Прием ингибиторов протонной помпы повышает риск развития диабета

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) приводят к длительному подавлению основной и стимулированной приемом пищи секреции кислоты. Это происходит путем необратимого ингибирования Н+/К+ АТФазы на париетальных клетках желудка.

Благодаря этим фармакологическим свойствам, ИПП стали предпочтительной терапией у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями: гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, пищеводом Барретта и пептической язвой, а также для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений во время приема нестероидных противовоспалительных препаратов. 

Благодаря высокой эффективности, ИПП вошли в топ-10 наиболее часто используемых препаратов в мире. В то же время среди ученых растет обеспокоенность по поводу неправильного использования этих препаратов в клинической практике и возможных долгосрочных побочных эффектов^[1].

Рассказываем, о каких побочных эффектах ИПП известно сегодня и с какими заболеваниями ученые связывают длительный прием ИПП. 

О каких побочных эффектах ИПП известно сегодня?^[2]

• Гипомагниемия. ИПП могут снизить содержание магния в организме до уровня, который сложно восполнить с помощью добавок. Гипомагниемия – серьезное осложнение, которое сопровождается тетанией, судорогами, мышечной слабостью, бредом и нарушениями сердечного ритма. Пока неясно, что вызывает гипомагниемию. Одна из гипотез: это может быть связано со снижением активного всасывания магния в кишечнике переходными рецепторными белковыми каналами (TRPM 6/7), которые стимулируются внеклеточными протонами.
• Инфекции. Кислая среда желудка служит химическим барьером против бактериальной инфекции. ИПП связаны с увеличением количества инфекций, вызванных Clostridium difficile, другими кишечными инфекциями пищевого происхождения и повышенным риском внебольничной пневмонии. Пока точно неизвестно, почему возрастает риск инфекций при приеме ИПП. Одна из гипотез: снижение кислотной среды желудка приводит к чрезмерному росту бактерий и повышенному риску бактериальной аспирации.
• Повышение секреции кислоты. ИПП могут повышать уровень гастрина, что приводит к усилению пролиферации ECL-клеток. ECL-клетки вырабатывают гистамин, который при нормальных условиях стимулирует париетальные клетки активировать их H+/K+ АТФазу и вырабатывать кислоту в желудке. Прекращение приема ИПП после длительного применения может привести к повышению уровня кислоты по сравнению с показателями до приема препаратов. 
• Дефицит витамина В12. Когда витамин В12 попадает в желудок, он связывается с белковой молекулой – R-фактором. Чтобы витамин В12 высвобождался из R-фактора, кислая среда должна активировать протеазу. После активации пептидазы высвобождают R-фактор из витамина B12, так что он может связывать другую молекулу для всасывания на уровне терминальной подвздошной кишки. Нарушение кислотной среды желудка на фоне приема ИПП может привести к дефициту витамина В12, хотя это редкий побочный эффект.

С какими еще заболеваниями может быть связан прием ИПП?^[1]

В исследованиях 2011-2016 гг. ученые выявили различные потенциальные побочные реакции при длительном применении ИПП:

• переломы;
• карциноид желудка; 
• хроническое заболевание почек;
• деменция.

В 2016 г. исследователи из Великобритании и США установили, что ИПП могут изменять нормальную бактериальную среду в дистальных отделах пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки. 

Изменения в микробиоме кишечника могут участвовать в патофизиологии метаболических заболеваний: ожирения, инсулинорезистентности, неалкогольной жировой болезни печени, а также сахарного диабета (СД).

Могут ли ИПП привести к развитию сахарного диабета?^[1] 

В контрольную группу вошли 50 535 пациентов, которые соответствовали полу, возрасту и клиническому статусу участников с СД. Воздействие ИПП оценивали на парах случай-контроль с точки зрения длительности терапии: < 8 недель, от 8 недель до 6 месяцев, от 6 месяцев до 2-х лет и > 2-х лет. Основным исходом был диагноз СД. 

Результаты исследования показали, что применение ИПП более 8 недель связано с повышенным риском развития диабета:

Ученые также установили, что вероятность развития СД 2 типа повышалась у пациентов в возрасте от 40 до 65 лет и с сопутствующими заболеваниями. 

Как применение ИПП может быть связано с развитием СД? 

Пока точные причины этой связи не установлены. Авторы статьи проанализировали данные исследований о потенциальной роли микробиоты кишечника:

• чрезмерное количество бактерий полости рта были представлены в фекальном микробиоме у пациентов, принимающих ИПП, наряду со значительным увеличением Enterococcus, Streptococcus и Staphylococcus и бактерии Escherichia coli;
• изменения в микробиоте связаны с менее эффективным извлечением калорий из рациона, повреждением эпителия кишечника и большим поступлением бактериальных компонентов в портальную циркуляцию;
• эти изменения могут привести к резистентности печени к инсулину, воспалению (неалкогольному стеатогепатиту) и фиброзу;
• другая гипотеза о причинах связи ИПП с диабетом: гипомагниемия на фоне приема ИПП, которое приводит к воспалению низкой степени тяжести и резистентности к инсулину; снижение уровня IGF-1 и активация рецептора прегнана X, который участвует в регуляции метаболизма глюкозы в печени.

Исследователи заключили, что длительное применение ИПП связано с повышенном риском развития диабета. Авторы исследования рекомендуют избегать чрезмерного назначения препаратов этого класса, особенно для длительного применения более 8 недель.

Выводы

• Благодаря высокой эффективности, ИПП вошли в топ-10 наиболее часто используемых препаратов в мире;
• Среди специалистов растет обеспокоенность по поводу неправильного использования этих препаратов в клинической практике и возможных побочных эффектов;
• Среди известных долгосрочных побочных эффектов ИПП: гипомагниемия, инфекции, повышение секреции кислоты, дефицит витамина В12;
• Ранее ученые выяснили, что ИПП могут влиять на состояние микробиоты кишечника. Изменение микробиоты, в свою очередь, может влиять на развитие метаболических заболеваний;
• В 2022 г. итальянские ученые выяснили, что применение ИПП более 8 недель повышает риск развития СД 2 типа. Больше всего риску развития СД были подвержены пациенты в возрасте от 40 до 65 лет и с сопутствующими заболеваниями;
• Точные причины связи ИПП и СД пока неизвестны. Ученые предполагают, что это может быть связано с изменением микробиоты кишечника на фоне приема ИПП;
• Авторы исследования рекомендуют избегать чрезмерного назначения препаратов этого класса, особенно для длительного применения более 8 недель.