Профилактика нарушений фертильности у мужчин с врожденной гиперплазией коры надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных мутациями в одном из генов, кодирующих ферменты, участвующие в стероидогенезе надпочечников. Дисфункция половых желез — одно из наиболее важных долгосрочных осложнений у мужчин и женщин с классической ВГН и частая причина бесплодия.

У мужчин функция половых желез может быть нарушена из-за первичной недостаточности гонад, вызванной опухолями покоя яичка и надпочечников (TART-опухолями), и/или вторичной недостаточностью гонад, вызванной подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

В обоих случаях основная причина — нарушение гормонального контроля с последующим повышением концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и надпочечниковых андрогенов.

Признаки дисфункции гонад могут проявляться уже в период полового созревания, поэтому рекомендуется тщательно следить за половым развитием и функцией гонад у мужчин и женщин.

TART-опухоли

Типичные опухоли яичек у мужчин с ВГН описаны в 1940 г. Гистологически эти доброкачественные опухоли напоминают клетки коры надпочечников. Первоначально ученые считали, что эти образования возникают из аберрантных клеток надпочечников в яичках, которые стимулируются повышенным уровнем АКТГ. Поэтому они были названы опухолями покоя яичка и надпочечников (TART — testicular adrenal rest tumours).

В 80% случаев опухоли TART двусторонние и имеют типичную центральную локализацию в сети яичек. Зарегистрированная распространенность колеблется от 0 до 94% и зависит от метода выявления, возраста пациента и тяжести ВГН. TART-поражения <2 см не определяются при пальпации из-за центрального расположения в яичках. 

Благодаря центральному расположению в яичках TART-опухоль может вызвать механическую обструкцию семенных канальцев с последующей азооспермией. Длительная непроходимость может привести к необратимому повреждению окружающей ткани яичка.

Повышенный уровень АКТГ играет важную роль в патогенезе этих новообразований.

Глюкокортикоиды — препараты первой линии в лечении таких пациентов. В нескольких сообщениях о клинических случаях описано уменьшение опухоли после интенсивной терапии глюкокортикоидами и, как следствие, подавления АКТГ. Но медикаментозное лечение не всегда бывает успешным, и при более высоких дозах глюкокортикоидов может увеличиться риск серьезных побочных эффектов — гипертонии и увеличения веса.

Другие варианты лечения, такие как митотан, все еще находятся в экспериментальной стадии.

Вторичная гонадная недостаточность у мужчин с ВГН

У пациентов с ВГН высокий риск развития вторичной гонадной недостаточности. Высокие концентрации надпочечниковых андрогенов (андростендион) ароматизируются в эстрон, который подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Это приводит к гипогонадотропному гипогонадизму и уменьшению размеров яичек.

В отличие от других форм вторичного гипогонадизма, большинство пациентов с ВГН не жалуются на дефицит тестостерона: достаточное количество тестостерона поступает из надпочечников. Следовательно, даже у пациентов с нормальным уровнем гонадотропина и тестостерона функция гонад может быть серьезно нарушена.

Ингибин В — лучший маркер функции клеток Сертоли, и его следует регулярно оценивать. Общий тестостерон в сыворотке крови — не надежный маркер. Он может быть снижен из-за низких концентраций глобулина, связывающего половые гормоны, у пациентов с ожирением.

Общий тестостерон повышается при некоторых состояниях, таких как гепатит или гипертиреоз. Поэтому свободный тестостерон следует измерять или рассчитывать исходя из концентрации общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, и альбумина.

В отсутствие TART-опухолей в большинстве сообщений отмечается обратимый гипогонадизм и улучшение фертильности после начала терапии глюкокортикоидами.

Практические рекомендации: как вести пациентов

Оптимальный гормональный контроль — ключевой фактор адекватной функции гонад у мужчин и женщин с ВГН уже в подростковом и юношеском возрасте.

В период полового созревания наблюдается повышенный клиренс глюкокортикоидов из-за снижения активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы. Поэтому подросткам нужны более высокие дозы глюкокортикоидов.

Но более высокие уровни глюкокортикоидов также отрицательно коррелируют с уменьшением конечного роста поэтому не стоит превышать дозировку в 17 мг/м²/сут. Регулярный мониторинг гормонального контроля важен для баланса избыточного или недостаточного лечения в разные периоды дня.

Ежегодное обследование на TART-опухоли с помощью УЗИ рекомендуется проводить с начала полового созревания, но только при классических формах ВГН.

Также следует ежегодно оценивать функцию половых желез путем измерения уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, (свободного) тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, и ингибина В.

Нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона не исключают дисфункцию гонад, особенно у пациентов с небольшими по объему яичками. Чтобы различать надпочечниковое и тестикулярное происхождение андрогенов, можно оценить отношение андростендиона к тестостерону.

При наличии TART-опухоли пациента следует как можно скорее направить к урологу для обследования и криоконсервации спермы.