Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. Лечение следует проводить в специализированной клинике, располагающей современными возможностями диагностики и опытом успешного лечения этой категории больных. Тактика лечения должна быть определена на мультидисциплинарном консилиуме.
- Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с плоскоклеточным РВ [8].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: по показаниям дополнительно проводятся адъювантная лучевая или химиолучевая терапия. Лучевая терапия (и как самостоятельный метод лечения, и в сочетании с химиотерапией) назначается при противопоказаниях к хирургическому лечению. Индивидуальный подход (сочетание лучевых, лекарственных и хирургических методик) – при IV стадии и рецидивах заболевания [8, 10–13, 14].
3.1. Общие принципы лечения в зависимости от стадии
3.1.1. Лечение рака вульвы TisN0M0
- Рекомендуется у молодых пациенток с РВ TisN0M0 выполнять широкое локальное иссечение новообразования мягких тканей вульвы на расстоянии 1 см от края поражения. Меньшее расстояние до латерального края резекции допустимо в случае близкого расположения опухоли к срединным структурам (уретре, анальному кольцу). Во всех других ситуациях целесообразно выполнение вульвэктомии [12]
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.1.2. Лечение рака вульвы Iа стадии (T1aN0M0)
- Всем пациенткам с РВ Iа стадии (T1aN0M0) рекомендуется хирургическое лечение. Лучевое лечение в самостоятельном варианте проводится при общих соматических противопоказаниях к хирургическому лечению или отказе пациента от хирургического лечения. У пациенток при микроинвазивном РВ с диаметром опухоли ≤2 см и стромальной инвазией ≤1 мм возможно широкое локальное иссечение без пахово-бедренной лимфаденэктомии при отсутствии тяжелой диффузной дистрофии вульвы. У всех остальных пациенток необходимо выполнение вульвэктомии без пахово-бедренной лимфаденэктомии [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: клинически линия разреза должна проходить на расстоянии не менее 1 см от визуально определяемого края опухоли по всей ее окружности. Вульвэктомия без пахово-бедренной лимфаденэктомии выполняется при мультифокальном поражении, при опухоли на фоне дистрофических изменений всей поверхности вульвы.
3.1.3. Лечение рака вульвы Ib cтадии (TIbN0M0)
Хирургическое лечение
- Всем пациенткам с РВ Ib cтадии (TIbN0M0) при латеральном поражении вульвы (≥2 см от средней линии) рекомендуется выполнение вульвэктомии с двухсторонней подвздошно-пахово-бедренной лимфаденэктомией (радикальная вульвэктомия). При латеральном расположении опухоли в 2-4 см от средней линии рекомендуется вульвэктомия с определением сторожевых лимфатических узлов, по показаниям лимфаденэктомия [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: клинически линия разреза должна проходить на расстоянии ≥1 см (но <2 см) от визуально определяемого края опухоли по всей ее окружности.
- Всем пациенткам с РВ Ib cтадии (TIbN0M0) при центральном поражении вульвы (переднем или заднем, в пределах 2 см от средней линии) рекомендуется выполнение вульвэктомии с двусторонней подвздошно-пахово-бедренной лимфаденэктомией (при обнаружении метастазов рекомендуются адъювантная химиолучевая терапия или лимфаденэктомия пахово-бедренная двусторонняя с последующей химиолучевой терапией) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: клинически линия разреза должна проходить на расстоянии ≥1 см (но <2 см) от визуально определяемого края опухоли по всей ее окружности.
- Пациенткам с РВ Ib cтадии (TIbN0M0) при размере опухоли вульвы ≤4 см рекомендовано выполнение вульвэктомии с двусторонней подвздошно-пахово-бедренной лимфаденэктомией или биопсией сторожевых лимфатических узлов (при обнаружении метастазов рекомендуется лимфаденэктомия пахово-бедренная двусторонняя с последующим химиолучевым лечением) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
- клинически линия разреза должна проходить на расстоянии ≥1 см (но <2 см) от визуально и пальпаторно определяемого края опухоли по всей ее окружности;
- послеоперационная лучевая (облучение вульвы) или химиолучевая терапия рассматривается при условии гистологического обнаружения признаков опухоли в краях резекции при линии разреза на расстоянии <1 см от опухоли, лимфоваскулярного распространения, стромальной инвазии опухоли >5 мм;
- для пациенток, у которых невозможно проведение хирургического вмешательства из-за сопутствующих заболеваний или распространенности процесса, альтернативный метод лечения – лучевая терапия по радикальной программе [13, 15, 16];
- Всем пациенткам с РВ Ib cтадии (TIbN0M0) при размере опухоли ≥4 см рекомендован основной метод лечения – хирургический (вульвэктомия с двухсторонней подвздошно-пахово-бедренной лимфаденэктомией и возможной пластикой перемещенным кожно-фасциальным лоскутом (аутотрансплантация свободного лоскута с формированием сосудистых анастамозов) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациенткам с РВ Ib cтадии (TIbN0M0) при сомнительной резектабельности опухоли рекомендуется неоадъювантная химиотерапия с последующей вульвэктомией с пахово-бедренной лимфаденэктомией (радикальной вульвэктомией). При неэффективной неоадъювантной химиотерапии и сомнительной резектабельности – химиолучевая терапия [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для пациенток, у которых невозможно проведение хирургического вмешательства из-за сопутствующих заболеваний или распространенности процесса, альтернативный метод лечения – лучевая терапия по радикальной программе [15, 16].
3.1.4. Лечение рака вульвы II cтадии (TIIN0M0)
- Пациенткам с РВ II стадии (T2N0M0) рекомендована радикальная химиолучевая терапия. При минимальном распространении опухоли на нижнюю треть уретры и/или влагалища рекомендовано выполнение комбинированного вида хирургического вмешательства с дистальной уретроэктомией (резекцией уретры) и/или дистальной вагинэктомией (локальное иссечение влагалища) и последующей адъювантной лучевой терапией [8, 12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
- лучевое лечение в самостоятельном варианте проводят при противопоказаниях к хирургическому лечению или отказе пациента от хирургического лечения;
- при распространении опухоли на анальное кольцо рекомендуется лечение как при IV стадии;
3.1.5 Лечение рака вульвы III стадии (Т1–2N1a–bM0, Т1–2N2a–bM0)
- Пациенткам с РВ III стадии (Т1–2N1a–bM0, Т1–2N2a–bM0) при резектабельных опухолях рекомендованы ниже следующие варианты лечения: операция + адъювантное химиолучевое лечение или операция + адъювантное лучевое лечение (при наличии противопоказаний к химиотерапии, отказе пациентки от химиотерапии) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Пациенткам с РВ III стадии (Т1–2N1a–bM0, Т1–2N2a–bM0) при нерезектабельных опухолях рекомендовано химиолучевое лечение по радикальной программе или лучевая терапия по радикальной программе (при наличии противопоказаний к химиотерапии, отказе пациентки от химиотерапии) [15, 16, 21].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
- Пациенткам с РВ III стадии (Т1–2N1a–bM0, Т1–2N2a–bM0) возможно рекомендовать проведение неоадъювантной химиотерапии при перспективе последующего выполнения радикального хирургического лечения [21].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
- Пациенткам с РВ III стадии (Т1–2N1a–bM0, Т1–2N2a–bM0) лучевое лечение в самостоятельном варианте рекомендовано при общих соматических противопоказаниях к хирургическому лечению, химиотерапии или отказе пациента от хирургического лечения, химиотерапии [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
- при распространении опухоли на нижнюю треть уретры и/или влагалища рекомендуется выполнение комбинированного хирургического вмешательства радикальной вульвэктомии, лимфаденэктомии пахово-бедренной двухсторонней с дистальной уретерэктомией (резекцией уретры) и/или дистальной вагинэктомией (локальное иссечение влагалища), послеоперационной химиолучевой терапии;
- при распространении опухоли на анальное кольцо рекомендуется такое же лечение, как при IV стадии;
- послеоперационная (на регионарные и наружные подвздошные лимфатические узлы) лучевая или химиолучевая терапия рассматривается в следующих случаях: при макроскопических метастазах в регионарных лимфатических узлах; при наличии >2 микроскопических метастазов в регионарных лимфатических узлах, прорастании капсулы лимфоузла [8].
3.1.6 Лечение рака вульвы IV стадии
Каждый клинический случай должен быть обсужден на мультидисциплинарном консилиуме для определения оптимального метода и возможности лечения.
- Всем пациенткам с РВ IVA стадии (Т1–2N3M0, Т3N0–3M0) рекомендовано химиолучевое лечение [8, 9, 12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: В случаях персистенции первичного опухолевого процесса (неустойчивой стабилизации или локальном прогрессировании в ходе лучевого лечения на СОДэкв 40 Гр), зафиксированной по данным физикального и визуального осмотра, УЗИ органов малого таза комплексного (трансвагинального и трансабдоминального), вопрос о дальнейшей тактике лечения рассматривается на онкологическом консилиуме. В отдельных случаях возможно выполнение расширенных и комбинированных хирургических вмешательств, включая различные варианты эвисцерации малого таза, курсов консолидирующей химиотерапии [8, 9, 12].
- Всем пациенткам с РВ IVB стадии (Т1–3N0–3M1) (отдаленные метастазы) рекомендуется проведение химиотерапии или лучевого лечения по индивидуальной̆ программе [8, 12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: курс химиолучевой терапии следует начинать не позднее 28-го дня с момента выявления метастатической болезни или циторедуктивной операции при наличии метастазов (при отсутствии послеоперационных осложнений) [8, 12].
- Всем пациенткам с рецидивами плоскоклеточного РВ рекомендуется лечение по индивидуальной программе (хирургическое вмешательство любого объема с добавлением или без добавления лучевой терапии и платиносодержащей сенсибилизирующей химиотерапии при локальных рецидивах, или химиолучевое лечение с добавлением или без добавления оперативного лечения, или паллиативное лечение с химиотерапией) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
- у пациентов с операбельным поражением подвздошных лимфатических узлов возможно проведение подвздошной двусторонней лимфаденэктомии с последующей химиолучевой терапией [12].
- особого внимания при проведении паллиативной терапии требует оценка состояния тяжести пациента по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см.Приложение Г1-2).
3.2. Лучевая терапия
Общие принципы:
Лучевая терапия рекомендована как часть комбинированного лечения в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения; как самостоятельный вид терапии при местнораспространенном опухолевом процессе; в качестве паллиативной помощи при рецидиве/метастазах. Использование конформной дистанционной лучевой терапии, основанных на индивидуальном объемном планировании параметров проводимого облучения по данным современных методов медицинской визуализации (см.п.2 Диагностика заболевания) для обеспечения адекватных онкологических результатов лечения, его эффективности и безопасности. Конкретные методики проведения лучевой терапии зависят от локализации первичной опухоли, степени ее распространения и глубины опухолевой инфильтрации [12].
Уровень убедительности доказательств – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
- Адъювантную лучевую терапию следует начинать не позднее 6-8 нед. после операции;
- дистанционная ЛТ проводится на область вульвы и/или зоны регионарного метастазирования: пахово-бедренные, наружные и внутренние подвздошны лимфатические узлы;
- внутритканевая ЛТ (брахитерапия) как локальный метод облучения в некоторых случаях проводится на область первичного очага – вульву;
- дистанционная ЛТ проводится в режиме ежедневного фракционирования (РОД 1,8-2,0 Гр) 5 раз в неделю. Перерывы во время курса лечения не допускаются. Важно подведение максимальных доз с использованием
3D-конформного облучения или технологии IMRT (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) (intense modulated radiotherapy – модулированной по интенсивности лучевой терапии) до СОД 46-50 Гр (РОД 2 Гр) или до СОД 45-50,4 Гр (РОД 1,8Гр) при адъювантном лечении в послеоперационном периоде и до 60-64 Гр (РОД 2 Гр) или 59,4-64,8Гр (при РОД 1,8Гр) при радикальной самостоятельной лучевой терапии. На область клинически и/или рентгенологически не пораженных пахово-бедренные лимфоузлов СОД 45-50 Гр. Пахово-бедренные лимфоузлы (положительные, без экстракапсулярного распространения или выраженной остаточной опухолевой ткани) СОД 50-55 Гр Пахово-бедренные лимфоузлы СОД 54-64 Гр
- в ряде случаев при наличии больших регионарных лимфатических узлов (резидуальных или нерезектабельных) возможно подведение локального буста до суммарной дозы 60-70 Гр [22, 23];
- при поверхностной локализации опухолевого поражения вульвы или лимфатических узлов допускается применение болюса с целью адекватного поверхностного дозового распределения при дистанционной лучевой терапии
- купирование проявлений лучевой реакции на фоне дистанционного облучения, а также химиолучевой терапии (диареи, цистита, местной воспалительной реакции кожи и слизистой оболочки) проводится с помощью противовоспалительной симптоматической терапии (в том числе ухода за кожей и слизистой оболочкой половых губ). Это дает возможность избежать перерывов в лечении.
3.2.1. Топографическое и топометрическое планирование лучевой терапии
Топографическое и топометрическое планирование лучевой терапии к проведению дистанционной лучевой терапии проводится в положении лежа на спине или с иммобилизацией верхней и нижней части тела с помощью подголовника и индивидуального вакуумного матраса. Возможно использование наружных и эндовагинальных рентгеноконтрастных маркеров с целью верификации нижней границы опухоли (GTV) и входа во влагалище (introittus). Для более точного оконтуривания первичной опухоли (GTV), тазовых и паховых лимфатических узлов, включаемых в облучаемый объем (СTV, PTV), возможно использование данных методов медицинской визуализации (КТ/МРТ с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ и др.), полученных как в ходе процедуры топометрии, так и при интеграции данных первичного обследовании с применением fusion-технологий.
3.2.2. Дистанционная лучевая терапия
- У пациенток с РВ при отсутствии поражения тазовых лимфатических узлов рекомендовано расположение верхней границы поля не ниже середины крестцово-подвздошного сочленения или не выше границ L4/L5 [12].
Уровень убедительности доказательств – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: В случае поражения тазовых лимфатических узлов верхняя граница поля должна быть на 5 см выше метастатически пораженного лимфатического узла. Верхняя граница поля должна проходить по горизонтали на уровне передней нижней подвздошной ости так, чтобы в объем облучения входили пахово-бедренные лимфатические узлы. Боковая граница поля – это вертикальная линия от передней нижней подвздошной ости. Для хорошего охвата паховых лимфатических узлов переднебоковая граница должна проходить параллельно паховой складке и ниже должна достаточно охватывать пахово-бедренные лимфатические узлы по межвертельной линии бедренной кости. Нижняя граница поля облучения должна быть ниже по крайней мере на 2 см наиболее дистальной части вульвы. Следует избегать лучевой нагрузки на головку и шейку бедренной кости [12].
После проведения топографического и топометрического планирования лучевой терапии проводится оконтуривание объема мишени – оконтуривание первичной опухоли и критических органов (одна анатомическая зона). Любой опухолевый объем вульвы обводится как GTV и включает в себя визуализируемый или пальпируемый объем инфильтрации опухолевого процесса влагалищной трубки [12].
Вульва:
- CTV-T включает себя GTV или ложе удаленной опухоли, прилегающую кожу, подкожную клетчатку, слизистую оболочку; исключаются кости;
- CTV-N включает тазовые и билатеральные пахово-бедренные лимфатические узлы. Тазовые лимфатические узлы (общие подвздошные, наружные и внутренние подвздошные) обводятся с включением сосудов на ширину 7 мм. Пресакральная область включается в объем в случае перехода инфильтрации на влагалище на 1 см кпереди от S1-S2. У пациенток с переходом инфильтрации на ампулярную часть/прямую кишку регионарные периректальные лимфатические узлы входят в объем.
- Пахово-бедренные лимфатические узлы включаются в общий объем с окружающими сосудами до 1,0-1,5 см (исключаются кости, мышцы и кожа), так же, как и любые визуализируемые узлы в клетчатке;
PTV1 = CTV-T + 5–10 мм
PTV2 = CTV-N + 5–7 мм
PTVcум = PTV1 + PTV2
PTVcум может быть сокращен с поверхности кожи в области пахово-бедренной складки [12].
Органы риска. Обязательными для оконтуривания с целью расчета подводимых толерантных доз по гистограммам доза–объем являются мочевой пузырь, прямая кишка, петли тонкого кишечника, анус, костный мозг (крестцовая кость, копчик, тело L5, вертлужная впадина, проксимальная часть бедренной кости), головка бедренной кости [12].
3.3. Принципы системной химиотерапии
- Пациенткам с распространенным РВ, на первом этапе не подлежащих первичной операции или химиолучевой терапии, может быть рекомендована неоадъювантная комбинированная химиотерапия на основе соединений платины [12, 56, 45].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий:
В настоящее время при распространенном РВ проводится лучевая терапия с платиносодержащей сенсибилизирующей ХТ, как при РШМ, например, #цисплатин** [12, 56, 45]. Комбинированную химиотерапию со соединениями платины следует рассматривать как лечение первой линии при метастатическом или рецидивирующем заболевании [12].
Хотя лучшая комбинация с препаратами (соединениями) платины при распространенном РВ неясна, предпочтительным режимом можно считать #цисплатин** или #карбоплатин** и #паклитаксел** [12].
- Проведение ХТ возможно также при нерезектабельном РВ, во избежании экзентеративных операций, при положительных краях резекции опухоли в случае отказа от ЛТ и ее нецелесообразности в конкретной клинической ситуации [78].
- Рекомендованы следующие режимы химиотерапии:
— минимальный объем ХТ, который может рекомендоваться пациенткам с РВ, аналогично ХТ при РШМ: #цисплатин** 50 мг/м2 в/в в 1-й день с интервалом 21 день до 4-6 курсов [12, 59].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
— оптимальный объем ХТ – следующие варианты ХТ:
— #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в 1-й день+ #цисплатин** 70 мг/м2 в/в 1-й день с интервалом 21 день до 6 курсов [12, 57];
— #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день+ #карбоплатин** AUC 5-6 в/в в 1-й день – с интервалом 21 день до 6 курсов [46];
— #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в 1-й день с интервалом 21 день до 6 курсов [47];
— #пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности, включая нарушения системы репарации ДНК [48].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
- При возникновении рецидива заболевания у пациенток с РВ рекомендована ХТ по схемам аналогичным для рецидива плоскоклеточного РШМ, указанным в соответствующих клинических рекомендациях по РШМ [49, 55-61].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
3.4. Обезболивание
Порядок и рекомендации по обезболиванию при злокачественных новообразованиях тела матки соответствуют рекомендациям, представленным в рубрикаторе «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» [http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/708]
3.5 Диетотерапия
- К настоящему моменту имеются данные о повышенном риске развития онкологических заболеваний у пациенток с избыточной массой тела (ожирением) [15]. В этой связи рекомендованы мероприятия, направленные на снижение избыточного веса пациенток до нормальных значений. Коррекция привычного рациона питания у таких пациенток будет способствовать профилактике осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого) [15-16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)