. Вместе с тем, позитивный эффект тонзилэктомии в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни был продемонстрирован в крупном когортном исследовании пациентов с IgAN в России [78,79].

Тонзилэктомию следует выполнять до или сразу после завершения индукционной  терапии глюкокортикоидами для предупреждения реконституции герминативных центров миндалин после прекращения лечения [79].

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, протеинурией >1 г/сутки  и высоким риском прогрессирования (вне быстропрогрессирующего нефритического синдрома), мы не рекомендуем в качестве ИСТ первой линии рутинное применение других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), кроме глюкокортикоидов, для индукции ремиссии болезни и/или снижения темпов ее прогрессирования [70,71,73,75,80-82].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: В большинстве цитируемых МА РКИ не было убедительно показано преимуществ других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») (в т.ч. в комбинации с глюкокортикоидами) перед монотерапией глюкокортикоидами. Вместе с тем, мы допускаем возможность применения комбинированной ИСТ в отдельных случаях IgAN, не поддающихся лечению глюкокортикоидами, в рамках персонифицированного подхода с обсуждением вероятных рисков наступления побочных явлений [83-87].

• У отдельных пациентов с первичной IgAN и высоким риском прогрессии, но без признаков быстропрогрессирующего нефритического синдрома, мы рекомендуем рассмотреть возможность комбинированного применения глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** для индукции ремиссии и снижения риска прогрессирования [84,88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: МА РКИ продемонстрировали более высокую эффективность этой комбинации в сравнении с поддерживающей терапией без ИСТ и другими вариантами ИСТ в отношении твердых конечных точек прогноза при сравнимой или меньшей частоте побочных эффектов лечения. Ориентировочный режим дозирования #микофенолата мофетила**, примененный в ряде РКИ: индукционная терапия (длительность до 6 месяцев) – прием внутрь, 1,5-2,0 г/сутки (по 750-1000 мг 2 раза в день); поддерживающая терапия (длительность до 6-18 месяцев) – прием внутрь, 0,75-1,0 г/сутки (суточную дозу разделить на 2 приема) [84,88,96,97,98]. Преднизолон** в комбинации с #микофенолата мофетилом** следует применять внутрь, 0,4-0,6 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 месяцев, затем – в течение четырех месяцев со снижением суточной дозы на 20% каждый месяц [99]. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. Комбинированное применение глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** не следует рассматривать как рутиный подход к терапии. Он требует тщательного отбора пициентов, оценки рисков осложнений и разработки плана их профилактики (как правило, в условиях экспертного центра).

• У пациентов с диагнозом  первичной или вторичной IgAN с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом на фоне выраженной пролиферативной активности   и/или и клеточных полулуний по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почки, мы рекомендуем проведение комбинированной ИСТ глюкокортикоидами в сочетании с циклофосфамидом** для индукции ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [89].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Рекомендация основана на данных РКИ [89], которые подтверждаются другими наблюдениями [84,90-93]. Лечение целессобразно начинать с внутривенного введения глюкокортикоидов в дозе 250-1000 мг (метилпреднизолон** или другие в эквивалентной дозе) в течение 3-х дней [91,111] (иницальная доза может быть индивидуализирована у конкретного пациента).

• У пациентов с IgAN на фоне системного IgA-васкулита мы рекомендуем проводить такое же лечение, как для первичной IgAN с целью достижения  ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При отсутствии эффекта от проводимой терапии у пациентов с IgAN на фоне системного IgA-васкулита мы рекомендуем рассмотреть применение #ритуксимаба** с целью достижения ремиссии болезни [94].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: В отсутствие РКИ, по данным систематического обзора с МА наблюдательных исследований, #ритуксимаб** может быть безопасным и полезным агентом для индукции ремиссии заболевания и снижения иммуносупрессивной нагрузки у пациентов с IgA-васкулитом, резистентных к глюкокортикоидам или другим иммуносупрессивным лекарственным препаратам (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), а также у тех пациентов, которым эти препараты противопоказаны. Режим дозирования препарата: 375 мг/м² 1 раз в неделю, 4 введения; или 1000 мг 1 раз в  2 недели, 2 введения [94]. Правила приготовления, хранения, введения #ритуксимаба** соответствуют инструкции по применению лекарственного препарата.

• У пациентов с вторичной IgAN без признаков  быстропрогрессирирующего  нефритического синдрома, нефротического синдрома, выраженной пролиферативной активности   и/или и клеточных полулуний мы рекомендуем лечение основного патологического процесса с целью достижения ремиссии болезни [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Стратегия лечения вторичной IgAN не определена надежными данными. В большинстве наблюдательных исследований предлагают лечить основное заболевание в сочетании с применением универсальных подходов к лечению ХБП. В случаях целиакии и воспалительных заболеваний кишечника, их лечение у некоторых пациентов может приводить к разрешению клинико-морфологических проявлений IgAN. У пациентов с другими причинами вторичной IgAN ответ на лечение недостаточно документирован.

3.4 Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у детей с IgAN

• Мы не рекомендуем рутинное назначение стероидной и/или иммуносупрессивной терапии детям с IgAN при отсутствии риска прогрессирования, то есть при изолированной микрогематурии, ликвидации макрогематурии, случившегося на фоне острой респираторной инфекции при условии регулярного наблюдения для динамической оценки рисков [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Цель – избежать неоправданное назначение препаратов и развитие неблагоприятных эффектов. Назначение глюкокортикоидов показано у детей с клиническим риском прогрессирования нефропатии:

1) с протеинурией нефротического уровня или нефротическим синдромом с учетом морфологических изменений в почечной ткани;

2) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин – 0,5-1 мг/мг (50-100 мг/ммоль), сохраняющейся несмотря на 3-6 месяцев блокады ренин-ангиотензиновой системы;

3) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин >1 мг/мг (100 мг/ммоль) несмотря на 4 месяца терапии иАПФ;

4) патолого-анатомическими показателями активности по MEST-C (1 или более по следующим показателям: M1, E1, S1 с подоцитарными изменениями, C1) и стойкой протеинурией >1 мг/мг (100 мг/ммоль) в течение 3 недель и более.

• Детям с IgAN мы рекомендуем рассмотреть проведение иммуносупрессии с применением преимущественно глюкокортикоидов с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [106,111,112,114].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Мы рекомендуем рассмотреть 4-6 месячный курс терапии глюкокортикоидами, например, преднизолон** в дозе 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг в день) (или эквивалентного препарата) длительностью не более 4 недель с последующим переходом на альтернирующий режим с постепенным снижением дозы до полной отмены через 5-6 месяцев детям с первичной IgAN и (1) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию, при соотношении альбумин/креатинин >0,5-1г/г (50-100 мг/ммоль) в течение 3-6 месяцев; (2) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию (при отношении альбумин/креатинин >1г/г (100 мг/ммоль)) более 4 недель; (3) наличии показателей активности по MEST-C (1 или более из следующих оценок: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1) и/или отношение альбумин/креатинин последовательно (т. е. сохраняющиеся в течение 2-3 недель в минимум двух измерениях с интервалом в 1-2 недели) >1 мг/мг (100 мг/ммоль) – с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни (в первую очередь, снижения протеинурии и снижения темпов ее прогрессирования)  [106,111,122].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Показано, что глюкокортикоиды в значительной степени уменьшают мезангиальную пролиферацию у детей [106]. Продолжительность лечения индивидуальна, но обычно это 4 недели перорального приема преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/сут (или эквивалента), с последующим снижением дозы через день в течение 4-6 месяцев. В редких случаях применяются более длительные курсы. На основании экстраполяции исследований, проведенных у взрослых, возможно рассмотреть более низкие дозы: 0,4 мг/кг/сут преднизолона** в течение 2 месяцев с постепенным снижением в течение 6 месяцев [112] или перорально с 14 лет #метилпреднизолон** 0,4 мг/кг/день в течение 2 месяцев (максимальная доза 32 мг/сут длительностью 2 мес) с последующим снижением дозы на 4 мг/день ежемесячно в течение 6-9 месяцев (с проведением профилактики пневмоцистной пневмонии в течение первых 12 недель периода лечения) [123,124].

• Мы рекомендуем рассмотреть режим пульс-терапии #метилпреднизолоном** (внутривенно) у детей с IgAN с высоким клиническим и патолого-анатомическим (патоморфологическим) риском прогрессирования, таких как: (1)  острое начало IgAN и снижением функции почек (СКФ <90 мл/мин/1,73 м²) и/или отношением альбумин/креатинин >1 мг/мг (100 мг/ммоль) с активными тяжелыми баллами MEST-C (2 или более из следующих баллов: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1); (2) наличие IgAN с полулуниями (C2) – независимо от протеинурии [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #Метилпреднизолон** вводится внутривенно в дозе 15 мг/кг/сут (максимальная доза 500 мг/сут) в течение 3 последовательных дней (пульс-терапия) или через день с последующим пероральным применением преднизолона** по схеме и в дозах, описанных выше [112].

Следует учесть, что с применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятности развития ремиссии и снижения риска развития ХБП С 4-5, но также 2-3 кратное увеличение частоты побочных эффектов (раздел «Приложение А3», п.1) – желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства, а также  нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий.

В отдельных случаях можно рассмотреть применение глюкокортикоидов одновременно с иАПФ, особенно при наличии протеинурии нефротического диапазона, сниженной СКФ и наличии полулуний или активного воспаления по данным патолого-анатомического исследования.

Следует рассмотреть возможность избегания глюкокортикоидов, когда тубулоинтерстициальный склероз превышает 50% коркового слоя (T2) при отсутствии активных поражений ввиду заведомой высокой вероятностью неэффективности и необоснованным риском развития у пациента побочных эффектов.

• У детей с первичной IgAN и протеинурией >0,5 г/м² /сут  (или при отношении альбумин/креатинин 0,5 г/г) несмотря на проводимую и адекватную неиммуносупрессивную нефропротективную и/или стероидную терапию при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома и противопоказаний мы рекомендуем проведение лечения #будесонидом** (АТХ классификация, код A07EA06) с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [125,126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В описании двух клинических случаев #будесонид** успешно назначали детям, у которых не было получено эффекта от системной терапии глюкокортикоидами: в одной публикации – ребенку 12 лет со стойкой протеинурией нефротического уровня #будесонид** назначали в дозе 3 мг ежедневно – 4 недели, далее 6 мг после нормализации уровня креатинина в крови –  постепенная отмена до 3 мг в день через день в течение 6 месяцев [125], в другом сообщении – 13-летнему пациенту в стартовой дозе 9 мг/сут, через 5 месяцев из-за снижения уровня кортизола доза была снижена по 3 мг каждые 3 месяца с полной отменой через 1 год [126].

• Мы рекомендуем проведение дополнительно иммуносупрессивной терапии (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») при неэффективности иАПФ/БРА и глюкокортикоидов при наличии высоких рисков прогрессирования нефропатии с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни: (1) быстропрогрессирующий нефритический синдром со снижением СКФ более чем на 50% за период менее 3 месяцев, наличием эндокапиллярной пролиферации и полулуний в 25% и более гломерул (E1 и C2 по MEST-C). В этой ситуации рассматривается применение #циклофосфамида** или #микофенолата мофетила** (дозы см. в комментарии); (2) проявления нефротического синдрома либо нефротический уровень протеинурии (>2 мг/мг креатинина, 200 мг/ммоль), резистентного к терапии преднизолоном** в дозе 2 мг/кг/сут длительностью не менее 4 недель. В этой ситуации рекомендуется назначение ингибиторов кальциневрина или #микофенолата мофетила**  (дозы см. в комментарии) [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При достижении ремиссии протеинурии и восстановлении/улучшении почечной функции следует продолжать иммуносупрессивную терапию не менее 6-12 месяцев при отсутствии выраженных побочных эффектов. После отмены терапию иАПФ/БРА необходимо сохранить. В случае рецидива следует рассмотреть возобновление предшествовавшей терапии, оказавшей эффект.

Иммуносупрессивная терапия назначается в случае отсутствия значимой эффективности глюкокортикоидов или повышении уровня протеинурии >1г/м²/сут. Препаратом иммуносупрессии второй линии (в комбинации с глюкокортикоидами (например, преднизолоном**) и, как правило, с иАПФ или БРА [127] могут быть выбраны, например: (1) #азатиоприн** – в дозе 2 мг/кг/сут однократно в течение 24 мес [112,127] или (2) #циклофосфамид** – может быть назначен пациентам с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом на фоне выраженной пролиферативной активности и/или полулуний по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почек (в виде пульс-терапии при неэффективности глюкокортикоидов 3 или 6 внутривенных пульсов по 500 мг/1,73м² [128] или 500 мг/м² на пульс – ежемесячно, курсом 6 мес [127,129,130]) или (3) #микофенолата мофетил** – при наличии пролиферативных изменений (мезангиальной пролиферации и/или полулуний) – может быть проведена терапия (перорально) 1,2 г/м²/ сутки , но не более 2 г/сут в 2 приема курсом 6-12мес, затем доза снижается вдвое – поддерживающая терапия, в среднем, – в течение 6-12 мес [133] или #микофенолата мофетил** 20-30 мг/кг/сут – в среднем 12 месяцев в зависимости от клинического ответа [112,127,131,132] или ингибитор кальциневрина: (назначается, главным образом, при признаках нефротического синдрома и сегментарном склерозе гломерул): (4) #циклоспорин** (дозы #циклоспорина**  отрабатываются, при возможности, под контролем исследования уровня циклоспорина А: (перед приемом утренней дозы (С0) и через два часа после (С2), но часто используют в С0 – до приема утренней дозы, то есть через 12 часов после приема препарата вечером) (до 100-150 (в среднем, 183,8±48,3  нг/мл – еженедельно в начале лечения и затем каждый месяц под контролем уровня креатинина в крови). В среднем, пациенты получают #циклоспорин** 4-5мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, в течение, в среднем, 9 мес. в сочетании с преднизолоном** 0,4-0,6 мг/кг/сут до 2 мг/кг/сут в течение 6-8недель). Одновременно могут применяться иАПФ (дозы см. выше) [112,134,135] или (5) #такролимус** (0,1-0,5мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, под контролем уровня #такролимуса** (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) до утреннего приема – 5-8 нг/мл) в сочетании с преднизолоном**  0,4-0,6 мг/кг/сут в течение 6-8недель [135,136,137].

Следует помнить, что, как иАПФ и БРА, так и ингибиторы кальциневрина могут вызвать гиперкалиемию. Поэтому сочетанное использование этих препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии, требующий мониторинга уровня калия в крови (исследование уровня калия в крови).

Следует проводить регулярный контроль токсичности препаратов – согласно соответствующим Инструкциям.

• Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у детей с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической терапией, направленной на предупреждение неблагоприятных эффектов терапии, в том числе, развития и прогрессирования остеопороза и поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У детей с диагнозом первичной IgAN, при повторяющихся эпизодах гематурии, ассоциированных с рецидивами острого тонзиллита или при наличии хирургических показаний, мы рекомендуем при отсутствии противопоказаний рассмотреть выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования поражения почек и рисков терминальной почечной недостаточности [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показана эффективность тонзилэктомии в сочетании с пульс-терапией #метилпреднизолоном** при стероидрезистентном варианте IgAN [138,139,140] и в сочетании с иными вариантами иммуносупрессивной терапии [141].

По мнению детских нефрологов из Японии – проведение тонзилэктомии возможно рассмотреть в дополнение к пульс-терапии #метилпреднизолоном** у детей с впервые диагностированным IgAN при высокой активности заболевания, наличии хронического тонзиллита и макрогематурии после инфекции верхних дыхательных путей [142].

При рефрактерности к иАПФ или БРА, лечению глюкокортикоидами или иммуносупрессивной терапии, пациента следует направить в федеральный центр для оптимизации лечебного подхода либо включения в клинические исследования.

Специфическая медицинская реабилитация для пациентов с IgAN не разработана.

• У взрослых пациентов с первичной или вторичной IgAN мы рекомендуем проводить медицинскую реабилитацию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для улучшения исходов болезни [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)