3.1. Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ
- Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2) [12, 16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: около 30% пациентов имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. Наличие такой группы пациентов делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии показаний по критериям IWCLL 2018. Пациенты в стадии А с аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой должны получать лечение по поводу этих осложнений. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию глюкокортикоидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии.
Учитывая ограниченные данные по ведению беременности при ХЛЛ, решение вопроса у беременных пациенток с ХЛЛ о возможности пролонгации беременности или необходимости ее прерывания, сроках начала и схеме лечения определяется индивидуально, в зависимости от наличия или отсутствия показаний к началу специфической терапии лейкоза, с привлечением междисциплинарной команды, желательно с проведением консультации со специалистами федеральных медицинских учреждений.
3.2. Первая линия лечения ХЛЛ
Выбор терапии первой линии зависит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, вариант без мутаций IGVH), сопутствующих заболеваний и в меньшей степени от календарного возраста.
Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p и мутациями TP53. Делеция 17p выявляется до начала терапии 1-й линии у 7% пациентов. Большинство пациентов с делецией 17p, выявляемой более, чем в 20% клеток одновременно имеют мутации TP53. Кроме того, 5–7% имеют только мутации TP53, без делеции. Особую группу составляют пациенты с комплексным кариотипом. Сегодня доказано, что комплексный кариотип является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих иммунохимиотерапию. Так, в проспективном исследовании пациентов с ХЛЛ, получавших схемы первой линии на основе хлорамбуцила**, Herling и соавт. показали, что комплексный кариотип (n = 30 из 154, 19,5%) ассоциировался с более короткой общей выживаемостью в многовариантном анализе (P=0,004) [81]. Le Bris и соавт. обнаружили, что комплексный кариотип был связана с более короткой БПВ и 5-летней ОВ в когорте пациентов с ХЛЛ, получавших FCR первой линии [82]. В эру таргетной терапии комплексный кариотип приобретает еще более важное значение: при значительном увеличении БПВ и ОВ в общей группе больных, прогноз у пациентов с КК значимо отличается в худшую сторону [22, 83].
На сегодня нет убедительных данных о превосходстве какого либо, режима терапии у пациентов с КК, однако наилучшие результаты достигаются у пациентов, получающих комбинированную терапию ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклаксом** [84].
При выборе терапии 1 линии пациенты могут быть распределены на 4 группы.
1. К 1-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 и/или комплексным кариотипом независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK): акалабрутиниб** в монотерапии или в комбинации с #обинутузумабом** [21], #занубрутиниб в монотерапии [30,31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32–35], венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) [23,24,36,37] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Использование венетоклакса** в комбинации с #обинутузумабом** возможно, но число рецидивов в течение 5 лет будет значительно больше [22]. Согласно данным пулированного анализа 4 исследований, при назначении ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) в монорежиме или в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство в первой линии пациентам с делецией 17p или мутациями TP53 4-летняя БПВ и ОВ составляют 79% и 88%, соответственно [85]. По данным большого Итальянского исследования, у пациентов с аберрациями TP53, получающих терапию ибрутинибом** в 1 линии, 2-летнее время до отмены терапии составило 63.4%, а общая выживаемость 82.6% [87]. В связи с этими данными проведение аллогенной трансплантации в качестве консолидации ремиссии после терапии ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) в 1 линии не целесообразно. Терапия продолжается до прогрессии. При развитии прогрессии целесообразно переключение на венетоклакс**-содержащий режим и проведение аллогенной трансплантации при наличии возможности. При возможности, всем пациентам необходимо исследование комплексного кариотипа. Комплексный кариотип является независимым предиктором прогноза у пациентов, получающих ибрутиниб**. В этой подгруппе больных оптимальной комбинацией является венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) [23,24,36,37], могут быть эффективными акалабрутиниб** +/-#обинутузумаб** [21], венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом** [22], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32–35] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Применение конечной терапии (венетоклакс** + #обинутузумаб**) должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом возможного прогноза и риска прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с комплексным кариотипом комбинация #венетоклакса** и ибрутиниба** может рассматриваться как подготовка к трансплантации, так как позволяет достичь неопределяемой МОБ и/или ПР у значительного числа пациентов.
2. К 2-й группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ без мутаций IGHV. В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб** +/- #обинутузумаб** [21], венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом** [22], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32–35] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Высокого числа достижения МОБ-негативного статуса можно ожидать при использовании венетоклакса** с обинутузумабом** [22]. Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с химиотерапией, поэтому могут использоваться независимо от возраста. У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.
3. К третьей группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ с мутациями IGHV. Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после иммунохимиотерапии. Поэтому у этих пациентов иммунохимиотерапия остается основным выбором. FCR-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.
3.1. У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным вариантом IGHV предпочтительна курсовая иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.
3.2. У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет), имеющих значимую коморбидность, могут использоваться режимы хлорамбуцил** + обинутузумаб**, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы [38,39].
4. К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативной.
- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 и/или наличием комплексного кариотипа, независимо от возраста и коморбидности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется таргетная терапия по одной из следующих схем (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):
- акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [21];
- #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23, 24]; Эта схема наиболее предпочтительна у пациентов с комплексным кариотипом.
- венетоклакс** + #обинутузумаб**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1-7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15-21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22-28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [22];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30, 31];
- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [34, 40].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности с делецией del(17p) и комплексным кариотипом после терапии акалабрутинибом**, венетоклаксом**, #занубрутинибом или ибрутинибом** и при достижении полной ремиссии в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом** или акалабрутинибом** или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе**.
- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ, не имеющим аберраций TP53 и комплексного кариотипа, с вариантом ХЛЛ без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день [21];
- венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + #обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 [22];
- #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов [23, 24, 43]
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [30, 31];
ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессирования или непереносимой токсичности: ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2-6) [32, 34, 40].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
- При отсутствии возможности обеспечения ингибиторами антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) или ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) пациентам c вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV возможно проведение иммунохимиотерапии (FCR, RB, FCR-Lite, хлорамбуцил**, в том числе, в сочетании с ритуксимабом** или обинутузумабом**) [44, 45].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек), с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии:
- FCR: (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. или #ритуксимаб** 1600 мг п/к, день 1; #флударабин** – 25 мг/м2 в/в кап., дни 1–3; #циклофосфамид** – 250 мг/м2 в/в кап., дни 1-3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [46–48];
- RB (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап.; #бендамустин** – 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [38, 49];
- венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22-28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1-7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8-14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15-21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22-28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + #обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3-6 [22].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции, с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется проведение 1-й линии проведение терапии по одной из следующих схем цитостатической терапии в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (препараты перечислены в алфавитном порядке) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- #бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [38, 48-50];
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
режим FCR-Lite (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап.; #флударабин** – 20 мг/м2 внутрь, дни 1-3; #циклофосфамид** – 150 мг/м2 внутрь, дни 1-3. Лечение возобновляется на 29-й день), всего 6 циклов [44,51];
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
- #хлорамбуцил** 10 мг/м2 внутрь, дни 1-7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [53];
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
- #хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + #обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2-6). Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [54].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам старше 75-80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, некупируемыми органными недостаточностями, деменцией и гериатрическими синдромами рекомендованы наименее токсичные варианты терапии [44, 45]:
- Наилучшая сопроводительная терапия, включающая гемотрансфузии по показаниям, назначение антибактериальных препаратов системного действия с лечебной и профилактической целью, назначение колониестимулирующих факторов.
- монотерапия #хлорамбуцилом** 70 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы [55];
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- монотерапия CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами – ритуксимаб** в соответствующей зарегистрированной инструкции дозировке [56];
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
3.3. Выбор терапии рецидива ХЛЛ (2 и последующие линии)
Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:
наличие маркеров высокого риска (del17p, мутации TP53, комплексный кариотип);
Предшествующей терапии;
Срока наступления рецидива;
Коморбидности, сопутствующей терапии.
В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p, мутации TP53, комплексного кариотипа. При выявлении этих маркеров, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ингибиторов ВТК: акалабрутиниба**, #занубрутиниба, ибрутиниба** (препараты перечислены в алфавитном порядке), а также комбинированных схем, включающих ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклакс**. В реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность, если они не применялись ранее.
У пациентов с прогрессией, развившейся на фоне постоянного приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) наиболее предпочтительным является использование венетоклакса** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство . Венетоклакс** содержащие режимы значительно превосходят иммунохимиотерапию, в особенности, если ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) был назначен по поводу рецидива.
У пациентов, которые прекратили терапию ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) из-за развития нежелательных явлений, возможно использование альтернативного ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) или смена терапии на венетоклакс**-содержащие режимы. Проведение иммунохимиотерапии менее предпочтительно, особенно если она уже назначалась ранее. Противорецидивная терапия назначается при наличии показаний к терапии. Они могут присутствовать на момент прекращения терапии из-за токсичности или появиться со временем.
При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после терапии венетоклаксом** учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 2-3 года после терапии, возможно возвращение к венетоклакс**-содержащей схеме. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 2 лет после завершения венетоклакс**-содержащего режима, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK).
При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после применения иммунохимиотерапии, не имеющих аберраций TP53 и комплексного кариотипа, учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 3 года после терапии, возможно повторение того же, или альтернативного химиотерапевтического режима. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 3 лет после иммунохимиотерапии, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) или венетоклакс**.
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK), при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом** [57, 58].
- венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
- Венетоклакс** прием до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 400 мг/сут, начиная с фазы эскалации.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: рецидив или рефрактерность во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) ибрутиниба** может быть связан с мутациями генов BTK, в связи с чем целесообразно исследовать мутацию р.С481S в гене ВТК, наиболее часто ассоциированную с резистентностью к ибрутинибу**.
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые после прогрессии на фоне постоянной терапии ингибитором BTK достигли ремиссии после переключения на венетоклакс** рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и рецидивом, развившимся после прекращения терапии ингибитором BTK из-за токсичности рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [30, 31, 52];
- венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и ранним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом** или прогрессией на фоне терапии венетоклакс**-содержащим режимом рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [60];
- ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [34].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ и поздним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом** рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [60];
- ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [34];
- венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. от последней химиотерапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [61];
альтернативный режим иммунохимиотерапии [61, 62];
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
- венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [52, 60];
- ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 70 мг/м2 в/в кап., дни 2-3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2-6; ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений. Лечение возобновляется на 29-й день [63, 64].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: у пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости предшествующей терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин**-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в качестве 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии 2-й линии можно использовать ту же схему. В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин** + ритуксимаб**). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил**, может быть эффективна терапия бендамустином**, режимы BR и FCR-Lite.
- Пациентам с ранним (<24 мес. после окончания терапии 1 линии) рецидивом с показаниями к терапии либо прогрессией ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших новые молекулярные препараты, по возможности рекомендована терапия нижеследующими препаратами (препараты перечислены в алфавитном порядке. В реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):
- акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
- венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [52, 60];
- ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 70 мг/м2 в/в кап., дни 2-3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; далее – ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. ежемесячно. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов) [63, 64].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 проводилась таргетная терапия, при достижении полной ремиссии рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Пациентам, получающим ритуксимаб** по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [48].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
3.4. Сопутствующая и сопроводительная терапия
- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения или при диагностированном инфекционном осложнении рекомендуется проведение лекарственной терапии инфекционного осложнения в зависимости от возбудителя инфекции и локализации инфекции (см. приложение А3.5) [28, 29, 65, 66].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлен уровень иммуноглобулина G <5 г/л (c тяжелой формой вторичной гипогаммаглобулинемии) и отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином (АТХ: J06B) для снижения риска инфекционных осложнений [67].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: инфекции являются главной причиной смерти у 10-15% пациентов с ХЛЛ. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином эффективно снижает частоту бактериальных инфекций. Эффект наиболее значим в подгруппе пациентов с гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями, поэтому заместительная терапия в настоящее время рекомендуется только этой категории пациентов.
Иммуноглобулин человека нормальный** в форме выпуска раствор для инфузий назначается в виде разовых инъекций в дозе 200-400 мг/кг 1 раз в месяц в течение года. Цель терапии состоит в поддержании уровня IgG на уровне >5 г/л. При подборе дозы и кратности введений ориентируются на пиковую и минимальную концентрацию IgG. Контроль пиковой концентрации IgG осуществляют не ранее чем через сутки после 1-го внутривенного введения иммуноглобулина. Минимальную концентрацию определяют непосредственно перед следующим введением иммуноглобулина. Минимальная концентрация IgG должна составлять >5 г/л. Повторные определения минимальной концентрации проводят 1 раз в 3-6 мес. Постоянную заместительную терапию иммуноглобулином завершают при отсутствии тяжелых бактериальных инфекций в течение года.
- Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации [68–71]:
- сезонная вакцинация вакциной для профилактики гриппа [живой]** или вакциной для профилактики гриппа [инактивированной]** (только после восстановления уровня В-лимфоцитов, т. е. через 9 мес. после терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами);
- двукратная вакцинация вакциной для профилактики пневмококковых инфекций при отсутствии противопоказаний;
- вакцинация для профилактики опоясывающего герпеса, при отсутствии противопоказаний.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: пневмококковая иммунизация осуществляется двукратно. Сначала вводится вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная, содержащая 13 пневмококковых антигенов. Через 2 мес. осуществляют введение вакцины для профилактики пневмококковых инфекций, содержащей 23 пневмококковых антигена. Пневмококковая ревакцинация проводится 1 раз в 5 лет.
Применение вакцин против инкапсулированных организмов, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis, рекомендовано во многих странах пациентам с ХЛЛ до химиотерапии (не менее чем за 2 нед.) или после восстановления иммунной системы после терапии (не ранее чем через 3 мес). Это особенно важно для пациентов с функциональной аспленией или для тех, у кого планируется спленэктомия. Методика последовательной двукратной вакцинации сформировалась эмпирически на основании того, что ответ на 23-валентную вакцину слабее, чем на 13-валентную. С другой стороны, 23-валентная вакцина позволяет расширить иммунный ответ и усилить его.
Вакцина для профилактики опоясывающего герпеса (рекомбинантная, адъювантная) вводится двукратно с интервалом 2–6 месяцев.
Вакцинации по эпидемиологическим показаниям проводятся соответствующими вакцинами (неживыми).
- Всем пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлена клинически значимая анемия, рекомендуется проведение заместительной гемотрансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами крови (см. приложение А3.6) [72]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Всем пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлена клинически значимая тромбоцитопения, рекомендуется проведение заместительной терапии тромбоконцентратом (см. приложение А3.6) [73]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3.5. Оценка ответа на лечение
- Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется оценка терапии по критериям IWCLL 2018 (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) при терапии ограниченной длительности (не менее чем через 2 мес. после ее окончания), при непрерывной или поддерживающей терапии (не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: максимальный ответ определяется как ответ, который не становится лучше в течение последних 2 мес. терапии. Ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK вызывают перераспределительный лимфоцитоз. Персистирующий лимфоцитоз при терапии ибрутинибом** не является признаком рефрактерности. Это состояние обозначается как частичный ответ с лимфоцитозом. Срок нормализации уровня лимфоцитов варьирует в разных исследованиях от 4 до 12 мес.; однако при применении ибрутиниба** лимфоцитоз может персистировать в течение 12 мес. и более, что не влияет на прогноз. У ряда пациентов уровень лимфоцитов никогда не возвращается к норме.