Терапия НАО состоит из трех основных направлений (таблица 4):
- купирования АО;
- краткосрочной профилактики (премедикация);
- долгосрочной профилактики (профилактика рецидивов).
Таблица 4. Терапия Наследственного ангиоотёка [48,73,74].
Направление Терапии | Препараты для взрослых | Препараты для детей |
Купирование АО | - Икатибант;
- Ингибитор С1-эстеразы человека (для внутривенного введения);Свежезамороженная плазма
- Свежезамороженная плазма
| - Икатибант (у детей старше 2-х лет); доза должна быть скорректирована согласно весу [75].
- Ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения (у детей старше 2-х лет)
- Свежезамороженная плазма
|
Краткосрочная профилактика | - Ингибитор С1-эстеразы человек
- #Даназол 200-600 мг за 4 дня до и 4 дня после. Если пациент уже получает долгосрочную профилактику #даназолом, доза должна быть увеличена вдвое (не более, чем до 600 мг в сутки, разделенная на 2-4 приема) [76];
- Свежезамороженная плазма
| - Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2-х лет) 15-30 МЕ/кг массы тела в/в
- Свежезамороженная плазма;
- #Даназол (только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы): 2,5-10 мг/кг массы тела за 5 дней до и 2 дня после (максимальная суточная доза 600 мг) [44,77]
|
Долгосрочная профилактика | - Ланаделумаб;
- Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения.
- #Ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения 500-3000 МЕ в/в 2 раза в неделю. [2,20,44,78-81]
- Даназол;
- #транексамовая кислота** перорально 20-50 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2-3 приема (максимум 4-6г в сутки) [39]
- Гестагены (только для женщин детородного возраста).#дезогестрел, перорально 0,075 мг в сутки#линэстренол перорально 10 мг в сутки [82-86]
| - Ланаделумаб (с 12 лет)
- #Ингибитор С1-эстеразы человека для подкожного введения у детей, старше 12 лет
- #Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2-х лет) для внутривенного введения 20 МЕ/кг массы тела в/в 2 раза в неделю; [81]
- #Даназол (только детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру) #2,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (максимальная суточная доза 200 мг) [2,44]
|
3.1 Купирование ангиоотёков
- Пациентам с НАО I и II типов c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО с целью контроля над симптомами (таблица 5, приложение Б-2) [1,2,29, 75,87-96] .
Для взрослых и детей от 8 лет: уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Для детей младше 8 лет: уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: икатибант – высокоселективный антагонист брадикининовых рецепторов 2 типа (препараты, применяемые при наследственном ангионевротическом отеке [75,87,88,95,97]. Ингибитор С1-эстеразы человека – концентрат, получаемый из донорской крови [1,44,98].
- Пациентам с НАО I и II типов c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после попадания пациента в лечебно-профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2) [1,29,75, 87-96,99].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для купирования АО [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Таблица 5. Препараты, назначаемые пациентам с НАО для купирования АО
Препарат | Взрослые | Дети |
Икатибант | 30 мг п/к | С 2-х лет, в зависимости от массы тела. 12 кг – 25 кг 10 мг 26 кг – 40 кг 15 мг 41 кг – 50 кг 20 мг 51 кг – 65 кг 25 мг >65 кг 30 мг доза должна быть скорректирована согласно весу [75] |
Ингибитор С1-эстеразы человека (для внутривенного введения) | 20 МЕ/кг в/в | C 2-х лет: 20 МЕ/кг в/в |
Свежезамороженная плазма (только при отсутствии других опций) | 400 мл в/в | 10 мл/кг массы тела в/в |
- Пациентов с НАО I и II типов (в том числе на доклинической стадии) рекомендуется обеспечить препаратами для купирования АО на дому и обучить технике самостоятельного введения для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода [100-102].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Икатибант и ингибитор С1-эстеразы человека могут быть использованы самостоятельно пациентами в домашних условиях [20,75,100-102]. Самостоятельное введение препаратов имеет решающее значение для эффективной терапии острых приступов, поскольку раннее лечение при развитии приступа более эффективно и предотвращает развитие осложнений [1,89,91-94]. Позднее назначение препаратов может привести к фатальному исходу при АО верхних дыхательных путей [92,103]. Пациенты на доклинической стадии заболевания должны быть также обеспечены препаратами для купирования АО.
- Беременных женщин с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить ингибитором С1-эстеразы для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Беременным с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить доступность ингибитора С1-эстеразы в количестве для купирования не менее, чем двух атак на весь период родов для его немедленного введения при развитии острого приступа [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и тяжелыми периферическими АО, сопряженными с развитием осложнений (например, АО половых органов с острой задержкой мочи у мужчин) рекомендуется ввести икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2) [75,104-110].
Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Для детей: Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ данных рандомизированных исследований по оценке эффективности икатибанта, концентрата ингибитора С1-эстеразы человека, свежезамороженной плазмы нет. Данные об эффективности применения икатибанта и ингибитора С1-эстеразы человека противоречивы. При неэффективности указанных препаратов следует проводить симптоматическую терапию [104-107,111].
- Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после поступления в лечебно-профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2) [75,99,104-110] .
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
- Рекомендуется обеспечить доступность для пациентов с НАО (в том числе на доклинической стадии) для самостоятельного введения препаратов икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека для купирования не менее чем двух атак для достижения разрешения АО при неэффективности первого введения препаратов и/или для купирования рецидивов [1].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В большинстве случаев однократного введения патогенетических препаратов (икатибант, препарат ингибитора С1-эстеразы человека) достаточно для купирования симптомов НАО. Однако в некоторых случаях однократного введения препарата (особенно при позднем введении) бывает недостаточно для купирования АО, также не исключено развитие повторных, в том числе жизнеугрожающих, приступов [75,87-90,112].
- Пациентам с НАО c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений рекомендуется использовать свежезамороженную плазму крови в случае отсутствия быстрого доступа к концентрату ингибитора С1-эстеразы и икатибанту (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2) [20,44,112-116].
Для пациентов с НАО I и II типов: уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Для пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора: уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: свежезамороженная плазма не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии, так как не стандартизирована по количеству ингибитора С1-эстеразы и компонентов, потенциально способных вызвать АО у пациента с НАО. Введение плазмы сопряжено с риском передачи трансмиссивных инфекций, а также развития большого числа нежелательных реакций (в том числе анафилактического шока) [2,103].
- Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование свежезамороженной плазмы для купирования АО и для краткосрочной профилактики в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО I и II типов не рекомендуется назначение #транексамовой кислоты** и даназола для купирования острых АО [1,103-117] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО I и II типов настоятельно не рекомендуется назначение кортикостероидов системного действия, эпинефрина**, антигистаминных средств системного действия для купирования симптомов НАО [1,118] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО с АО в области гортани при нарастании АО или неэффективности проводимой терапии настоятельно рекомендуется госпитализация в отделение оториноларингологии или реанимационное отделение с целью создания условий для проведения реанимационных мероприятий [1,35,36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО с АО в области гортани при неэффективности проводимой терапии и признаках нарастающей обструкции дыхательных путей рекомендуется раннее проведение кониотомии/постановка временной трахеостомы или проведение интубации трахеи для обеспечения проходимости дыхательных путей (Приложение Б-3) [29,30,35,36].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
3.2 Краткосрочная профилактика
Прием препаратов для долгосрочной профилактики не отменяет необходимости назначения краткосрочной профилактики. НАО не может рассматриваться как противопоказание к стоматологическому/диагностическому/оперативному вмешательству, вакцинации.
- Пациентам с НАО I и II типов (в том числе пациентам на доклинической стадии заболевания) рекомендуется проводить краткосрочную профилактику (таблица 6) перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта (при отсутствии медицинских противопоказаний) для предотвращения развития АО [2,44,76,77,119-121]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: АО, связанные с данными процедурами, обычно возникают в течение 48 часов от момента проведения манипуляции [1].
Таблица 6. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для краткосрочной профилактики.
Препарат | Взрослые | Дети |
Ингибитор С1-эстеразы человека | 1000 МЕ в/в | С 2-х лет: 15-30 МЕ/кг массы тела в/в |
Свежезамороженная плазма (только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы человека) | 400 мл в/в [2,39] | 10 мл/кг массы тела |
#Даназол | 200-600 мг за 4 дня до и 4 дня после. Если пациент уже получает долгосрочную профилактику #даназолом, доза должна быть увеличена вдвое (не более, чем до 600 мг в сутки, разделенная на 2-4 приема) [76]. | #Даназол только при отсутствии других препаратов: 2,5-10 мг/кг массы тела за 5 дней до и 2 дня после (максимальная суточная доза 600 мг) [44,77]. |
- Пациентам с НАО I и II типов перед проведением срочных и плановых оперативных вмешательств (в том числе малых, и стоматологических манипуляций), инвазивных медицинских исследований в качестве премедикации рекомендуется внутривенное введение: препарата ингибитора С1-эстеразы человека для снижения риска развития АО после данных интервенций (дозировки смотри в таблице 6) [44,77,119-122] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: препарат ингибитора С1-эстеразы человека является препаратом выбора для краткосрочной профилактики. Его применение наиболее эффективно снижает риск развития АО после медицинский процедур в сравнении с другими препаратами [77]. Ингибитор С1-эстеразы человека должен применяться для профилактической премедикации как можно ближе к началу процедуры (оптимальный период за 1-6 часов до манипуляции) (дозировки смотри в таблице 6) [1].
- Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для краткосрочной профилактики АО [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Беременным пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется введение ингибитора С1-эстеразы человека перед родами в том случае, когда симптомы часто возникали в третьем триместре беременности, и если в анамнезе пациентки есть указания на АО половых органов вследствие механической травмы, а также перед родоразрешением путем кесарева сечения [1,72]. Перед неосложненными естественными родами пациенткам с НАО I и II типа не рекомендуется использование препаратов для краткосрочной профилактики [1]. Хотя известно, что механическая травма и стресс провоцируют острые приступы, лишь у немногих женщин АО развивается во время родов [123]
- Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, таким как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы человека рекомендуется начать прием #даназола (дозировки смотри в таблице 6) [2,44,76,77,121].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: у детей #даназол может быть использован в качестве метода краткосрочной профилактики только если отсутствует ингибитор С1-эстеразы человека [124]. #Даназол категорически запрещен для использования у беременных и кормящих женщин на весь период беременности и лактации, так как #даназол проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода. [1,72].
- Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к срочным и плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, такими как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы и #даназола рекомендуется вводить свежезамороженную плазму (дозировки смотри в таблице 6) [1,2,44,114,125,126] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО I и II типов с целью подготовки к любым инвазивным медицинским вмешательствам не рекомендуется вводить кортикостероиды системного действия и антигистаминные средства системного действия для профилактики развития симптомов НАО [2,20].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Всех пациентам с НАО I и II типов (включая пациентов на доклинической стадии), проходящих любые инвазивные медицинские вмешательства, рекомендуется обеспечить препаратами для купирования не менее 2-х атак: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека [1,2,103].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Любая профилактическая премедикация не исключает развития «прорывных» приступов, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением, при этом должно быть доступно проведение терапии, направленной на купирование приступа [77,119,122].
Доказательной базы о необходимости и эффективности краткосрочной профилактики у пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ нет [111].
3.3 Долгосрочная профилактика
Основная задача долгосрочной профилактики – уменьшение частоты и интенсивности атак НАО и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапию рекомендуется индивидуализировать в зависимости от особенностей течения, наличия противопоказаний, технических возможностей для получения той или иной терапии. Пять групп препаратов используются для долгосрочной профилактики НАО I, II типа (таблица 7): ланаделумаб, #ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного/подкожного введения, даназол, #транексамовая кислота**, гестагены.
Таблица 7. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для долгосрочной профилактики.
Препараты | Взрослые | Дети |
Ланаделумаб | 300 мг 1 раз в 2 недели (интервал введения может быть увеличен до 1 раза в 4 недели) | С 12 лет: 300 мг 1 раз в 2 недели (интервал введения может быть увеличен до 1 раза в 4 недели) |
Ингибитор С1-эстеразы человека (для подкожного введения) | 60 МЕ/кг массы тела два раза в неделю (каждые 3-4 дня). | С 12 лет: 60 МЕ/кг массы тела два раза в неделю (каждые 3-4 дня). |
#Ингибитор С1-эстеразы для внутривенного введения [2,20,44,78-81] . | 500-3000 МЕ в/в 2 раза в неделю | С 2-х лет 20 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю [81] |
Даназол | 200 мг/сутки перорально (разделенные на 2-4 приема), с возможным постепенным снижением при отсутствии обострений или повышением до 600 в сутки при отсутствии достаточного эффекта | Только детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру #2,5 мг/кг массы тела в сутки перорально (максимальная суточная доза 200 мг) [2,44] |
#Транексамовая кислота** | 20-50 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2-3 приема (макисмум до 4-6 г в сутки) [39] | Не применяется |
Гестагены | Только для женщин детородного возраста. #Дезогестрел перорально 0,075 мг в сутки #Линэстренол перорально 10 мг в сутки [82-86]. | Не применяются |
Решение о назначении долгосрочной профилактики принимают на основании анализа индивидуальных параметров пациента: оценки частоты и тяжести АО, наличия коморбидной патологии, при недостаточном эффекте препаратов для купирования АО, в случаях ограниченного доступа к средствам купирования АО, с учетом предпочтений пациента и его навыков применения лекарственных препаратов для лечения НАО. Дополнительным инструментом оценки потребности пациента в проведении долгосрочной профилактики является анализ уровня качества жизни.
Выбор препарата для долгосрочной профилактики должен быть персонифицированным, основаться на индивидуальной эффективности и доступности конкретного лекарственного препарата. При выборе препарата следует учитывать особенности пациента (возраст, пол, для женщин – фактор кормления, наличие беременности) (приложение А3.2)
У пациентов, получающих постоянно препараты долгосрочной профилактики, необходимо регулярно оценивать эффективность и безопасность терапии, по показаниям – пересматривать дозу и/или интервалы лечения в соответствии с клиническим ответом.
Все пациенты, получающие долгосрочную профилактику, также должны иметь доступ к лекарствам для купирования АО.
Критерии назначения долгосрочной профилактики у детей и взрослых
Основные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)
- Наличие значительного отека в области лица-шеи, особенно с нарушением проходимости дыхательных путей (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
- Наличие абдоминальных атак (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
- Наличие сочетания различных типов жизнеугрожающих атак (например, лицо-шея и абдоминальные атаки) (2 и более в течение последних 3-х месяцев)
- Наличие выраженных периферических отеков, мешающих обычной жизненной активности или периферических отеков с выраженным болевым синдром (2 и более ежемесячно на протяжении не менее 3-х месяцев или не менее 6-ти за последние 3 месяца)
Дополнительные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)
- Отсутствие ответа и/или наличие побочных эффектов от препаратов для купирования, не позволяющие использовать их для купирования острых атак
- Наличие в течение года госпитализации по экстренным показаниям в связи с атаками, несмотря на использование препаратов неотложной помощи в домашних условиях
- Рекомендуется всем пациентам с НАО I и II типов оценивать необходимость назначения препаратов для долгосрочной профилактики на каждом визите [1,103].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В качестве дополнительного инструмента для оценки степени тяжести течения заболевания у взрослых могут быть использованы тесты и шкалы активности ангиоотеков AAS28 (Приложение Г2), AECT (приложение Г3), а также опросник по качеству жизни AEQoL (Приложение Г1) в некоторых случаях может быть целесообразно назначение препаратов для долгосрочной профилактики на короткие периоды воздействия триггерного фактора, которое ухудшает течение заболевания (сессия, переезд, инфекционные заболевания)
- Взрослым и детям старше 12 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение препарата для подкожного введения – ланаделумаба или #ингибитора С1-эстеразы человека, в качестве первой линии профилактики [48,78,127-133]
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: рекомендуемая начальная доза ланаделумаба составляет 300 мг 1 раз/2 нед. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза ланаделумаба может быть снижена до 300 мг 1 раз/4 нед. Режим введения ланаделумаба может быть пересмотрен в сторону уменьшения после достижения стабильного состояния. Учитывая высокий профиль эффективности/безопасности, подкожный способ введения препарата, ланаделумаб – препарат первой линии для терапии пациентов старше 12 лет при тяжёлом течении НАО [48].
- Взрослым пациентам и детям старше четырех лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики АО рекомендуется рассмотреть назначение #ингибитора С1-эстеразы для внутривенного введения (дозировка см. таблицу 7) [2,20,44,78-81].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: для достижения желаемого эффекта дозу рекомендуется адаптировать к индивидуальным потребностям пациента. Препарат необходимо вводить не реже, чем 2 раза в неделю, так как период полувыведения составляет 48 часов [2,20,44,79,80].
- Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при необходимости долгосрочной профилактики рекомендуется использование #ингибитора С1-эстеразы человека [1,134-136].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: #ингибитор С1-эстеразы человека наиболее безопасный препарат, который может быть использован у беременных и кормящих женщин [137].
- Взрослым пациентам с НАО I и II типа при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение #транексамовой кислоты** для профилактики развития АО (дозировки смотри в таблице 7, приложение А3.3, приложение А3.4) [1,2,39,138].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: #транексамовая кислота** имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с даназолом, однако в качестве долгосрочной профилактики НАО эффективны только у небольшого числа пациентов. Учитывая возможное влияние антифибринолитических средств (#транексамовая кислота**) на свертывающую систему крови, всем взрослым пациентам, получающим антифибринолитические средства в качестве долгосрочной профилактики, проводится обследование на наличие противопоказаний к приему данной группы препаратов [1,2,39,139].
- Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при нетяжелом течении и хорошей переносимости рекомендуется использование #транексамовой кислоты** для долгосрочной профилактики [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациенткам в возрасте от 18 до 45 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение гестагенов для долгосрочной профилактики АО (дозировки смотри в таблице 7, приложение А3.3, приложение А3.4, приложение А3.5) [82-86].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Назначение гестагенов возможно только после приема (осмотра, консультации) врача-акушера-гинеколога первичного. Гестагены оказывают положительный эффект на течение заболевания вплоть до полного отсутствия АО без необходимости приема других препаратов более, чем в 60% случаев (а при приеме гестагенов с выраженным антигонадотропным эффектом – более чем в 80% случаев) [82,123]. Препаратами выбора являются гестагены в виде монопрепаратов (так как прием препаратов, содержащих эстрогены пациентам с НАО запрещен) [82-85]. Необходимо динамическое наблюдение акушера-гинеколога на весь период проведения лечения гестагенами.
- Взрослым пациентам и детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру, с НАО I и II типов, при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение #даназола (дозировки смотри в таблице 7, приложение А3.3, приложение А3.4) для профилактики развития АО [2,44,140-142].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: даназол взрослым назначают в стартовой дозе 200 мг в сутки, а затем постепенно снижают дозу до минимальной необходимой для отсутствия клинических проявлений заболевания или постепенно повышают при отсутствии достаточного клинического эффекта (максимально до 600 мг в сутки). В любом случае необходимо выявить и применять наименьшую эффективную дозу, что позволяет снизить риск развития побочных эффектов [1,2,20,48]. [103]. Даназол не следует назначать в качестве препарата первой линии женщинам детородного возраста. Детям #даназол назначается в качестве долгосрочной профилактики только при отсутствии возможности применения ланаделумаба и #ингибитора С1-эстеразы человека и не может быть рассмотрен в качестве терапии первой линии
- Пациентам, получающим даназол в качестве долгосрочной профилактики, перед началом терапии и на протяжении всего периода приема препарата рекомендуется проведение регулярных обследований для оценки наличия противопоказаний и контроля побочных эффектов (приложение А3.3. приложение А3.4) [1,2,20,103,143] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Беременным женщинам с НАО I и II типа настоятельно не рекомендуется использование даназола для долгосрочной профилактики [1,72].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: даназол категорически запрещен для использования у беременных и кормящих женщин на весь период беременности и лактации, так как даназол проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода. Если пациентка с НАО, получающая в качестве базисной терапии даназол, планирует беременность, необходимо заранее подобрать другую стратегию долгосрочной профилактики [1,72].
- Всем пациентам с НАО I и II типа рекомендуется оценивать эффективность подобранной терапии на каждом визите с интервалом 3-6 месяцев или при стабильном состоянии не реже 1 раза в год для коррекции дозы и/или интервала введения препарата и для оценки побочных эффектов от терапии [1,44,144] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Всем пациентам с НАО I и II типа не рекомендуется прерывать прием препаратов для долгосрочной профилактики на время введения препаратов для купирования АО и краткосрочной профилактики для достижения лучшего контроля над активностью заболевания [145] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ рекомендуется с целью долгосрочной профилактики АО применение:
- #транексамовой кислоты** (только взрослым пациентам) от 1,5 до 4 г в сутки [116,145].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: У пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ #транексамовая кислота** более эффективна, чем у пациентов с НАО I и II типа. [22,116,146] .
или:
- ланаделумаба (дозировка см. таблицу 7) [129,147,148] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
или
- ингибитора С1-эстеразы человека для подкожного введения (дозировка см. таблицу 7) [86,146,149,150].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
или
- #ингибитора С1-эстеразы человека для внутривенного введения (дозировка см. таблицу 7) [86,146,149,150] .
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)
или
- даназола (только взрослым пациентам) (дозировка см. таблицу 7) [146,151] .
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
или
- гестагенов – только для женщин детородного возраста (дозировка см. таблицу 7), приложение А3.3, приложение А3.4, приложение А3.5) [82-86,116,146].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Назначение гестагенов возможно только пациенткам в возрасте от 18 до 45 лет после приема (осмотра, консультации) врача-акушера-гинеколога первичного. Препаратами выбора являются гестагены в виде монопрепаратов (так как прием препаратов, содержащих эстрогены пациентам с НАО запрещен) [82-85]. Необходимо динамическое наблюдение акушера-гинеколога на весь период проведения лечения гестагенами.
- Пациентам с НАО I и II типа и пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ не рекомендуется использование антигистаминных средств системного действия и кортикостероидов системного действия для долгосрочной профилактики [116,152].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)