yandex track
Роль APOE4 в прогрессировании сосудистых и нейродегенеративных расстройств при болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера

Роль APOE4 в прогрессировании сосудистых и нейродегенеративных расстройств при болезни Альцгеймера

Наличие аллеля APOE4 гена APOE – один из основных генетических факторов риска болезни Альцгеймера (БА).


Наличие одного аллеля APOE4 повышает риск развития БА в 4 раза, при наличии двух — риск возрастает до 15 раз. Одной из теорий объясняющих патологических механизм действия АРОЕ4 является активация пути СурА-ММР9 в перицитах ранней стадии БА, что ведет к последующему разрушению гематоэнцефалического барьера. Помимо ускорения наступления и прогрессирования деменции, APOE4 связан с различными патологиями головного мозга.


В 2021 г. ученые из Университета Калифорнии (США) провели исследование на мышах с APOE4 и APOE3 и изучили, как различные патологические процессы при БА связаны между собой и влияют на функцию нейронов. Результаты исследования опубликовал журнал Nature Aging [i].


Ученые использовали в исследовании самцов и самок мышей в возрасте 18-24 месяцев, что с учетом средней продолжительности жизни мышей соответствует старости. Исследователи разделили особей на 4 группы: без гена APOE3, APOE4, и скрещенные с мышами с линией 5xFAD (APOE3; 5xFAD и APOE4;5xFAD). Размер групп составил 12-16 особей для МРТ-исследований, 17-25 особей для поведенческих исследований, 14-17 особей для анализа бета-амилоидов (Aβ), и 5-6 особей для иммуногистохимического исследования тканей для всех 4-х групп мышей. Исследователи, ответственные за экспериментальную процедуру и анализ данных, не знали о распределении групп на протяжении всех экспериментов.


Лечение препаратом Debio-025 и проведение поведенческих тестов


Ученые вводили Debio-025 (препарат инактивирующий активацию пути СурА-ММР9 в перицитах) внутривенно в дозе 10 мг/1 кг массы мышам в возрасте 10-12 месяцев из групп APOE3;5xFAD и APOE4;5xFAD ежедневно в течение 30 дней. Мыши из контрольной группы получали плацебо в течение этого же периода.


После завершения наблюдения, исследователи провели поведенческие тесты на распознавание новых объектов (novel object recognition, NOR) и распознавание нового расположения объекта (novel object location, NOL), а также собрали образцы тканей мозга мышей для иммуногистохимического исследования.


Цель эксперимента – определить, может ли защита целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) путем подавления CypA-MMP9 в перицитах предотвратить дальнейшую потерю нейронов и изменения в поведении у мышей в группах APOE4;5xFAD и APOE3;5xFAD.


Результаты эксперимента показали:

Стань частью сообщества, решающего актуальные проблемы вместе с ведущими экспертами

  • применение Debio-025 предотвратило дальнейшую потерю нейронов и уменьшению плотности аксонов в коре и гиппокампе мышей с APOE4;5xFAD по сравнению с контрольной группой;
  • в группе APOE4, по сравнению с группой APOE3, были более высокие уровни иммунофлюоресцентного сигнала циклофилина А (CypA+) в CD13+ перицитах в коре головного мозга и гиппокампе как при наличии, так и при отсутствии патологии клиренса бета-амилоида;
  • применение Debio-025 улучшило результаты поведенческих тестов в гиппокампе, приблизив показатели к уровням, наблюдаемых у мышей с APOE3;5xFAD;
  • применение Debio-025 не оказало влияния на фенотип нейронов или поведение у мышей с APOE3;5xFAD.


Проведение динамической МРТ с контрастом


Ученые провели динамическую МРТ (Т2) с контрастом дорсального гиппокампа у мышей с APOE3, APOE4, APOE3;5xFAD и APOE4;5xFAD под общей анестезией.


Результаты МРТ:

  • у мышей с APOE4 по сравнению с APOE3 ускоренно разрушался ГЭБ в коре головного мозга и гиппокампе при наличии и при отсутствии патологии клиренса бета-амилоида;
  • у мышей с APOE4 по сравнению с мышами с APOE3 умеренно, но существенно снизился мозговой кровоток в коре головного мозга и гиппокампе при наличии и при отсутствии патологии клиренса бета-амилоида;
  • существенно снизился мозговой кровоток в коре головного мозга и гиппокампе на 16% в группе мышей с APOE4, на 13% в группе APOE3, на 31% в группе APOE4;5xFAD и на 33% в группе APOE3;5xFAD;
  • в группе мышей с APOE4 снизился уровень покрытия перицатами капилляров головного мозга в коре и гиппокампе на 24%. Уровень снижения в группе мышей с APOE3 составил 25%;
  • по сравнению с мышами APOE3, у мышей с APOE4 также наблюдалась умеренная, но существенная потеря плотности капилляров в коре головного мозга и гиппокампе при наличии и при отсутствии патологии клиренса бета-амилоида. Длина капилляров коры и гиппокампа у мышей с APOE4 уменьшилась 17%, у мышей с APOE3 на 11%;
  • пол не оказывал влияние на региональные изменения мозгового кровотока у мышей.


Исследователи заключили, что APOE4 ускоряет прогрессирующую сосудистую дисфункцию, разрушение ГЭБ и развитие нейродегенерации у мышей с БА независимо от наличия патологии клиренса бета-амилоида.


Ученые отмечают, полученные результаты важны для понимания патогенеза сосудистого и нейродегенеративного расстройства на поздней стадии БА и для потенциального точечного (таргетного) лечения пациентов с БА, являющихся носителями APOE4.


Источник:

[i] Axel Montagne, Angeliki M. Nikolakopoulou, et.al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β// Nature Aging. 2021. URL: https://www.nature.com/articles/s43587-021-00073-z#Sec11

Комментарии • 0

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Комментарии • 0

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.