Обзор конгресса Американской ассоциации сердца (AHA). День 2

Во второй день конференции было 3 сессии, посвященных результатам крупных исследований, в которых, помимо прочего, шла речь в отношении пациентов с COVID-19. Завершила день президентская сессия.

Фибрилляция предсердий (профилактика)

Результаты исследования CRAVE «оправдают» кофе?

Уже давно большинство (если не все) современных рекомендаций по лечению аритмий рекомендуют отказ от кофе. Но правда ли, что кофе вызывает аритмии? Чтобы ответить на этот вопрос, 100 здоровых добровольцев (среднего возраста) в течение 14 дней проходили мониторинг ЭКГ. Время от времени участники получали СМС-сообщения: «сегодня кофе не пить» или «сегодня можно выпить лишнюю кружечку». Попутно у них оценивали число наджелудочковых (НЖЭС) и желудочковых экстрасистол (ЖЭС). Оказалось, что число НЖЭС и возникновение суправентрикулярной тахикардии не зависели от кофе. Отмечалось небольшое повышение частоты ЖЭС, особенно у пациентов с повышенным метаболизмом кофе. Выявлена неожиданная положительная зависимость — чем больше человек выпивает кофе, тем больше шагов он проходит в этот день. Потребление кофе коррелировало с уменьшением длительности сна, особенно у людей с замедленным метаболизмом кофе¹.

В исследовании GIRAF (Бразилия) сравнивали влияние дабигатрана и варфарина на когнитивные свойства у пожилых пациентов с неклапанной ФП. Скрининг прошли 5 523 человека с ФП (в возрасте старше 70 лет), а в само исследование были включены 200 (средний возраст 74–76 лет). В ходе скрининга выяснилось, что найти пожилого пациента с ФП без когнитивных нарушений довольно сложно. Пациентов рандомизировали в открытые группы дабигатрана и варфарина, а период наблюдения составил 2 года. Когнитивные функции оценивались с помощью инструментов MOCA, MMSE, NTB и CGNT (в среднем прохождение всех тестов занимало 90 минут). Результаты показали одинаковый эффект обоих антикоагулянтов на когнитивные функции, за исключением того, что через два года в группе варфарина результаты теста МОСА были значимо лучше (с чем это связано — предстоит установить)¹. Подобное исследование завершилось в 2021 г. В нем сравнивали варфарин с четырьмя НОАК и результаты были такие же: все препараты почти одинаково влияли на когнитивные функции².

Исследование PALACS. ФП — самая частая аритмия, возникающая после операций на сердце. Точная причина этого неясна, но не исключается роль воспаления или изменений в местах разрезания тканей. Авторы исследования решили проверить идею: приведет ли выполнение задней перикардиотомии к уменьшению частоты ФП. Участниками были 420 пациентов (средний возраст 61 год), за которыми наблюдали в течение 6 дней. Частота развития ФП при задней перикардиотомии составила 18%, а при стандартном разрезе — 32% (p < 0,001). Дополнительный плюс заднего разреза — снижение частоты развития перикардиального выпота³.

Результаты исследования aMAZE trial показали, что абляция легочных вен в сочетании с лигированием ушка левого предсердия не снижает риск повторных эпизодов ФП в сравнении со стандартной абляцией легочных вен (64,3% после двойной процедуры и 59,9% после стандартной). В исследовании участвовали 610 пациентов (средний возраст 67 лет), а период наблюдения составил 1 год. Также отмечена обратная зависимость между продолжительностью течения ФП и объемом ЛП (менее 133 см²) и вероятностью развития ФП (p > 0,05)⁴.

Коротко об исследованиях у пациентов с COVID-19

1. Социальные аспекты во время пандемии COVID-19

Исследование посвящено изучению факторов риска плохого прогноза и моделированию ситуаций, предсказывающих смертность от COVID19 в отдельных регионах.  Как и в предыдущих исследованиях, результаты показали более высокие риски в плане заболеваемости и смертности для национальных меньшинств (афроамериканцы, латиноамериканцы). По ссылке можно ознакомится с картой США, на которой показаны наиболее уязвимые регионы,  динамикой распространения заболевания и смертности от COVID-19, а также графиком, предсказывающим смертность от COVID-19 в различных штатах в зависимости от числа новых случаев и проведенных тестов (весьма полезное учебное пособие для будущих эпидемиологов)⁵.

2. Продолжение поиска лекарственных препаратов для лечения COVID-19

Продолжается практическая разработка теории межбелкового взаимодействия, когда один препарат может быть использован в различных целях в связи с воздействием на отличающиеся молекулярные паттерны белков-мишеней. Существуют крупные базы данных (Drug Bank, Broad Library, University of Roma Sapienze), где можно черпать необходимую информацию. Так, результаты поиска в одной из баз позволили идентифицировать 332 человеческих белка, способных связываться с белками COVID19, из которых 208 упомянуты как потенциальные кандидаты в препараты. В настоящее время потенциальные препараты (фторурацил, цисплатин, сиролимус, циклофосфамид и метилдопа) изучаются в зараженных вирусом клетках. Озвученная идея признана очень интересной и заслуживает дальнейшего развития (о чем можно судить на основании того, что ею заинтересовались и опубликовали в журнале Nature)⁶

3. Повреждение сердца у пациентов с COVID-19

По данным аутопсии 69 пациентов умерших от COVID-19, основными изменениями в тканях при этой инфекции были микротромбы в сосудах сердца (70%), повреждение эндотелия (36%), некрозы отдельных кардиомиоцитов (36%), очаговые некрозы (20%) и очаги воспаления (17%). У 63% в клетках сердца выявили материал вируса COVID-19, однако его наличие не ассоциировалось с микротромбозом сосудов сердца. Однако высокие значения СОЭ и уровня С-реактивного белка ассоциировались с нарастанием микротромбоза. Уровень тропонина Т и D-димеров, а также терапия антиагрегантами или антикоагулянтами не ассоциировались с наличием микротромбов. Также отмечались признаки нарушения функции фибробластов в виде экспрессии маркеров протромботической активности⁷.

4. Изучение экспрессии ACE2 на поверхности кардиомиоцитов у пациентов с COVID-19 и влияние COVID 19 на экспрессию генов (аутопсийное исследование)

Инфицирование COVID-19 сопровождается снижением уровня экспрессии рецептов ACE2/ACE, что в свою очередь ведет к активации системы свертывания, нарастанию воспаления и нарушению сократительной способности миокарда. Скорее всего, это связано со способностью белка Spike связываться с АСЕ2, что требует дальнейшего изучения.

5. Лечение пациентов с COVID-19 кортикостероидами под контролем уровня С-реактивного белка

В этом небольшом (44 пациента) открытом рандомизированном исследовании, проведенном в клинике Мейо, пациенты с COVID-19 получали дексаметазон с коррекцией дозы в зависимости от уровня С-реактивного белка. Такой контроль позволял снизить общую дозу стероидов, увеличить количество дней без получения кислородной поддержки, продлить сроки амбулаторного лечения и раньше выписывать пациентов из стационара.

6. Дисфункция эндотелия у пациентов с COVID-19 (исследование на материале 9 аутопсий)

Во всех описываемых случаях у умерших был обнаружен выраженный тромбоз сосудов легких. Возможные причины — гиперактивация тромбоцитов, повышение экспрессии фактора фон Виллебранда на эндотелиальных клетках, снижение антикоагулянтной активности эндотелия. Наибольшая выраженность всех этих процессов отмечалась в местах наибольшего присутствия COVID-19 и, в частности, белка Spike. Эти наблюдения показывают, что данные процессы принципиально связаны не с гипоксией (хотя она имеет место быть и даже вносит свой вклад в эндотелиальную дисфункцию), а с присутствием самого коронавируса.

7. Связь между COVID-19 и активацией тромбоцитов

Обнаружено, что при инфицировании SARS-CoV2 тромбоциты поглощают вирус путем эндоцитоза в больших количествах, что запускает механизм апоптоза тромбоцитов. Это приводит к повышению общего воспаления и вероятности артериального тромбоза.

8. Исследование CHECC

Одно из самых масштабных исследований в контексте COVID19 — в нем участвовали 7000 человек, у которых с помощью приложения Apple Watch оценивали качество жизни (настроение) и количество пройденных шагов (уровень физической активности) во время пандемии 2019–2020 гг. Результаты довольно предсказуемы — после начала локдауна оцениваемые показатели значительно снизились и повысился уровень стресса. Интересное наблюдение — средняя ЧСС в группе лиц 60+ была статистически значимо ниже, чем у более молодых участников исследования, что может быть связано с эффектом бета-блокаторов.

«Цифровое» здоровье

Исследование REVeAL-HF было посвящено поиску предикторов наступления смерти в течение первого года после госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. Анализировали такие показатели, как возраст, масса тела, САД, RDW, BUN, NT-pro-BNP, тропонин, количество моноцитов и лейкоцитов, MCV, нахождение в реанимации и pH крови. В исследовании участвовали 3 000 пациентов (средний возраст 76–77 лет), которых рандомизировали в 2 группы: в первой врач знал прогноз пациента, а во второй — не знал. Знание врача о прогнозе не влияло на исходы у пациентов, выбор тактики лечения (включая направление на трасплантацию сердца, имплантацию ЭКС или дефибриллятора) и даже на частоту направления для оказания паллиативной помощи. Если у врача спрашивали мнение о прогнозе пациента и добавляли это мнение в расчет шансов выживания — то это увеличивало предсказательную способность шкалы. Авторы пришли к выводу, что врачи в своей работе не обращали внимания на «показатели», а просто делали свою работу⁸.

В исследовании FITBIT heart оценивали использование устройства Fitbit для диагностики ФП. ФП диагностировали, если продолжительность аритмии составляла 30 и более минут. Было включено 455 669 участников, из которых в анализ попали чуть более 1000 человек в возрасте от 22 до 75+ лет. У 1% была выявлена ФП, при этом диагноз был подтвержден в 32% случаев (чувствительность 68%, специфичность 98%)⁹.

В исследовании ISTOPAFib 251 человека (средний возраст 67 лет) с ФП опрашивали с целью выявить провоцирующие факторы пароксизма ФП. Чаще всего участники упоминали кофеин (53 человека), алкоголь (43 человека), уменьшение времени сна (31 человек), физические упражнения (30 человек). Далее участники в течение 10 недель вели дневник, где отмечали частоту контакта с триггерами, затем в течение 6 недель они старались чаще контактировать с триггерами (обычно 1 триггер за 6 недель), а в течение последующих  4 недель — избегать их. В целом контакт с триггерами не влиял на развитие пароксизмов ФП (11). Следует отметить, что субъективно пациенты нередко связывали развитие пароксизмов с употреблением алкоголя, однако объективных доказательств такой связи получено не было.

ХСН — победное шествие ингибиторов SGLT-2

Согласно данным исследования EMPEROR-Preserved, доложенным на ESC2021, назначение эмпаглифлозина пациентам с ХСН и сохранной ФВ снижает частоту комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию, развитие инфаркта и смерть (в основном за счет снижения частоты госпитализаций). Сейчас представлены результаты этого же исследования с разбивкой участников по степени ФВ (40­–49%, 50 и более 50%). Во всех группах результаты были идентичны: значимое снижение вероятности декомпенсации ХСН и, следовательно, госпитализации, но без значимого влияния на сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин. У пациентов с высокой ФВ (более 70%) эмпаглифлозин был более эффективен. Также лечение этим препаратом ассоциировалось с улучшением качества жизни (по данным опросника KCCQ) и значимым снижением функционального класса СН (12).

В исследовании EMPULSE пытались найти наиболее оптимальный момент начала терапии эмпаглифлозином у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН. Отправной  точкой считали САД более 100 мм рт. Ст., последнее в/в введение диуретиков 6 и более часов назад, в/в введение вазодилататоров и нитратов 6 и более часов назад и в/в введение инотропов 24 и более часа назад. Сравнивали эффективность и безопасность эмпаглифлозина в дозе 10 мг (265 пациентов) по сравнению с плацебо (265 пациентов). Следует сказать несколько слов о статистическом анализе: случайный выбор пар «плацебо — активный препарат» и сравнение по конченым точкам; в случае выбытия (смерти) одного участника из пары, ему так же случайно подбирали новую пару и так далее до достижения определенного числа конечных точек. Средний возраст участников составил 71 год.

Исследование CHIEF-HF (канаглифлозин). Докладчик посетовал, что организация клинических исследований — это большие расходы, особенно в развитых странах. Имеются сложности их проведения в странах третьего мира, которые гораздо дешевле предлагают свои услуги. Также весьма актуальная проблема, это то, что пациенты не всегда охотно соглашаются участвовать в исследованиях. Но выход есть — онлайн исследования. В данном случае пациенты с ХСН получали по электронной почте приглашение на участие в исследовании. В случае согласия они получали доступ в электронной кабинет, где проходили скрининг и подписывали электронное информированное согласие. Затем они 12 недель получали препарат канаглифлозин (дистанционный мониторинг за пациентом осуществлялся с помощью приложения на телефоне и носимого браслета Fitbit). Оценивалось только качество жизни по шкале КССQ. В исследовании участвовали 476 человек, из них 226 получили плацебо и 222 — канаглифлозин. Средний возраст составил 65 лет, популяция афро- и латиноамериканцев составила 14%, также было 45% женщин — т. е. довольно разнообразная популяция. 59% участников имели ХСН с сохранной ФВ. В целом канаглифлозин обеспечивал лучшее качество жизни. Результаты показали, что данный вариант проведения РКИ вполне имеет право на существование¹³.

Главной проблемой медикаментозной терапии при СХН американские врачи называют высокую стоимость препаратов

Двойное слепое исследование DREAM-HF было посвящено использованию мезенхимальных стволовых клеток при лечении ХСН с низкой ФВ. Оно проводилось в двух центрах США и Канады и включало 1 167 пациентов: 276 получили плацебо и 261 — как минимум 1 инъекцию мезенхимальных клеток (МК). Средний возраст участников составил 62 года. В отношении первичной конечной точки (декомпенсация ХСН) были получены одинаковые результаты. Риск развития ОКС или ОНМК был ниже в группе МК вне зависимости от ФК ХСН, но риск смерти от ССЗ был значимо ниже только в группе МК среди пациентов с ФК II. Более того, было обнаружено, что наилучшее результаты при введении МК были получены у пациентов с повышенным уровнем С-реактивного белка, а при нормальном уровне эффект почти отсутствовал. Введение МК не ассоциировалось с развитием нежелательных реакций. Не исключено, что мы придем к тому, что будем направлять пациентов с ХСН ФК II и высоким уровнем С-реактивного белка на интракардиальные инъекции МК¹⁴.

Заключительное выступление 85-го президента АНА Дональда М. Ллойд-Джонса было посвящено перспективам  профилактики ССЗ. По его мнению, возможности предотвращения почти исчерпаны, а системы первичной, вторичной и третичной профилактики достигли своего максимума. Предложена новая парадигма: сердечно-сосудистое здоровье должно формироваться уже с внутриутробного периода, что придает важнейшее значение планированию беременности. Немаловажна и оценка сердечно-сосудистого здоровья у детей.

Источники:

1. https://www.tctmd.com/news/small-crave-trial-reassures-caffeine-safety-rhythm-disorders

2. https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/STROKEAHA.120.033338

3. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2021/11/12/00/03/PALACS

4. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2021/11/12/00/14/aMAZE

5. https://podapati10.github.io/AHA-Hackthon/Simulation.html

6. https://www.nature.com/articles/s41598-021-01410-3

7. Fukuma N, Hulke ML, Brener MI, et al. Molecular Pathophysiology of Cardiac Injury and Cardiac Microthrombi in Fatal COVID-19: Insights from Clinico-histopathologic and Single Nuclei RNA Sequencing Analyses. Preprint. bioRxiv. 2021;2021.07.27.453843. Published 2021 Jul 27. doi:10.1101/2021.07.27.453843

8. https://www.reveal-hf.com/details-about-trial

9. https://www.tctmd.com/news/fitbit-joins-af-hunt-effect-treatment-outcomes-unknown

10. Marcus GM, Modrow MF, Schmid C, et al. Individualized studies of triggers of paroxysmal atrial fibrillation: the I-STOP-AFib randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2021;Epub ahead of print.

11. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2021/08/25/23/07/EMPEROR-Preserved

12. https://www.tctmd.com/news/empagliflozin-safe-acute-hf-improves-clinical-benefit-over-time-empulse

13. https://www.healio.com/news/cardiology/20211114/canagliflozin-improves-hf-symptoms-chiefhf

14. https://www.crtonline.org/news-detail/stem-cell-trial-suggests-inflammatory-status-may-b