Почему возникает пансклеротическая склеродермия?

Пансклеротическая склеродермия («инвалидизирующая пансклеротическая морфеа») — наиболее тяжелая форма заболевания, при которой в процесс вовлекаются все слои кожи и подлежащих тканей вплоть до костей.

Также часто формируются контрактуры суставов с деформацией конечностей и длительно существующие язвы^[1]. Эффективного лечения для этой болезни ранее не существовало: в среднем пациенты погибали через 10 лет после постановки диагноза.

Исследователи из National Human Genome Research Institute Home и ученые из Калифорнийского университета и Университета Питтсбурга выявили причину этого заболевания и подобрали возможный вариант терапии пансклеротической склеродермии^[2].

Материалы и методы

Ученые обследовали четырех пациентов из трех неродственных семей с аутосомно-доминантным типом наследования пансклеротической склеродермии.

Геномное секвенирование независимо идентифицировало три гетерозиготных варианта в специфической области гена, кодирующего преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4). Анализы первичных фибробластов кожи и клеточных линий использовали для определения функциональной природы генетического дефекта. 

Исследователи также проанализировали экспрессию генов, используя секвенирование одноклеточной РНК мононуклеарных клеток периферической крови. Это помогло определить воспалительные пути, задействованные при пансклеротической склеродермии, которые могут реагировать на терапию.

Результаты исследования

Секвенирование генома выявило три новых гетерозиготных миссенс-варианта STAT4 с приобретением функции.

In vitro первичные фибробласты кожи показали повышенную секрецию интерлейкина-6 с нарушением заживления ран, сокращением коллагенового матрикса и секрецией матрикса.

Ингибирование передачи сигналов янус-киназы (JAK)-STAT с помощью руксолитиниба приводило к улучшению фенотипа гипервоспалительных фибробластов in vitro и исчезновению воспалительных маркеров и клинических симптомов у пациентов, получавших лечение.

Побочных эффектов ученые не наблюдали. Секвенирование РНК одиночных клеток выявило паттерны экспрессии, соответствующие иммунодисрегуляторному фенотипу, которые были должным образом модифицированы посредством ингибирования JAK.

«Результаты этого исследования открывают позволяют рассматривать ингибиторы JAK в качестве потенциального средства для лечения других воспалительных заболеваний кожи или заболеваний, связанных с рубцеванием тканей, будь то рубцевание легких, печени или костного мозга», — отметил Дэн Кастнер, старший автор исследования.

Выводы

• Причина появления пансклеротической склеродермии — мутации в специфической области гена, кодирующего STAT4.
• Ингибитор JAK руксолитиниб ослаблял дерматологические и воспалительные проявления заболевания in vitro и у пораженных членов семьи: его можно рассматривать как вариант терапии.
• Необходимы дополнительные исследования и изучение других молекул, которые можно будет использовать для лечения пациентов с пансклеротической склеродермией.