Гранулемы, ассоциированные с вирусом краснухи у взрослых

Гранулемы — воспалительные инфильтраты из макрофагов, гистиоцитов и лимфоцитов, которые ограничивают повреждающие агенты. Они часто развиваются в ответ на хроническую инфекцию, но также могут быть проявлением реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на неинфекционные агенты, включая лекарства и инородные тела. Если точная причина гранулемы не определена, ее называют идиопатической. 

Вирус краснухи (RuV) — оболочечный одноцепочечный РНК-содержащий вирус, который может вызывать персистирующую инфекцию. Вакцинный штамм варианта RA27/3, краснушный компонент вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR), идентифицирован в гранулемах у детей с несколькими врожденными нарушениями иммунитета. Его назвали вирусом краснухи вакцинного происхождения, связанным с иммунодефицитом (iVDRV). Однако гранулемы встречаются и у взрослых пациентов без нарушений иммунитета. Ученые из США рассмотрели случаи развития гранулем, ассоциированных с вирусом краснухи у иммунокомпетентных взрослых.

Кого исследовали и что определяли

В исследование включили пациентов с диагнозом идиопатическая хроническая кожная гранулема. Фиксированные формалином и залитые в парафин срезы биоптатов кожи отправили в Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для тестирования. Свежие биоптаты кожи и мазки из носоглотки собрали и отправили в CDC для молекулярного тестирования и культивирования клеток. Образцы сыворотки или плазмы также подвергли серологическому тестированию. После постановки диагноза гранулематозной болезни, связанной с краснухой, пациенты прошли иммунологическое обследование по клиническим показаниям.

Результаты исследования

У четырех иммунокомпетентных пациентов (3 женщины и 1 мужчина) ученые выявили затвердевшие дугообразные бляшки от розового до фиолетового цвета и узелки с фокальными пустулами. Три пациента были вакцинированы MMR за 2–10 лет до развития кожных симптомов, один пациент отрицал вакцинацию и перенесенную краснуху. Для лечения гранулем больным назначили цитостатики, иммуносупрессивные препараты и глюкокортикостероиды.

У всех участников исследования мазки из носоглотки были отрицательными на RuV по данным полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), также вирус не обнаружили в культурах клеток. РНК вируса краснухи выявили с помощью ОТ-ПЦР во всех 4 биоптатах пораженной гранулематозной кожи. Филогенетический анализ полных геномных последовательностей из образцов гранулем показал, что вирусы краснухи вакцинного происхождения присутствовали в биоптатах кожи трех пациентов. RuV от четвертого пациента принадлежал к вирусам дикого типа.

Все сыворотки были отрицательными на RuV IgM. Титры IgG против краснухи (в среднем 1202 МЕ/мл) были значительно повышены. Эти значения превышали показатели, наблюдаемые у здоровых людей после иммунизации.

Возможные механизмы развития RuV-ассоциированных гранулем

Ключевую роль могут играть нарушения клеточного иммунитета, особенно Т-клеточная лимфопения и дефекты клеточно-опосредованных цитотоксических эффектов. Wanat et al . предполагают, что нейтрализация антицитокиновых антител может способствовать развитию RuV-ассоциированных гранулем у иммунокомпетентных лиц.

Интерфероны типа I (IFN), включая IFN-α и IFN-β, играют ключевую роль в сдерживании репликации вируса. Аутоантитела, нейтрализующие IFN-α, обнаружены у 15% пациентов с опасным для жизни COVID-19 и внешне здоровых людей, у которых развились серьезные побочные реакции на вакцину против желтой лихорадки. Неизвестно, есть ли такие аутоантитела у пациентов с RuV-ассоциированными гранулемами и могут ли вызвать персистенцию вируса.

Иммунофлюоресцентные исследования гранулем у иммунокомпрометированных хозяев выявили капсидный антиген RuV в макрофагах М2 (иммунорегуляторный тип макрофагов, участвующих в восстановлении тканей) и нейтрофилах, а иногда и в эпидермальных кератиноцитах. Ученые предположили, что макрофаги и нейтрофилы, находящиеся в костном мозге, могут служить резервуаром вируса.

Действительно ли iVDRV вызывает гранулемы?

Отсутствие животных моделей — серьезное препятствие для получения экспериментальных доказательств того, что персистенция (и, возможно, эволюция внутри организма хозяина) RuV действительно может быть связана с образованием гранулемы. Необходимы более масштабные исследования, чтобы выяснить, считается ли RuV причиной гранулемы, или вирус будет «сторонним наблюдателем» в этом процессе.

Могут ли пациенты с гранулемами заразить восприимчивых лиц краснухой?

Развитие гранулематозных поражений кожи, связанных с RuV, происходит крайне редко. Также вирус редко и в небольших количествах выделяют из носоглоточного секрета пациентов с RuV-гранулемами. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая доказанного распространения краснухи среди восприимчивых лиц. 

Краснуху объявили ​​ликвидированной в Северной и Южной Америке в 2015 г., но она все еще встречается в других регионах мира. Хотя использование живых аттенуированных вакцин противопоказано пациентам со значительным ослаблением иммунитета, преимущества иммунизации против RuV перевешивают риск развития RuV-ассоциированных гранулем у иммунокомпетентных лиц. Таким образом, в настоящее время не нужно менять политику иммунизации. 

Выводы

• Вирус вакцинного происхождения и дикого типа может быть связан с кожными гранулемами у иммунокомпетентных взрослых.
• Окончательные механизмы развития RuV-ассоциированных гранулем не выявлены: предполагается, что основную роль играют нарушения клеточного иммунитета.
• Возможный клеточный резервуар вируса в организме — макрофаги и нейтрофилы.
• Пациенты с RuV-ассоциированных гранулемами не выделяют вирус: они не могут заразить восприимчивых людей. Поэтому нет необходимости пересматривать политику вакцинации.