Кератодермии

Обзор статьи опубликован при поддержке медицинского журнала «Лечащий врач»

Купить номер с этой статьей можно по ссылке

Кератодермии – гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся стойким утолщением эпидермиса кожи ладоней и подошв.

После ихтиозиформных поражений кожи кератодермии занимают второе место в общей структуре генодерматозов. Заболевание чаще встречается у женщин, наследственная отягощенность колеблется от 1:1000 до 1:4000-9000 ^[1].

Выделяют наследственные и приобретенные ладонно-подошвенные кератодермии.

В клинической практике чаще всего встречаются приобретенные формы при псориазе, красном плоском лишае, питириазе, красном волосяном отрубевидном (болезни Девержи), экземе, ихтиозе, дерматомикозах, злокачественных новообразованиях и ряде других заболеваний. В ряде случаев присоединяется патологическая сухость кожи (чаще у женщин), нередко кератодермии имеют генетическое происхождение ^[2].

Также к развитию гиперкератоза ладоней и подошв могут привести механические и токсические факторы (в том числе прием лекарственных препаратов), поступление с пищей токсических веществ, приводящих к изменениям слизистой кишечника, современные требования моды и красоты могут способствовать развитию множественного дефицита витаминов, возможны и иные повреждающие факторы ^{[3, 4]}.

Исключив вероятность развития приобретенной формы, необходимо задуматься о наследственной. В настоящее время описано более 20 различных видов кератодермий, являющихся самостоятельными заболеваниями ^[3]. В основе развития наследственных форм лежат мутации различных генов, кодирующих белки (например, кератин, десмосомы, лорикрин, катепсин С, белки щелевых контактов), которые принимают участие в процессе кератинизации^[5].

Варианты мутаций обуславливают клинический полиморфизм. Ряд кератодермий характеризуется лишь ограниченным поражением кожи ладоней и подошв, в то время как при других типах наблюдаются генерализованные нарушения кератинизации. Патологическим изменениям могут подвергаться придатки кожи (ногти и волосы), зубы, возможна потеря слуха, поражение глаз, развитие кардиомиопатии, злокачественных новообразований ^[6]. Вследствие хронического прогредиентного течения у пациентов формируется физический и психоэмоциональный дискомфорт.

Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии имеют большую генетическую и фенотипическую неоднородность, вследствие чего постановка точного диагноза на основе одних лишь клинических проявлений, когда нет возможности выполнить молекулярно-генетическое исследование, является весьма сложной задачей для клиницистов^[5].

Секвенирование нового поколения помогло обнаружить гены, неизвестные ранее.

Выяснение механизмов развития заболевания открывает новые возможности для разработки альтернативных методов лечения, все больше вызывая интерес к данной патологии.

Новые открытия стали предпосылкой к реклассификации некоторых ладонно-подошвенных кератодермий, которые учитывают не только клинические особенности, но и молекулярную основу.

Кератодермия Унны – Тоста (Unna – Thost palmoplantar keratoderma) наследуется по аутосомно-доминантному типу и является наиболее распространенной наследственной кератодермией с частотой развития 1:100 000 ^[6]. Описаны мутации в гене KRT9, расположенном на хромосоме 17q12-21, которые обуславливают тяжелый эпидермолиз. Ген KRT9 специфичен только для кожи ладоней и подошв, поэтому патологический процесс при данной кератодермии не распространяется за пределы ладонно-подошвенной области. Реже обнаруживается мутация в гене KRT1, при этом явления эпидермолиза минимальны либо отсутствуют совсем. Считается, что нарушение целостности промежуточных филаментов в результате этих мутаций уменьшает устойчивость цитоскелета к незначительной внешней травме, что приводит к образованию пузырей, гиперкератозу, а также к эпидермолизу.

В 2002 г. Кюстер и другие исследователи обнаружили эпидермолитический гиперкератоз по данным гистологии, что характерно для эпидермолитической кератодермии Вернера ^[7]. Генетическое тестирование выявило мутацию p.R162W в KRT9 в исходном семействе, отмеченную Унной и Тостом, и мутацию p.N160I в KRT9 в исходном семействе, отмеченную Вернером. Обе мутации были расположены на одном сегменте coli-1A в начале домена центрального стержня KRT9. Согласно данному открытию стало очевидно, что данные кератодермии являются одним и тем же типом ^[8].

Клинически такой тип кератодермии характеризуется избыточным ороговением кожи ладоней и подошв, при этом не наблюдается перехода на другие области. У детей на первом году жизни можно заметить легкое утолщения кожи, далее отмечается постепенное нарастание гиперкератоза. Как правило, к 4-5 годам патологический процесс приобретает вид грубых, толстых гиперкератотических наслоений желтого цвета, с резко ограниченным краем, окружен эритематозным венчиком шириной 1-3 мм. Процесс сопровождается глубокими трещинами, болезненностью, локальным гипергидрозом, нередко появлением пузырей ^[1].

Ряд авторов выявили рентгенологическую картину остеопороза и атрофии фаланг, наличие подвывихов и деформирующего артроза межфаланговых суставов кистей и стоп ^[5]. Ногти обычно подвергаются незначительным изменениям, могут иметь деформацию в форме песочных часов. Часто встречаются грибковые суперинфекции.

При гистологическом исследовании выявляется эпидермолитический гиперкератоз (акантокератолизис и дегенерация гранулярного слоя) ^[3].

Кератодермия Меледа (болезнь острова Меледа (Млета), акрокератома врожденная прогрессирующая, наследственная преходящая ладонно-подошвенная кератодермия, кератоз наследственный трансгредиентный и прогредиентный) является редкой формой кератодермий с предполагаемой распространенностью 1:100 000 ^[9].

Большинство случаев происходит в родственных кланах, это семьи из Хорватии, Алжира, Израиля и Туниса. Заболевание распространено по всему миру, особенно в регионах, которые исторически были торговыми путями Дубровницкой республики. Мутация распространилась в результате миграции и сохранилась только потому, что она не смертельна и не влияет на воспроизводство потомства ^[10].

Впервые о данном заболевании стало известно от дубровницкого врача Луки Стулли (Стулича), который описал его в итальянском журнале Antologia в 1826 г. Он наблюдал кератодермию у ряда своих островных пациентов, охарактеризовал ее как «ненатуральную структуру кожи». Незаразное наследственное кожное заболевание было названо mal de Meleda (млетская болезнь) в честь острова Меледа (Млет) в Адриатическом море. Остров сотни лет использовался как изолятор для больных чумой и лепрой, что способствовало созданию условий для кровного родства ^[11].

Болезнь острова Меледа характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Кератодермия обусловлена биаллельными мутациями в ARS-гене (расположен на хромосоме 8q24.3), кодирующем протеин SLURP1 (секретируемый белок Ly-6/PLAUR 1) ^[3]. Ген SLURP1 локализуется в зернистом слое эпидермиса и выполняет роль проаптотического белка. Арредондо и другие доказали, что белок SLURр1 связывается через никотиновые рецепторы ацетилхолина с кератиноцитами и приводит к уменьшению количества этих клеток. Соответственно, мутация гена, кодирующего данный белок при кератодермии Меледа, приводит к нарушению его функции, регуляция апоптоза кератиноцитов меняется, и возникает гиперкератоз. Наличие хронического воспалительного инфильтрата можно объяснить еще одной функцией белка SLURP1. Считается, что он ингибирует высвобождение макрофагами и кератиноцитами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Из-за отсутствия функционального белка SLURP1 процесс не регулируется должным образом. Высвобождение ФНО-α в эпидермисе в конечном итоге приводит к хемотаксису дендритных клеток и клеток памяти, поддерживающих воспаление ^[11].

Клинические признаки, как правило, включают двустороннюю ладонно-подошвенную кератодермию, развитие диффузного гиперкератоза в форме перчаток или носков с резкими границами и желтым оттенком. Начало болезни характеризуется появлением стойкой эритемы с шелушением кожи ладоней и подошв, как правило, в раннем детском возрасте. Далее, обычно к 15-20 годам, наблюдается усиление ороговения. Характерны участки желто-коричневого гиперкератоза, которые с возрастом переходят на тыльную поверхность кистей и стоп, область локтевых и коленных суставов. Края очага поражения очерчены каймой с фиолетовым оттенком, ширина которой составляет несколько миллиметров. Выражен локальный гипергид-роз, в результате чего поверхность пораженных участков становится слегка влажной, с черными точками (вывод-ные протоки потовых желез). В периоральной области наблюдаются стойкая шелушащаяся эритема, небольшая инфильтрация.

Кератодермия часто сопровождается дистрофией ногтей (койлонихия, подногтевой гиперкератоз, поперечная или продольная исчерченность, вдавления, онихогрифоз), характерны сочетания болезни острова Меледа с атопией, возможно присоединение бактериальной и грибковой инфекции. В некоторых случаях кератоз сочетается с умственным или физическим недоразвитием, у отдельных больных наблюдались изменения на электроэнцефалограмме ^[9]. Гистологически в эпидермисе выявляют гиперкератоз, иногда акантоз без признаков эпидермолиза. Может наблюдаться паракератоз, были описаны случаи с характерной картиной гипергранулеза. В сосочковом слое дермы – небольшой хронический воспалительный инфильтрат из лимфоцитов и гистиоцитов ^[11].

Синдром Папийона – Лефевра (ладонно-подошвенный гиперкератоз с периодонтитом) – редкое заболевание, впервые описанное в 1924 г. Считается, что синдром поражает от одного до четырех человек на миллион ^[12]. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром Папийона – Лефевра обусловлен мутациями гена CTSC (расположен на хромосоме 11q14.2), кодирующего катепсин C (также известный как дипептидилпептидаза I). CTSC представляет собой олигомерную лизосомальную цистеиновую протеазу, которая играет важную роль в эпидермальной дифференцировке, а также активации серин-протеаз, вырабатываемых клетками иммунной системы. Мутации гена CTSC приводят к практически полной потере активности катепсина C, которая, по всей видимости, является причиной восприимчивости к определенным вирулентным возбудителям. Сообщалось о других клеточных нарушениях (включая окислительный стресс с нарушением антиоксидантной активности), характеризующихся аномально высокими уровнями гидропероксида и измененным содержанием CoQ и витамина E. Кроме того, снижается антимикробная активность нейтрофилов. Периодонтит обусловлен совокупностью факторов, таких как свободные радикалы, активные формы кислорода и митохондриальная дисфункция ^[9].

Развивается в возрасте от 1 до 4 лет, при этом проявления, как правило, сильнее на коже подошв, чем на ладонях. Начинается с эритемы, далее развивается гиперкератоз, который носит диффузный характер. В дальнейшем очаги гиперкератоза переходят трансгредиентно на тыл кистей и стоп. На локтях и коленях появляются очаги, напоминающие псориазиформные элементы.

Наряду с поражением кожи развивается выраженный гингивит, он с большой скоростью прогрессирует, переходит в пародонтит, который сопровождается лизисом костей альвеолярных отростков, приводит к преждевременной потере молочных зубов. На фоне переохлаждения, во время развития острого пародонтита наступает обострение кожного процесса. Отмечено несколько случаев синдрома Папийона – Лефевра с неострым пародонтитом и/или пародонтитом с поздним началом. То же самое происходит и с постоянными зубами, обычно к 14-15 годам пациенты с данным синдромом все беззубые ^[13].

Большая часть пациентов с синдромом Папийона – Лефевра имеет повышенную восприимчивости к генерализованным инфекциям и инфекциям кожи (пиодермии). Описаны случаи развития абсцесса печени. Первые данные об этом были опубликованы в 1988 г. Патогенные бактерии обычно достигают печени гематогенным путем. Наиболее частым этиологическим агентом является золотистый стафилококк. Следует учитывать риск развития гнойного абсцесса печени у пациентов с синдромом Папийона – Лефевра, ассоциированного с лихорадкой неясного генеза ^[14]. У пациентов может развиваться гипергидроз со зловонным запахом, фолликулярный гиперкератоз, дистрофия ногтей, обызвествление твердой мозговой оболочки. В редких случаях прослеживается связь синдрома Папийона – Лефевра со злокачественной меланомой или плоскоклеточным раком. Гистологически выявляют утолщение всех слоев эпидермиса, особенно рогового, в дерме – незначительные клеточные скопления лимфоцитов и гистиоцитов.

Дифференциальная диагностика диффузных форм наследственных кератодермий проводится со схожими по клинической картине заболеваниями. Для каждой формы кератодермии характерны свои отличительные особенности. При проведении дифференциальной диагностики учитывают характер наследования, генетический дефект, степень поражения эпидермиса, наличие/отсутствие распространения очагов за пределы кожи ладоней и подошв, сопутствующую патологию. Сравнительная характеристика представлена в таблице.

Диагностика кератодермий включает сбор анамнеза (с особым вниманием к семейному), физикальный осмотр, включающий оценку поражения кожных покровов, ногтей, волос и зубов, а также клиническую картину. Диагноз устанавливают при наличии очагового или диффузного гиперкератоза на ладонях и подошвах. Дебют заболевания в детском возрасте, отягощенный семейный анамнез, стойкая клиническая картина с небольшим изменением симптомов, относительная резистентность к терапии – это признаки, как правило, свидетельствующие о наследственной форме кератодермии. Отрицательный семейный анамнез или начальные проявления во взрослом возрасте не исключают ее возможности. При необходимости проводится гистологическое исследование.

Помимо неспецифических проявлений, таких как гиперкератоз, гранулез и акантоз, можно выявить характерные признаки, такие как эпидермолитический гиперкератоз, нарушение адгезии кератиноцитов (свидетельствует о десмосомных дефектах) или паракератоз (характерный для лорикриновой кератодермии). Разграничение эпидермолитических и неэпидермолитических форм ладонно-подошвенных кератодермий имеет терапевтическое значение, учитывая, что эпидермолитические формы на фоне приема системных ретиноидов имеют тенденцию к ухудшению ^[15]. Генетическое тестирование позволяет установить точный диагноз. В случае пародонтоза при кератодермии Папийона – Лефевра пациент направляется на консультацию к стоматологу, где стоматологическая рентгенография позволяет выявить атрофию альвеолярной кости.

Современные методы лечения наследственных форм кератодермий представляют собой в основном симптоматическую терапию. Основными принципами терапии являются увлажнение, восстановление гидролипидной мантии и отшелушивание роговых наслоений.

Даются общие рекомендации пациентам: регулярные ванны, очищение и увлажнение области ороговения; избегать длительной механической нагрузки на кожу ладоней и подошв; носить ортопедическую обувь, использовать стельки. В качестве местной терапии применяются кератолитические средства (мочевина, салициловая кислота, молочная кислота). Возможно применение данных лекарственных препаратов под окклюзионную повязку на ночь ^[16].

При системной терапии используют препараты ретинола (витамина А). Чаще всего это ацитритин (0,3-1,0 мг/кг в зависимости от тяжести процесса). Ретиноиды регулируют процессы роста и трансформации клеток, оказывают терапевтический эффект путем модуляции дифференцировки кератиноцитов, подавления гиперпролиферации и уменьшения инфильтрации воспалительными клетками. Для этого используются синтетические ретиноиды, фитоэстрогены. Клинический эффект наблюдается не сразу, а по истечении 5-6 месяцев после начала приема препаратов и прекращается после их отмены ^[17].

Ретиноиды обычно применяют для лечения тяжелых, приводящих к инвалидности ладонно-подошвенных кератодермий. Ограниченность применения обусловлена большим количеством побочных эффектов (тератогенность, сухость слизистых оболочек, головная боль, повышение уровня в сыворотке крови холестерина, триглицеридов, трансаминаз и др.). У пациентов с эпидермолитической кератодермией лечение ретиноидами может привести к усилению образования пузырей ^[16]. Дополнительно используется профессиональная гигиена полости рта, проводится системная антибактериальная терапия периодонтита у пациентов с кератодермией Папийона – Лефевра.

При присоединении бактериальной и грибковой флоры необходима наружная терапия антибактериальными и противогрибковыми средствами.

Для его уточнения, прогноза течения заболевания, возможных рисков передачи по наследству, выбора правильной тактики лечения важное значение имеет генетическое консультирование пациента и его семьи.

На сегодняшний день генетическое тестирование позволяет установить точный диагноз. При проведении дифференциальной диагностики наследственных форм учитываются характер наследования, генетический дефект, степень поражения эпидермиса, наличие/отсутствие распространения очагов за пределы кожи ладоней и подошв, сопутствующая патология [18-21]. Продолжительность жизни пациентов с наследственной кератодермией не страдает, однако у пациента создается физический и психологический дискомфорт.

Целью терапии на сегодняшний день является улучшение качества жизни пациентов ввиду того, что методов этиотропной терапии данной патологии нет, лечение лишь симптоматическое. Местное лечение ладонно-подошвенных поражений с использованием кератолитиков и смягчающих средств должно выполняться на регулярной основе, длительно, только при соблюдении данных правил можно достигнуть желаемого результата. В данной ситуации важным является обучение пациента, так как зачастую больные разочаровываются незначительными терапевтическими эффектами, несмотря на ежедневное регулярное проведение процедур. В тяжелых случаях назначаются пероральные ретиноиды, эффективность которых достигается при их длительном применении. Следует регулярно проводить микологические исследования и назначать противогрибковую терапию при необходимости.

Таким образом, детальное изучение механизмов развития патогенетических, клинических, диагностических особенностей кератодермий открывает новые возможности для разработки методов лечения, повышая интерес к данной патологии.