Прибавка массы тела на фоне терапии антипсихотическими препаратами: еще одно показание к назначению метформина?

Антипсихотические препараты (АПП) применяют у пациентов с шизофренией, биполярным аффективным расстройством (БАР), а иногда и у пациентов с тяжелой депрессией. Антипсихотические препараты купируют продуктивную симптоматику и психомоторное возбуждение.^[1]

Среди них выделяют типичные (первого поколения, которые также называют нейролептиками) и атипичные (второго поколения).

Нейролептики действуют на дофаминовые рецепторы, а атипичные АПП больше влияют на метаболизм серотнинина и других нейротрансмиттеров. Антагонизм к различным рецепторам обуславливает различия профиля прямых терапевтических и побочных эффектов.

Почему пациенты набирают вес?

Применение АПП часто сопровождается прибавкой массы тела, что объясняют следующие механизмы:

• Усиление аппетита.
• Изменение пищевых пристрастий (тяга к сладкой и жирной пище).
• Снижение способности получать удовольствие.
• Потенцирование инсулинорезистентности.
• Подавление липолиза.
• Снижение физической активности.
• Ятрогенная гиперпролактинемия.

Потенциальные патогенетические механизмы увеличения массы тела на фоне АПП представлены на рис. 1.

Рис.1

До 80% пациентов в течение года с момента назначения АПП отмечают прибавку массы тела на 7% и более.

Этот побочный эффект АПП встречается очень часто, и в англоязычной литературе существует уже устоявшийся термин для его обозначения – antipsychotic-induced weight gain (AIWG).

По ряду причин для данной категории пациентов AIWG следует расценивать как крайне нежелательный^[2]:

• Наличие заболеваний, которые требуют назначения АПП, само по себе ассоциировано с более высокими сердечно-сосудистыми рисками, а увеличение массы тела служит дополнительным фактором риска, способствуя развитию метаболических нарушений (дислипидемии и нарушения углеводного обмена).
• Дистресс на фоне прибавки массы тела снижает приверженность к АПП, может быть причиной прерывания терапии и рецидива основного заболевания.

Выраженность побочных эффектов значительно различается между отдельными представителями АПП: наиболее часто к AIWG приводят клозапин и оланзапин. 

Побочные эффекты АПП зависят и от индивидуальных особенностей пациента. Факторы, потенциально ассоциированные с AIWG: 

• Женский пол.
• Молодой возраст.
• Исходно более низкий индекс массы тела.
• Первый психотический эпизод.
• Ответ на терапию.

Последнее особенно важно: получается, прибавка массы тела ассоциирована с эффективностью в отношении основной симптоматики.

У AIWG есть плато, но сроки его наступления на сегодняшний день не определены. То есть, у некоторых пациентов, получающих препараты десятилетиями, можно ожидать прибавку массы тела.

Также применение АПП может приводить к нарушению липидного обмена даже у пациентов без увеличения массы тела.

Как справиться с набором веса на фоне терапии?

Существует несколько видов вмешательств, позволяющих скорректировать AIWG и другие метаболические эффекты. 

1. Модификация образа жизни:

• Пациентам с психиатрическими заболеваниями бывает тяжело придерживаться рекомендаций по ограничению калорийности и соблюдению режима физической активности.
• Даже если пациенты соблюдают рекомендации, это не всегда позволяет вернуться к исходной массе тела.

2. Снижение дозы или смена АПП:

• Смена АПП не всегда приводит к нормализации массы тела.
• Препараты с наиболее выраженным эффектом в отношении массы тела, клозапин и оланзапин, используют у пациентов с наиболее резистентным течением болезни: иногда их просто не на что заменить.

3. Медикаментозная коррекция:

• Метформин.
• Агонисты рецепторов глюкагон подобного пептида 1 типа.
• Гиполипидемические препараты.

Эффективность метформина: что говорят исследования?

Несмотря на то, что в общей популяции метформин не рассматривается как препарат выбора для коррекции избытка массы тела и назначается при только при подтверждении нарушений углеводного обмена, именно ему посвящено большинство исследований по медикаментозной коррекции AIWG.

Один из важных аспектов, определяющих ценность метформина в лечении пациентов, получающих АПП, – отсутствие взаимодействия с системой цитохрома Р450 и минимальные фармакокинетические лекарственные взаимодействия.

По данным метаанализа (12 исследований; 743 пациента с AIWG, получавших метформин или плацебо) метформин показал свою эффективность в отношении снижения массы тела.

В среднем снижение массы тела составило 3,27 кг (p <0,001, 95 % ДИ доверительный интервал) от −4,66 до −1,89). Также метформин снижал инсулинорезистентность. Но у метаанализа были серьезные ограничения — гетерогенность пациентов и короткий период наблюдения (в среднем 12 недель).^[3] 

В небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании Chiu и соавторы оценивали эффект небольших доз метформина упациентов с AIWG, получающих клозапин. 55 человек рандомизировали на 3 группы: 

• плацебо (n=18);
• метформин 500 мг/сут (n=18);
• метформин 1 000 мг/сут (n=19).

Снижение массы тела через 12 недель в группе, получавших метформин по 1000 мг/сут, было расценено как статистически значимое (p 0,03), но было значительно меньше, чем по результатам метаанализа — 0,97 кг.^[3]

Рекомендации ученых по использованию метформина

Но до 2022 года не было четких рекомендаций, в которых бы рассматривали возможность применения метформина у пациентов с AIWG в широкой клинической практике.

Группа ирландских и британских авторов ответила на ключевые вопросы, касающиеся возможности такой терапии, и представила заключение, выполненное в соответствии с системой классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций GRADE^[5]:

Рекомендация 1 

Использование метформина при лечении AIWG может применяться как часть стратегии раннего вмешательства или для лечения установившейся прибавки массы тела. Авторы рекомендуют по возможности отдавать предпочтение стратегии раннего вмешательства.

Сила рекомендации: сильная. 

Качество доказательств: низкое.

Рекомендация 2

В данном руководстве раннее вмешательство в контексте AIWG определяется как назначении терапии после увеличения исходной массы тела на ≥7% в течение 1 месяца лечения АПП. 

(Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPP))

Рекомендация 3

В случае раннего вмешательства авторы рекомендуют предлагать немедикаментозные вмешательства до приема метформина, если они уместны и приемлемы для пациента.

Сила рекомендации: сильная.

Качество доказательств: среднее.

Рекомендация 4

Когда модификация образа жизни неприемлема или неуместна для пациента, например, в случае физической инвалидности, авторы рекомендуют использовать метформин в качестве альтернативного вмешательства первой линии.

Сила рекомендации: сильная. 

Качество доказательств: среднее.

Рекомендация 5 

Когда немедикаментозные вмешательства уместны, но кажутся неэффективными, авторы также рекомендуют рассматривать метформин в качестве альтернативы.

Существующие данные подтверждают более высокую эффективность метформина в отношении AIWG при более раннем начале лечения. Это важно учитывать при определении сроков для оценки эффективности немедикаментозных вмешательств.

Сила рекомендации: сильная. 

Качество доказательств: среднее.

Рекомендация 6 

Авторы рекомендуют использовать метформин для коррекции AIWG, вызванного любым антипсихотическим средством.

Рекомендация 7 

Перед началом лечения необходимо оценить исходную функцию почек. 

Если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин, следует скорректировать дозу метформина. 

Метформин противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 8

Авторы рекомендуют начинать прием метформина с дозы 500 мг 2 раза в сутки во время еды. Дозу метформина следует увеличивать с шагом 500 мг каждые 1–2 недели.

Сила рекомендации: сильная.

Качество доказательств: низкое.

Рекомендация 9 

В качестве целевой дозы метформина авторы рекомендуют 2000 мг/сут. Целевая доза должна учитывать индивидуальную переносимость и доказательства эффективности вмешательства.

Сила рекомендации: сильная. 

Качество доказательств: среднее.

Рекомендация 10 

Если метформин используется как часть стратегии раннего вмешательства, авторы рекомендуют считать целью лечения наступление плато AIWG. На фоне терапии можно ожидать регресса массы тела до значений, которые были у пациента на момент начала приема АПП.

Сила рекомендации: сильная. 

Качество доказательств: среднее.

Рекомендация 11 

Когда метформин используется для снижения массы тела у пациентов с установленным AIWG, авторы предлагают рассматривать в качестве цели лечения метформином потерю массы тела ≥5% в течение 6 месяцев лечения.

Сила рекомендации: условная.

Качество доказательств: низкое.

Рекомендация 12 

Цели лечения должны устанавливаться в индивидуальном порядке и согласовываться с пациентом. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 13 

У пациентов, получающих метформин, следует ежегодно контролировать функцию почек. У лиц с повышенным риском почечной недостаточности (пациенты с хроническим заболеванием почек или пожилые люди) функцию почек следует оценивать каждые 3–6 месяцев. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 14 

У пациентов, получающих метформин, рекомендуется периодически проводить мониторинг уровня витамина B12, особенно при наличии признаков мегалобластной анемии.

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 15 

Врачам-клиницистам также следует регулярно оценивать приверженность и переносимость пациентами АПП и метформина. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 16 

Побочные эффекты метформина со стороны желудочно-кишечного тракта зависят от дозы. Их можно устранить за счет снижения дозы и/или более медленного титрования дозы. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 17 

Расчетная частота лактоацидоза составляет 4,3:100000 человеко-лет у лиц, принимающих метформин. Коррекция дозы с учетом низкого уровня почечной функции помогает снизить эти риск. 

Кроме того, отказ от применения метформина в определенных группах пациентов, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем, или у тех, кто принимает лекарственные средства, с потенцирующим эффектом в отношении лактоацидоза, важен для минимизации рисков. 

(Индикаторы доброкачественной практики (GPP))

Рекомендация 18 

Если цели лечения достигнуты через 6 месяцев, авторы рекомендуют продолжать прием метформина. Но отсутствие доказательств в поддержку продолжения приема метформина более 6 месяцев следует рассматривать как часть оценки риска и пользы.

Сила рекомендации: Сильная. 

Качество доказательств: низкое.

Рекомендация 19 

Если установленные цели лечения не достигнуты через 6 месяцев терапии метформином, авторы рекомендуют пересмотреть лечение и предпринять следующее:

• Убедиться в том, что пациент соблюдает предписание.
• По возможности увеличить дозу метформина до 2000 мг/сут;
• Если лечение было максимально оптимизировано, но цели не достигнуты — терапии следует прекратить.
• Если пациент не соблюдает рекомендации по терапии, ее также следует прекратить.

Авторы отмечают, что представленные рекомендации распространяется только на пациентов в возрасте 18-65 лет, и не рассматривают применение метформина с профилактической целью прибавки массы тела при AIWG.