Материалы редакции Medpoint

Педиатрия

Оториноларингология

Генетика

Некоторые новорожденные могут резко и необратимо потерять слуха из-за однократного приема аминоглокозида. Как защитить таких детей от последствий приема анибиотика, предложили британские ученые.

Аминогликозидные антибиотики применяют во всем мире для лечения грамотрицательных инфекций. Эффективность и оптимальный профиль безопасности этих препаратов доказаны, но при длительном использовании или применении в высоких дозах вызывают ототоксичность, которая проявляется вестибулотоксичностью или кохлеотоксичностью. Некоторые новорожденные особенно склонны к развитию такого осложнения из-за генетических особенностей. Ученые из Великобритании разработали экспресс-тест, который поможет выявить таких детей и назначить им подходящее лечение1.<h2> </h2><h2>У кого аминогликозиды могут вызвать ототоксичность и зачем нужна диагностика?</h2>В 1991 году Hu DN. et al. выяснили, что в некоторых семьях<blockquote><div class="quote-line">существует предрасположенность к ототоксичности, вызванной аминогликозидами (AIO), при которой однократная доза препарата может вызвать сильную и необратимую потерю слуха2</div></blockquote>В 1993 году Ryu DH. et al. показали, что эта реакция на лекарство связана с вариантом митохондриального генома в MT-RNR1, m.1555A&gt;G. Вариант m.1555A&gt;G вызывает конформационное изменение в структуре эукариотической субъединицы 12S рибосомной РНК. Субъединица 12S становится похожей на бактериальную субъединицу 16S рибосомной РНК, в результате чего на нее действуют аминогликозиды. Эффект этого повышенного сродства наиболее заметен в волосковых клетках внутреннего уха, что приводит к повреждению клеток и развитию AIO3. Для лечения неонатальных инфекций стандартно применяют бензилпенициллины и аминогликозиды в комбинации. Альтернатива аминогликозидам — цефалоспорины, но к этим препаратам быстро развивается микробная устойчивость. Поэтому аминогликозиды остаются предпочтительными препаратами первой линии, но детям с вариантом m.1555A&gt;G нужно назначать цефалоспорины1. При лечении неонатальной инфекции, антибиотики вводят в течение часа после постановки диагноза, и существующие генетические технологии не могут быстро генотипировать m.1555A&gt;G. Ученые разработали платформу быстрого генотипирования для варианта m.1555A&gt;G и оценили, можно ли внедрить эту технологию, чтобы избежать AIO, не нарушая обычную клиническую практику в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). <h2>Кого исследовали и что определяли</h2>Платформа Genedrive — прибор с быстрым термоциклированием, запрограммированный на петлевую изотермическую амплификацию с последующим анализом расплава (MT-RNR1 POCT). Анализ разработан для генотипирования m.1555A&gt;G из буккального (щечного) мазка для дифференциации аллелей дикого типа и вариантных аллелей с помощью анализа пика плавления.&nbsp; Доклиническую аналитическую специфичность оценили с помощью клинического исследования «случай-контроль» с буккальными образцами новорожденных, младенцев и взрослых (всего 159 человек и 304 образца). Анализ протестировали на образцах от людей разных этнических групп, оценили перекрестную реактивность и влияние потенциально мешающих веществ. С помощью новой методики ученые обследовали 526 новорожденных, получавших аминогликозиды. У всех детей взяли буккальный мазок для определения m.1555A&gt;G одновременно с мазками для выявления метициллин-резистентного золотистого стафилококка (это стандартный анализ, который проводят всем детям при поступлении в ОИТН).&nbsp; В качестве первичного результата оценивали количество новорожденных, успешно протестированных на вариант m.1555A&gt;G. В качестве вторичных результатов ученые оценивали несколько параметров:<ul><li>общее количество новорожденных с генетическим вариантом m.1555A&gt;G;</li><li>назначали ли детям с генетическим вариантом m.1555A&gt;G аминогликозиды;</li><li>доля новорожденных, которым не провели тестирование;&nbsp;</li><li>среднее время взятия мазка;&nbsp;</li><li>среднее время до введения антибиотиков (сравнивали с аналогичным показателем до применения генотипирования).</li></ul><h2>Результаты исследования</h2>Доклиническая валидация продемонстрировала чувствительность анализа 100% , специфичность 100%. Результат получали в среднем за 26 минут. Наименьшая концентрация, при которой &gt;95% протестированных образцов давали положительный результат, составляла 16 клеток. Анализ подошел для всех этнических групп, и возможные мешающие вещества не влияли на производительность. Из 526 новорожденных на вариант m.1555A&gt;G обследовали 424 ребенка (80,6%), 102 (19,4%) не прошли генотипирование. Ученые выявили трех пациентов с вариантом m.1555A&gt;G, после чего новорожденным скорректировали терапию, назначив цефалоспорины.&nbsp;<blockquote><div class="quote-line">Во время исследования зарегистрировано пять ложноположительных результатов и ни одного ложноотрицательного.</div></blockquote>Ученые выяснили, что причина такой погрешности — неверная установка картриджа. Показатели чувствительности, специфичности и точности представлены на рисунке ниже.<img src="https://lh4.googleusercontent.com/hg9PnOSycfMx3bP3p8xh5e-GCXg6J6mkZqWMl1zBB0Lx6cn0Qbi9uEZFHtjWURXpiMixNbq8XZS7G2zB6VEd3GYu0GdMdDN1P_9D7B64rVqGiT50cQ1ZdsochtAUAaBjfOAuAppj" width="602" style="margin: auto; display: block;" data-align="center"> Также ученые отметили, что введение нового анализа не повлияло на среднее время начала антибиотикотерапии. Эти показатели практически не отличались.<img src="https://lh4.googleusercontent.com/PO6R9HssXxzNbkF4ClaO_JLKk8-Ctwg8aV12jceacID892TLETpv2bhA2hEcGr8r0twn7rKpc4cNvJya4oPaObJ-iv1-OsOfBLb6mNvnmqxHQdMiMWEa8kybt9lZVGvKVUBqhfPq" width="602" style="margin: auto; display: block;" data-align="center"><h2>Выводы</h2><ul><li>Генотипирование для выявления варианта m.1555A&gt;G обладает 100% чувствительностью, показатели специфичности и точности составляют 99,2%.</li><li>Анализ можно внедрять в рутинную практику без нарушения существующих стандартов лечения.</li><li>Основываясь на популяционной частоте варианта m.1555A&gt;G и использовании аминогликозидов у более чем 7 миллионов новорожденных во всем мире каждый год, принятие MT-RNR1 POCT позволит избежать нескольких тысяч случаев AIO</li></ul><div class="accordion accordion_open"><summary class="accordion-summary">Источники</summary>1. McDermott JH, Mahaveer A, James RA, Booth N, Turner M, Harvey KE, Miele G, Beaman GM, Stoddard DC, Tricker K, Corry RJ, Garlick J, Ainsworth S, Beevers T, Bruce IA, Body R, Ulph F, MacLeod R, Roberts PL, Wilson PM, Newman WG; PALOH Study Team. Rapid Point-of-Care Genotyping to Avoid Aminoglycoside-Induced Ototoxicity in Neonatal Intensive Care. JAMA Pediatr. 2022 Mar 21. doi: 10.1001/jamapediatrics.2022.0187.2. Hu DN, Qui WQ, Wu BT, Fang LZ, Zhou F, Gu YP, Zhang QH, Yan JH, Ding YQ, Wong H. Genetic aspects of antibiotic induced deafness: mitochondrial inheritance. J Med Genet. 1991 Feb;28(2):79-83. doi: 10.1136/jmg.28.2.79.3. Ryu DH, Rando RR. Decoding region bubble size and aminoglycoside antibiotic binding. Bioorg Med Chem Lett. 2002 Aug 19;12(16):2241-4. doi: 10.1016/s0960-894x(02)00342-6</div>

Как быстро определить предрасположенность к ототоксичности, вызванной аминогликозидами?

Авторы