Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.
3.1 Показания к началу терапии и определение стратегии лечения
- Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется [24].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
- Пациентам с симптоматической ММ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии [24].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с ММ без серьезной сопутствующей патологии в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК.
При выборе схемы индукционной терапии необходимо также учитывать сопутствующие заболевания пациента и осложнения ММ. При наличии клинически значимой кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклины.
Для лечения пациентов с почечной недостаточностью терапией выбора являются бортезомибсодержащие режимы с высокими дозами дексаметазона**. При наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.
3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)
- Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** – VMP, VD, VCD (описание режимов – см. приложение А3.1.) [25–32]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение эффективности комбинации мелфалана** и преднизолона** (MP) и комбинации бортезомиба** с мелфаланом** и преднизолоном** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ [26]. Значительное преимущество схемы VMP по сравнению с МР, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ), позволило рассматривать схему VMP в качестве современной стандартной терапии 1-й линии пациентов с ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с ауто-ТГСК. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов.
В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба** вместо введения препарата 2 раза в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить частоту развития периферической полинейропатии [27, 28]. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз в неделю рекомендуется использовать у пожилых пациентов ММ как предпочтительную.
С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.
Эффективным методом ведения «первичных» пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD) [29].
Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП. Поскольку убедительных данных об увеличении ОВ нет, согласно рекомендациям ESMO поддерживающая терапия пожилым пациентам не рекомендуется [16].
- Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению бортезомиба** рекомендуется проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (описание режимов – см. приложение А3.1.) [25, 33–36].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в рандомизированном исследовании FIRST [34,35] показано, что длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 мес. Так, в группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно, медиана ВБП составила 26 мес, а показатель 4-летней ВБП – 33%, в то время как при лечении Rd-18 эти показатели равнялись 21 мес. и 14% соответственно. При этом в группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших ПР или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР), 4-летняя ВБП составила 75%.
В двух проспективных рандомизированных исследованиях изучали эффективность трехпрепаратной схемы мелфалан**/преднизолон**/леналидомид** (MPR) по сравнению со схемой мелфалан**/преднизолон** (МР) [36]. Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R). Однако различий в показателях ОВ достигнуто не было.
- Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением даратумумаба** – DaraVMP, Dara-Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.) [37, 38].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: Применение даратумумаба** в комбинации с другими таргетными агентами (бортезомиб** или леналидомид**) в рамках рандомизированных клинических исследований характеризовалось достоверным увеличением частоты общего ответа, значимым улучшением параметров ВБП и ОВ. На основании полученных данных экспертные организации рассматривают применение комбинаций с даратумумабом** в первой линии терапии в качестве приоритетных схем лечения.
В Российской Федерации зарегистрирована внутривенная и подкожная формы даратумумаба. Подкожная форма даратумумаба может быть применена в качестве альтернативы внутривенной на основании результатов исследования по оценке биоэквивалентности двух форм. В рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании III фазы COLUMBA оценивалась эффективность и фармакокинетика подкожного даратумумаба по сравнению с внутривенной формой у взрослых пациентов с ММ, которые получили ≥3 предыдущих линий терапии [39].
Частота общего ответа составила 41,1% в группе пациентов, получивших подкожный даратумумаб и 37,1% в группе внутривенного введения (ОР = 0,89 95% [ДИ 1,11 (0,89-1,37)], что соответствует критериям сопоставимой эффективности. Результаты достижения ЧОО были единообразными во всех предварительно определенных подгруппах, включая массу тела. В группе п/к даратумумаба наблюдалось статистически значимое снижение частоты ИР (инфузионных реакций), ключевой вторичной конечной точки (п/к даратумумаб: 12,7%; в/в даратумумаб**: 34,5%; ОР = 0,28 [95% ДИ: 0,18-0,44]; р <0,0001) [39,40]. В целом, подкожная фиксированная доза даратумумаба 1800 мг имеет профиль пользы/риска, совместимый с внутривенной формой в дозе 16 мг/кг, в то время как форма для п/к введения снижает нагрузку на лечение пациентов вследствие короткой продолжительности введения [39,40].
- Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется добавление даратумумаба** к программе Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.) [37].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации леналидомида** и дексаметазона** (Rd) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 49,7 мес. медиана ВБП в группе DRd еще не была достигнута и составила 34,4 месяца в группе Rd (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43-0,67; P <0.0001). Расчетная частота ВБП к 48 месяцам составила 60,2% в группе DRd и 38,2% в группе Rd. У пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 45,3 месяца в группе DRd и 29,6 месяца в группе Rd (ОР 0,57; 95% ДИ 0,33–1,00). Общий ответ в группе DRd составил 93%, а в контрольной группе – 82%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе больных, получавших терапию Dara-Rd (51 и 29% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DRd (31 и 10% соответственно). У пациентов с высоким цитогенетическим риском частота МОБ-негативности была в 10 раз выше в группе DRd (23% и 2% соответственно).
- Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции рекомендуется добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов – см. приложение А3.1.) [38].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучали эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 27,8 мес. 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%, а в группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 мес. (различия были статистически достоверны, p <0,0001). Общий ответ в группе DVMP составил 91%, а в контрольной группе – 74%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** (45 и 25% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP (27 и 7% соответственно).
Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба** (5% при применении DVMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время 1-го введения препарата.
- Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид ** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [41, 42]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: По данным международного рандомизированного исследования III фазы SWOG S0777 (N=523) по сравнению эффективности комбинации леналидомид**+бортезомиб**+дексаметазон** и леналидомид**+дексаметазон** (группа контроля) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не подлежащих ауто-ТГСК, терапия RVd оказывала положительное влияние на такие показатели, как ВБП, ОВ и частота общего ответа.
Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП в группе пациентов, получавших схему RVd. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией RVd по сравнению с группой контроля составила 41 мес vs. 29 мес, соответственно (p = 0,003). Общий ответ в группе RVd составил 90,2% против 78,8% в группе пациентов, получавших Rd (отношение рисков, 0,528; P = 0,006 [ITT]; отношение рисков, 0,38; р = 0,001). Общая выживаемость в группе RVd не достигнута, а в группе контроля – 69 мес. (p = 0,0114). Медиана длительности ответа составила 50 мес. в группе RVd и 39 мес. в группе Rd (p = 0,0175).
- Пациентам, имеющим по крайней мере 1 неблагоприятный фактор (возраст ≥75 лет, сопутствующие заболевания c нарушением функции органов), рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 7) [1, 43].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Таблица 7. Рекомендации по коррекция дозы препаратов для ослабленных пациентов (в индукции и при рецидиве).
Препарат | Дозы |
0 | 1 | 2 |
Бортезомиб** | 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневного цикла | #бортезомиб** 1,3 мг/м2: 1-й курс − в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневного цикла, далее − в 1, 8, 15 и 22-й дни 35-дневного цикла | #бортезомиб** 1,0 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22-й дни 35-дневного цикла |
Дексаметазон** | 40 мг в день дни: 1, 8, 15, 22-й | 20 мг в день дни: 1, 8, 15, 22-й | 10 мг в день дни: 1, 8, 15, 22-й |
Мелфалан** | 0,25 мг/кг или 9 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед | #мелфалан** 0,18 мг/кг или 7,5 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед | #мелфалан** 0,13 мг/кг или 5 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед |
Леналидомид** | 25 мг в 1-21-й дни | 15 мг в 1-21-й дни | 10 мг в 1-21-й дни |
Преднизолон** | 60 мг/м2 1-4-й дни | 30 мг/м2 1-4-й дни | 15 мг/м2 1-4-й дни |
Карфилзомиб** | 20 мг/м2 дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 цикл 1, 27 мг/м2 с цикла 2 | 20 мг/м2 цикл 1, 27 мг/м2 с цикла 2 дни 1, 8, 15 | 20 мг/м2 дни 1, 8 ,15 |
Иксазомиб** | 4 мг дни 1, 8, 15 | 3 мг дни 1, 8, 15 | 2,3 мг дни 1, 8, 15 |
Помалидомид** | 4 мг в день дни 1-21 | 3 мг в день дни 1-21 | 2 мг в день дни 1-21 |
- Пациентам старше 75 лет с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией рекомендуется терапия комбинацией мелфалана** с преднизолоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1 ,44, 45].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
3.3 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК [46,47].
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых пациентов возрастает риск трансплантат-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории старше 70 лет, при которой указанный риск может достигать 8%. Миеломная нефропатия (включая диализзависимую почечную недостаточность) не является противопоказанием для выполнения ВДХТ с последующей ауто-ТГСК. Пациент может быть направлен в трансплантационный центр, располагающий возможностью проведения гемодиализа.
3.3.1 Индукционный этап терапии
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется применять один из следующих режимов терапии (описание режимов – см. приложение А3.1.) [48–51]:
- Бортезомиб**/леналидомид ** /дексаметазон** (VRd)
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1):
- Бортезомиб**/циклофосфамид**/дексаметазон** (VCd)
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)
- Бортезомиб**/доксорубицин**/дексаметазон** (PAd)
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: триплеты, включающие бортезомиб**, считаются самыми эффективными режимами, так как имеют большую эффективность, чем VD. Во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба**.
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающаяя бортезомиб**, леналидомид** и дексаметазон**. [50,51]
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: Результаты исследования PETHEMA GEM2012 подтвердили эффективность применения RVD в качестве индукционной терапии у пациентов с ВДММ, подлежащих ауто-ТГСК. Все пациенты, включенные в исследование, получали RVD в качестве индукции ремиссии с последующими однократной или тандемной ауто-ТГСК. Частота общего ответа ЧР после индукции составила 83,4%, а частота ПР – 33,4 %. После проведения ауто-ТГСК и консолидации, частота ПР увеличилась до 50%, МОБ-негативность констатирована в 65,9% случаев.
Исследование IFM 2009 представляло собой рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование III фазы, включавшее 700 пациентов с ВДММ, подлежащих ауто-ТГСК. Пациенты получали индукционную терапию, включавшую леналидомид**, бортезомиб** и дексаметазон** с последующей ауто-ТГСК в одной группе и без таковой в другой. Из числа пациентов в группе RVD + ауто-ТГСК (n = 350), доля, достигших ответа ≥ОХЧР, составила 88%; ПР − 59%. В группе пациентов, получивших RVD без последующей трансплантации, данные показатели составили 77% и 48%, соответственно. Медиана ВБП была значительно выше при RVD + ауто-ТГСК (50 месяцев) по сравнению с RVD без ауто-ТГСК (36 месяцев; р <0,001).
У пациентов, которым показана ауто-ТГСК, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток рекомендуется проводить после 4 циклов терапии по схеме RVD.
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется выполнение ауто-ТГСК, при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомиб** − содержащими режимами (не достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов) рекомендуется применять 2-ю линию терапии [25, 52–54].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение и согласовывается с трансплантационным центром. Поскольку леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса.
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии не рекомендуется применять схемы терапии, включающие мелфалан** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1,55].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: мелфалан** обладает миелосупрессивным эффектом, что может оказывать негативное влияние на мобилизацию ауто-ГСК.
3.3.2 Трансплантационный этап
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии, рекомендуется выполнение мобилизации и сбора ГСК крови под лабораторным контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте методом проточной цитометрии для последующего выполнения ауто-ТГСК [1, 46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание противоопухолевых препаратов (чаще всего циклофосфамида** в дозе 2-4 г/м2 с последующим назначением Г-КСФ и филграстим**) подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут [56]. филграстим** может также применяться в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (подкожно в дозе 10 мкг/кг/сут до афереза) [57]. При недостаточной эффективности мобилизации или при проведении ее повторно возможно включение в режим плериксафора – 0,24 мг/кг/сут подкожно за 6-11 ч до афереза, возможно применение плериксафора в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).
При наличии возможности рекомендуется собирать ауто-ГСК в количестве, достаточном для выполнения двух трансплантаций.
- Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии, в случае успешного сбора ГСК крови рекомендуется выполнение ВДХТ мелфаланом** и последующей трансплантации ауто-ГСК [46, 47].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: пациенты, достигшие ПР или ОЧХР (см. раздел 7 данных рекомендаций) после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве кандидатов на выполнение ауто-ТГСК, поскольку именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации высокодозным мелфаланом** (200 мг/м2) [58] и значительного увеличения выживаемости пациентов без признаков прогрессирования заболевания.
Интервал от мобилизации и сбора СКК до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 4 нед. При выраженном нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), не требующем проведения гемодиализа, а также пациентам старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана** до 140 мг/м2. Для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, рекомендуемая доза мелфалана** составляет 140 мг/м2. Гемодиализ проводится в –4-й, –2-й (перед введением мелфалана**) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата).
- Для пациентов c ММ, которым была выполнена ВДХТ и ауто-ТГСК, через 100 дней после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала (пунктата КМ) для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах [59].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)
3.3.3 Этап консолидирующего лечения
- Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии для повышения качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения [60–63].
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: консолидирующую терапию целесообразно начинать через 3 мес. после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтвердившего отсутствие прогрессии заболевания. Консолидирующая терапия включает в себя проведение 2-3 курсов (например, VCD, VRD). Одним из вариантов консолидирующего лечения у пациентов, у которых было собрано достаточное количество ГСК, может рассматриваться 2-я (тандемная) ауто-ТГСК. Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре.
3.3.4 Этап поддерживающей терапии
В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой после 1-й или 2-й ауто-ТГСК. При этом в качестве терапевтических препаратов рассматриваются #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед. в течение 2 лет или до прогрессии и леналидомид** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии [64]. Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП, ВДП и ОВ.
- Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, ответивших на индукционную терапию бортезомибом** (достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов бортезомибсодержащей терапии), после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась) рекомендуется проведение поддерживающей терапии #бортезомибом**в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед в течение 2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [64].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: согласно IMWG поддерживающая терапия #бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2 лет) потребует редукции дозы препарата у 1/3 пациентов. Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия #бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p.
- Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась), рекомендуется проведение поддерживающей терапии леналидомидом** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [65–67].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: роль поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК оценена в 3 крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях. Во всех исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом** составила 1-2 года.
При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом** по сравнению с плацебо были показаны удвоение ВБП, снижение риска прогрессирования заболевания на 50%, а исследование CALGB 100104 подтвердило улучшение показателей ОВ. Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей. В метаанализе всех рандомизированных исследований, сравнивающих леналидомид** с плацебо, который был представлен на конгрессе ASCO 2016, M. Attal и соавт. показали, что использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей.
После ауто-ТГСК поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней после переливания стволовых клеток. Предварительно проводится обследование пациента для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания.
В центрах, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг МОБ у пациентов, достигших ПР. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии.
3.4 Лечение рецидивов ММ
Рецидивы при ММ неизбежно наступают у большинства пациентов. Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах (спустя 12 мес. после окончания предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия. Повторную ВДХТ с ауто-ТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, когда ремиссия после первой ауто-ТГСК продолжалась более 2-3 лет.
- Для пациентов ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией ММ, когда отмечается медленное нарастание уровня моноклонального белка при отсутствии клинических симптомов, рекомендуется выжидательная тактика до появления показаний к противорецидивной терапии (появление CRAB-симптомов, быстрого нарастания М-градиента − см. следующую рекомендацию) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
- Пациентам с признаками клинического рецидива, а также при быстром нарастании парапротеина (удвоение содержания М-градиента в течение 2 мес.) рекомендуется противорецидивная терапия [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: признаками клинического рецидива являются CRAB-симптомы:
- Гиперкальциемия (содержание кальция крови >2,75 ммоль/л)
- Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
- Анемия (гемоглобин <100 г/л)
- Костные поражения (литические повреждения или остеопороз с компрессионными переломами)
3.4.1 Лечение рецидива ММ, не отягощенного двойной рефрактерностью
Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии или почечной недостаточности, тромбозы в анамнезе и др.), а также от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68–74]:
- Бортезомиб**-содержащие режимы
- Леналидомид**-содержащие режимы
- Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
- Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, карфилзомиба** и дексаметазона**
- Комбинация изатуксимаба**, #карфилзомиба** и дексаметазона**
Для лечения ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, избегая назначения бортезомиба**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или противоопухолевыми препаратами (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68–70].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: результаты крупного рандомизированного исследования APEX выявили более высокую эффективность бортезомиба** (43%) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18%), а также улучшение показателей ВДП и ОВ. Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12-18%. Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ.
В рандомизированном исследовании III фазы MMY-3021 было показано, что у пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно (в/в), и позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ. Более того, при подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при в/в введении препарата, развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Таким образом, подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ.
Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD) эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel-PLD).
Практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40% пациентов. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63% случаев возобновление лечения этим препаратом позволило получить противоопухолевый ответ (55% пациентов получали дексаметазон**). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес, ОВ – 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом >6 мес. общая эффективность составила 76,9%, у пациентов с интервалом без лечения ≤6 мес. – 38,1%.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61 и 60,6%, а дексаметазоном** – 19,9 и 24%. ПР и почти ПР при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24% пациентов. Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** − 4,7 мес.). Медиана ОВ составила соответственно 35 и 31 мес.
Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии 2-й линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии 3-й и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после 2-й и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.).
В клиническом исследовании VISTA было показано, что при развитии рецидива после 1-й линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73%) по сравнению с бортезомибсодержащей терапией (41%).
Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение А3.2.).
При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.
Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты** (100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов, лиц, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или у пациентов, получающих Эпоэтин бета**, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина натрия** (B01AB Группа гепарина).
В соответствии с накопленным клиническим опытом для улучшения переносимости терапии рекомендуют проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [72].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ASPIRE было показано, что добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ. Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ – 48,3 мес. против 40,4 мес. соответственно. Частота ремиссий также была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1% (по сравнению с 66,7% в контрольной группе), а частота ПР составила 31,8% (9,3% в контрольной группе). Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах. Другие негематологические осложнения 3-4-й степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку (2,8 и 1,8% соответственно), сердечную недостаточность (3,8 и 1,8% соответственно) и гипертензию (4,3 и 1,8%). Лечение по схеме KRd рекомендуется при агрессивном течении рецидива, и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75, 76].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в исследовании III фазы ENDEAVOR было показано, что применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.); увеличение ОВ при применении карфилзомиба** также было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.). Частота нежелательных явлений 3-4-й степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9 и 2,6% пациентов соответственно, одышка – у 5,6 и 2,2%, сердечная недостаточность – у 4,8 и 1,8%, острая почечная недостаточность – у 4,1 и 2,6%. При этом следует обратить внимание на то, что в группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2-й степени и более была значительно ниже (6%), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32%).
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [77].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: результаты крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TOURMALINE-MM1 выявили, что добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой. Медианы ВБП составили 20,6 и 14,7 мес. соответственно. Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78%), чем в группе плацебо (7%). ПР в группе иксазомиба** достигли 12% пациентов, в группе плацебо – 7%. Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей. Тромбоцитопения 3 и 4-й степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19%), чем в группе плацебо (9%). Частота развития периферической нейропатии составила 27% в группе иксазомиба** и 2% в группе плацебо (нейропатия 3-й степени наблюдалась у 2% пациентов в каждой группе).
По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью. Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Фармакокинетика также была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени. При умеренном и тяжелом нарушении функции печени и почек требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68, 71, 78]
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была продемонстрирована в крупном рандомизированном иследовании III фазы POLLUX. В исследуемой группе (DRd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (93%), чем в контрольной группе (Rd) (76%), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57% против 23%) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (30% против 5%). Медиана ВБП составила 44,5 мес. в группе DRd и 17,5 мес. в группе Rd.
Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (15% в каждой из групп). Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68, 79].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была оценена в крупном рандомизированном иследовании III фазы CASTOR. В исследуемой группе (DVd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (85%), чем в контрольной группе (Vd) (63%), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30% против 10%) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (14% против 2%). Медиана ВБП составила 16,7 мес. в группе DVd и 7,1 мес. в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве − 27,0 мес. в группе DVd и 7,9 мес. в группе Vd.
Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (10% при применении DVd и 9% при применении Vd). Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [80]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба** была показана в рандомизированном исследовании III фазы ELOQUENT-2, в котором сравнивали элотузумаб** и плацебо в комбинации с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. В исследование включали пациентов без документированной рефрактерности к леналидомиду**. Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб**, составила 79%, в группе без элотузумаба** – 66%; медианы ВБП – 19,4 и 14,9 мес. соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4-й степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость. Инфузионные реакции (в большинстве случаев 1 и 2-й степени) развились у 10% пациентов, получавших элотузумаб**.
Следует отметить, что отличительными чертами иммуноонкологических препаратов являются отсроченный эффект и его длительное сохранение. Поэтому необходимо оценивать не только медиану, но и отдаленные результаты лечения. На сегодняшний день доступны данные 4-летнего наблюдения пациентов из исследования ELOQUENT-2. В группе элотузумаба** почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении (17% по сравнению с 9%). Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4 лет наблюдения: число пациентов без прогрессии составило 21% в группе элотузумаба** и 14% в контрольной группе (относительное улучшение на 50%). Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб** (33 и 21 мес. соответственно).
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба** и карфилзомиба** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [73]
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы CANDOR изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела – даратумумаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона** (Kd) у пациентов с РР ММ, получивших от 1 до 3-х линий предшествующей терапии. При медиане наблюдения 27 мес. медиана ВБП в группе DКd составила 28,6 месяца по сравнению с 15,2 мес. в группе Кd (ОР 0,59; 95% ДИ 0,45-0,78). У пациентов с рефрактерностью к леналидомиду** медиана ВБП составила 25 месяцев в группе DКd и 9,3 месяца в группе Кd (ОР 0,11; 95% ДИ 0,02-0,52). Общий ответ в группе DКd составил 84%, а в контрольной группе – 75%, при этом полный ответ на терапию достигался значительно чаще в группе DКd (29% и 10% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была в 3,9 раза выше в группе DКd (22,8% и 5,8% соответственно).
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения изатуксимаба** и #карфилзомиба** в сочетании с дексаметазоном**(описание режимов – см. приложение А3.1.) [74]
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы IKEMA изучалась эффективность эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона**(Kd). До включения в исследование пациенты получили от 1 до 3 линий терапии (медиана-2).
При медиане наблюдения 20,7 мес. медиана ВБП в группе Isa-Кd не была достигнута по сравнению с 19,1 мес. в группе Кd (HR = 0,531; 99% ДИ 0,31-0,88; р = 0,0007). Частота достижения ОХЧР была значимо выше в группе Isa-Kd и составила 73% против 56% в группе Kd (р = 0,0011), режим Isa-Kd значимо повышал частоту достижения МОБ-негативности по сравнению с Kd – 30% и 13%, соответственно (р = 0,0004). Добавление изатуксимаба** к режиму Kd не привело к повышению токсичности: частота отмены терапии была ниже в группе Isa-Kd по сравнению с группой Kd (8,4% и 13,8%, соответственно).
3.4.2 Лечение рецидива ММ, отягощенного двойной рефрактерностью
- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [81].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ММ-003 участвовали 445 пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства из которых (75%) отмечалась резистентность к бортезомибу** и леналидомиду**. В этом исследовании проведено сравнение эффективности комбинации помалидомида** с дексаметазоном** в низкой дозе и только дексаметазона** в высокой дозе. До включения в исследование пациенты получили от 2 до 17 линий терапии (медиана 5). Общая эффективность лечения помалидомидом** и дексаметазоном** была значительно выше (31%), чем при использовании дексаметазона** в высокой дозе (10%). Также показано улучшение показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дексаметазоном** в высокой дозе. При медиане наблюдения 15,4 мес. медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ − 13,1 и 8,1 мес. соответственно. Улучшение ОВ при лечении помалидомидом** и дексаметазоном** в низкой дозе было значительным, несмотря на то, что ко времени проведения анализа 50% пациентов, рандомизированных для получения дексаметазона**, уже получали помалидомид**. У пациентов, достигших минимального ответа на терапию, включавшую помалидомид**, ОВ составила 17,2 мес, при достижении частичного ответа – 19,9 мес.
Помалидомид** метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида** только 2% неизмененного препарата выводится с мочой. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется изменения дозы помалидомида**. В дни гемодиализа препарат следует принимать после выполнения процедуры.
Применение помалидомида** требует профилактики тромботических осложнений. При наличии хотя бы одного фактора риска развития венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (B01AB Группа гепарина).
Терапию помалидомидом** в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения.
- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия даратумумабом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [82,83].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: эффективность монотерапии даратумумабом** была показана в двух клинических исследованиях SIRIUS и GEN501. По объединенным данным этих исследований, общая эффективность лечения даратумумабом** у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к ингибиторам протеасом и леналидомиду** ММ, получивших массивную терапию, составила 31%, медиана длительности сохранения ответа на терапию – 7,5 мес, медиана ОВ – 20,1 мес. При достижении стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено повышение показателя ОВ до 18 мес; 36,5% пациентов оставались живы в течение 3 лет после начала терапии даратумумабом**. Переносимость даратумумаба** была удовлетворительной. Среди нежелательных явлений 3-й степени и выше наиболее частыми были анемия (17,6%), тромбоцитопения (14,2%) и нейтропения (10,1%). Инфузионные реакции развились у 48% пациентов, в большинстве случаев 1-2-й степени. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций все пациенты должны получать премедикацию.
- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия карфилзомибом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
- Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [84]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании II фазы ELOQUENT-3 (117 пациентов), оценивалась клиническая польза и безопасность комбинированного лечения EPd по сравнению с Pd у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. При добавлении элотузумаба** к Pd существенно улучшаются показатели ВБП по сравнению с Pd. Медиана ВБП составила 10,3 и 4,7 месяцев в группах, получавших EloPd или Pd, соответственно. При применении схемы EloPd показано увеличение частоты ответа (53%) по сравнению с применением только Pd (26%).
- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [85]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном международном рандомизированном исследовании III фазы ICARIA-ММ изучена эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаб** к комбинации помалидомид** и дексаметазон**. В исследовании участвовало 307 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших как минимум два режима терапии, включая применение леналидомида** и ингибиторов протеасом. У большинства пациентов (72%) отмечалась резистентность к ингибиторам протеасом и леналидомиду** и у 94% больных резистентность к леналидомиду**. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,5 месяца в группе изатуксимаб**, помалидомид**, дексаметазон** и 6,5 месяца в группе помалидомид**, дексаметазон** (р = 0,001). Частота общего ответа в группе изатуксимаб**-Pd составила 60 % vs 35 % в группе Pd (p <0.0001).
- Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая даратумумаб, помалидомид** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [86]
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы APOLLO даратумумаб для подкожного введения (1800 мг) в комбинации с помалидомидом** и дексаметазоном** (DPd) сравнивался с комбинацией Pd у пациентов с ММ, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии леналидомидом** и ингибитором протеасом (ИП). В группе DPd ЧОО составила 68,9%, сПО – 9,3%, ПО – 15,2%, OXЧО – 26,5%, ЧО – 17,9%. Риск развития смерти или прогрессирования был на 39% меньше в группе пациентов, получавших терапию DPd, по сравнению с Pd, и медиана ВБП составила 12,4 мес. в сравнении с 6,9 мес. (СР [95% CI]: 0.63 [0.47, 0.85]; p=0.0018) соответственно. Профиль безопасности комбинации DPd не отличался от уже известного профиля безопасности даратумумаба (п/к форма) и комбинации Pd. Медиана ОВ в группе DPd составила 34,4 (95% ДИ 23,7-40,3) месяца по сравнению с 23,7 (95% ДИ 19,6-29,4) месяца в группе Pd.
- Отдельным пациентам с рецидивом ММ, которым не могут быть назначены современные таргетные препараты, в качестве одной из возможных опций рекомендуется традиционная противомиеломная полихимиотерапия (режим VBMCP (M2), режим DCEP, описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
- Пациентам с рецидивом ММ старше 80 лет и/или с плохим физическим состоянием с паллиативной целью рекомендуется терапия циклофосфамидом** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
- Пациентам с ММ с цитопенией в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия дексаметазоном** в высоких дозах (описание режимов – см. приложение А3.1.) – 4 цикла, либо до восстановления показателей крови [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
- Пациентам с ММ с неконтролируемым болевым синдромом, при угрозах патологического перелома или при компрессии спинного мозга рекомендуется рассмотреть применение дистанционной лучевой терапии с паллиативной целью [87,88].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 4)
Комментарий: режим лучевой терапии определяется клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента: разовая очаговая доза 8 Гр однократно или разовая очаговая доза 2,0-3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 10-30 Гр. При планировании ВДХТ с последующей ауто-ТГСК объем лучевой терапии должен быть ограничен с учетом необходимости проведения сбора стволовых клеток.
3.5 Лечение больных ММ с почечной недостаточностью
Индукционная терапия больных с почечной недостаточностью.
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией рекомендуется проведение противоопухолевой терапии, включающей бортезомиб** [48,49].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: бортезомиб**-содержащие схемы остаются основными в лечении пациентов с миеломной нефропатией. Для пациентов с сохраненной водовыделительной функцией показана гидратация в объеме 3 л/сутки или 2 л/м2 в сутки. Следует начинать терапию бортезомибом** в стандартной дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни 3-недельного цикла. Подкожное введение бортезомиба** имеет такую же эффективность, как и внутривенное. Рекомендуемая высокая доза дексаметазона** – 40 мг/день (20 мг для пациентов старше 75 лет) применяется в первом цикле терапии в режиме 4 дня введения – 4 дня пауза; затем – соответственно протоколу лечения, т. е. суммарная доза дексаметазона** во время 1-го курса составляет 320 мг. Добавление третьего препарата к VD может быть эффективным. У пациентов, подходящих для ауто-ТГСК, бортезомиб** можно назначать в комбинации циклофосфамидом** и дексаметазоном**.
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией (особенно у диализ-зависимых пациентов) рекомендуется оценивать гематологический ответ после каждого курса терапии, при этом показатели секреции СЛЦ иммуноглобулинов должны снижаться после каждого курса. При отсутствии положительной динамики содержания СЛЦ, непереносимости бортезомиба** необходима смена программы лечения – переход на II линию терапии [48,52].
Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией рекомендуется проведение противоопухолевой терапии, включающей леналидомид** в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в зависимости от предшествующей эффективности лечения, наличия осложнений в виде периферической полинейропатии, агрессивности заболевания. При этом доза леналидомида** должна корректироваться в зависимости от клиренса креатинина [68–70].
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: Леналидомид** также может назначаться пациентам с тяжелой, в том числе диализ-зависимой почечной недостаточностью, в этих случаях должен проводиться тщательный мониторинг гематологической токсичности. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК выполнима у больных ММ с почечной недостаточностью; доза мелфалана** должна быть ограничена 140 мг/м2.
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, для лечения рецидивирующей/рефрактерной ММ с почечной недостаточностью рекомендуется применять следующие противоопухолевые препараты: бортезомиб**, леналидомид**, иксазомиб**, карфилзомиб**, элотузумаб**, помалидомид**, даратумумаб**, изатуксимаб** согласно представленным в приложении А3.1 схемам терапии. [1, 40, 68, 71–85, 89, 90]
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии, тромбозы в анамнезе и др.), а также от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. Могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.) [71, 72, 80, 85]:
- Бортезомиб**-содержащие режимы
- Леналидомид**-содержащие режимы
- Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
- Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация помалидомида** и дексаметазона**
- Комбинация элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона**
- Комбинация изатуксимаба**, помалидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, помалидомида** и дексаметазона**
Карфилзомиб** не требует модификации дозы и показывает похожие результаты у пациентов с почечной недостаточностью: уровень доказательности А − у пациентов с клиренсом креатинина ≥15 мл/мин и В − у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Иксазомиб** назначают в дозе 4 мг 1 раз в неделю при СКФ >30 мл/мин. Препарат может быть использован и при СКФ <30 мл/мин в стартовой дозе 3 мг. При почечной недостаточности не требуется модификация доз моноклональных антител.
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, рекомендуется проводить дополнительные методы обследования [91]:
- исследование кислотно-основного состояния и газов крови (наличие и степень выраженности метаболического ацидоза);
- исследование характера протеинурии (для миеломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковой и смешанной протеинурии необходимо исключить наличие амилоидоза почек или болезнь депозитов легких цепей).
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: к общим рекомендациям по лечению ММ с почечной недостаточностью отностяся:
- коррекция дегидратации, исключение диуретиков;
- исключение нефротоксичных препаратов;
- коррекция электролитных нарушений и кислотно-щелочного состояния.
- Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, рекомендуется оценивать эффективность терапии с учетом критериев почечного ответа (табл. 7).
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Таблица 7. Критерии почечного ответа на противомиеломную терапию (IMWG) [91]
Почечный ответ | Исходная СКФ (мл/мин/1,73 м2) | СКФ после терапии (мл/мин/1,73 м2) |
Полный ответ | <50 | ≥60 |
Частичный ответ | <15 | 30-59 |
Минимальный ответ | <15 | 15-29 |
3.6 Сопутствующая и сопроводительная терапия
- Пациентам с ММ, получающим противоопухолевую и химио- терапию, для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется назначение терапии в соответсвии с действующими профильными рекомендациями [92].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с ММ и симптоматической гипогаммаглобулинемией, а также пациентам, страдающим тяжелыми или рецидивирующими инфекциями при неэффективности антибактериальных препаратов системного действия, рекомендовано проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** в начальной дозе 400 мг/кг каждые 4 нед, у каждого пациента следует определять концентрацию IgG и корректировать дозы для достижения индивидуальных целей [92, 93].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).
- Пациентам с ММ при проведении курсов химиотерапии (например, DCEP) с высоким риском фебрильной нейтропении (ФН) рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (Г-КСФ, L03AA по ATX классификации) [94].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: профилактическое назначение Г-КСФ: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей
- Пациентам c ММ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [94]
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, неменее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей
- Пациентам c ММ рекомендована профилактика тромботических осложнений в соответсвии с группой риска одним из препаратов: низкими дозами ацетилсалициловой кислоты** 100 мг или низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (из группы B01AB группа гепарина по АТХ классификации) или введением нефракционированного гепарина натрия** (B01AB группа гепарина) (НФГ) или прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК – B01AE ингибиторы тромбина прямые) или антагонистами витамина К (АВК – варфарин**) [92].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).
- Пациентам с ММ с целью профилактики костных осложнений и улучшения метаболизма костной ткани рекомендовано введение бифосфонатов (код M05BA согласно АТХ классификации) или деносумаба** в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели [92]
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).
- Пациентам с ММ с целью профилактики герпетических инфекций, грибковых осложнений и профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с группой риска рекомендован прием противовирусных и противогрибковых препаратов системного действия в соответствии с действующими профильными рекомендациями [92]
Обезболивание
- Пациентам с ММ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая при необходимости хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [92, 95].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5)
Диетотерапия
Не применяется
3.7 Определение эффективности лечения
- Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу ММ, рекомендуется оценка эффекта лечения согласно международным критериям, предложенным в 2006 г. и модифицированным в 2011 и 2016 гг. (см. раздел 7 данных рекомендаций) [96–98].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)