Ингибиторы PCSK9 влияют на риск развития псориаза

Липидные пути вовлечены в патогенез псориаза, и предполагается, что некоторые гиполипидемические препараты, напр., статины, обладают свойствами, модифицирующими заболевание. Но крупных исследований на уровне популяции немного, а причинно-следственная интерпретация результатов традиционных наблюдательных планов ограничена путаницей. Чтобы восполнить этот пробел, ученые проанализировали причинно-следственную связь между гиполипидемическими препаратами и риском псориаза^[1].

Общий фон

Псориаз — системное воспалительное заболевание, связанное с нарушением обмена веществ, в том числе с повышенным уровнем липопротеидов низкой плотности. В воспалении также участвует PCSK9, который способствует деградации рецепторов липопротеинов низкой плотности и, следовательно, повышению концентрации циркулирующих липопротеинов низкой плотности^[2].

PCSK9, член семейства пропротеинконвертазы, секретируется печенью, кишечником и почками. PCSK9 играет важную роль в повышении уровня холестерина ЛПНП в плазме, что связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Также высокие уровни PCSK9 коррелируют с более высоким индексом массы тела, более высоким уровнем триглицеридов, более высоким уровнем инсулина и глюкозы, более высоким уровнем С-реактивного белка и более высокой частотой диабета.

В исследовании 2019 года ученые из Китая исследовали экспрессию PCSK9 в очагах поражения у пациентов с псориазом и индуцированные имиквимодом псориатические реакции у Pcsk9- нокаутных мышей. Исследователи выяснили, что PCSK9 сверхэкспрессируется при псориатических поражениях, и что подавление Pcsk9 может уменьшить воспалительную реакцию. Подавление PCSK9 может значительно изменить клеточный цикл и вызвать апоптоз кератиноцитов человека. В совокупности эти результаты показали что PCSK9 играет важную роль при псориазе и может быть терапевтической мишенью.

Материалы и методы

Новое менделевское рандомизированное исследование с двумя выборками проводили с августа по октябрь 2022 г. Работа включала популяционные полногеномные ассоциативные исследования псориаза в исследованиях UK Biobank и FinnGen, а также оценку липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в исследованиях Глобального консорциума генетики липидов. Метод обратной взвешенной дисперсии использовали с робастными методами плейотропии и колокализацией в качестве анализа чувствительности.

Участники исследования принимали гиполипидемические препараты трех разных групп, нацеленные на различные мишени:

• статины: генетически обусловленное ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR);
• эзетимиб: взаимодействие Ниманна-Пика C1-подобным белком (NPC1L1), ответственным за первичное всасывание холестерина в кишечнике;
• алирокумаб: ингибирование пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9).

Для оценки эффективности препаратов у всех пациентов измеряли уровни ЛПНП.

Результаты

Ученые проанализировали данные 12116 пациентов с псориазом и примерно 1,3 миллиона человек с измерением ЛПНП. Генетически обусловленное ингибирование PCSK9 было связано со сниженным риском псориаза (отношение шансов, 0,69 на стандартное отклонение снижения ЛПНП; 95% доверительный интервал, ДИ, 0,55–0,88; P = 0,003). Это было воспроизведено в FinnGen (отношение шансов, 0,71; 95% ДИ, 0,57-0,88; P = 0,002). Анализы чувствительности не предоставили статистических доказательств систематической ошибки из-за плейотропии или генетического смешения. Не было обнаружено прочной связи для ингибирования HMGCR или NPC1L1.

Выводы

• По данным исследования, PCSK9 участвует в патогенезе псориаза, а его ингибирование ассоциировано со снижением риска псориаза.
• Эти результаты прокладывают путь для будущих исследований, которые помогут провести персонализированный подбор гиполипидемических препаратов для людей с риском развития псориаза.