Системная гормональная контрацепция и риск венозной тромбоэмболии

Гормональная контрацепция — один из лучших способов защиты от нежелательной беременности. Но при использовании комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), что ограничивает использование этого метода.

Ученые из Финляндии оценили связь между различными типами применяемых в настоящее время системных гормональных контрацептивов и риском ВТЭ^[1]. 

От чего зависит риск тромбоза?

Риск ВТЭ зависит от дозы эстрогена (особенно этинилэстрадиола (ЭЭ)) и типа прогестина. Препараты, содержащие самые низкие дозы ЭЭ (20 мкг) в сочетании с прогестинами, производными тестостерона (например, норэтистероном или левоноргестрелом), характеризуются самым низким риском ВТЭ. И наоборот, более высокие дозы ЭЭ связаны с более высоким риском ВТЭ, особенно в сочетании с прогестином третьего поколения (дезогестрелом, этоногестрелом и гестоденом) или прогестином четвертого поколения (то есть дроспиреноном).

Отчасти из-за повышенного риска ВТЭ, связанного с ЭЭ, новейшие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат либо натуральный эстрадиол, либо эстрадиол-валерат.

Предполагается, что влияние эстрадиола на систему свертывания меньше. Но данные о риске ВТЭ, связанном с КОК, содержащими натуральный эстрадиол, ограничены одним исследованием. Авторы этой работы сообщили, что риск развития ВТЭ при приеме КОК с натуральным эстрадиолом аналогичен или чуть ниже риска, связанного с другими КОК^[2].

Риск ВТЭ не увеличивается при использовании только прогестиновых контрацептивов. Поэтому различные методы контрацепции на основе только прогестина могут использоваться у женщин с повышенным риском ВТЭ^[1].

Кого исследовали и что определяли

В исследование включили 294 356 женщин от 15 до 49 лет, которые использовали КГК, а также 293 203 пациентки того же возраста, которые не применяли гормональную контрацепцию (контрольная группа). За пациентами наблюдали в течение двух лет: с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2019 г.

В качестве первичного исхода ученые оценивали госпитализацию участниц по одной из следующих причин:

• тромбоэмболия легочной артерии;
• церебральная инфаркт из-за церебрального венозного непиогенного тромбоза;
• тромбоз глубоких вен, в том числе тромбофлебит нижних конечностей;
• тромбоз полой вены;
• тромбоз почечной вены;
• неуточненный ТГВ.

Исследование состояло из двух частей: когортного исследования для изучения частоты ВТЭ и вложенного исследования случай-контроль для изучения риска ВТЭ из-за использования КГК.

Исследование заболеваемости использовали в качестве основы выборки для вложенного исследования случай-контроль, построенного на основе случаев ВТЭ (n=1334). Ученые выбрали четыре контроля для каждого случая, соответствующие году рождения. 

Результаты исследования

В группе пациенток, принимающих КГК, зарегистрировали 782 случая ВТЭ по сравнению с 552 случаями в контрольной группе. Показатели заболеваемости на 1000 человеко-лет представлены на рисунке 1.

Также заболеваемость ВТЭ увеличивалась с возрастом, с самым высоким коэффициентом заболеваемости (5,01 на 1000 человеко-лет) в группе 40–44 лет. 

Каждое действующее вещество проанализировали отдельно в исследовании случай-контроль. Риск развития ВТЭ по сравнению с контрольной группой был выше у женщин, которые начали или продолжали использовать гестоден и ЭЭ (скорректированное отношение шансов, СОШ: 2,87), а также дроспиренон и ЭЭ (СОШ: 1,59).

Также у женщин, которые начали использовать дезогестрел и ЭЭ и трансдермальный пластырь, высвобождающий норэлгестромин и ЭЭ, наблюдали более высокий риск ВТЭ (ОШ 1,90).

Постоянное использование вагинального кольца, высвобождающего этоногестрел и ЭЭ, а также ципротерон-ацетата и эстрогена/ЭЭ ассоциировалось с более высоким риском ВТЭ. Это показатель не зависел от длительности использования контрацептивного средства (таблица 1).

Таблица 1

При оценке только текущего использования КГК (в предыдущие 180 дней) по сравнению с отсутствием использования (в предыдущие 180 дней) различных категорий КГК самый высокий риск был связан с препаратами, содержащими ЭЭ (ОШ 2,20; 95% ДИ 1,82–2,65).

Общий риск, связанный с текущим применением КОК, содержащих эстрадиол, составил 1,39 (95% ДИ 1,04–1,87). Риск снизился до незначительного после исключения контрацептивов на основе ципротерон-ацетата и эстрогена / ЭЭ (ОШ 1,05; 95% ДИ 0,66– 1.66). Но текущее использование ГК, содержащих только прогестин, не сопровождалось более высоким риском ВТЭ.

Выводы

• Применение КГК с ЭЭ в сочетании с прогестинами третьего поколения или с дроспиреноном связано с увеличением риска ВТЭ в 2–4 раза по сравнению с неиспользованием.
• Применение комбинированных препаратов, содержащих натуральный эстрадиол или эстрадиола валерат, ассоциировалось лишь с небольшим повышением риска ВТЭ (1,50; ДИ 1,04–2,18).
• Использование только прогестиновых контрацептивов не связано с венозной тромбоэмболией.
• Риск ВТЭ в течение первых 6 мес. применения комбинированных препаратов, содержащих ЭЭ, был аналогичен или несколько выше, чем при их постоянном применении.
• Риск развития ВТЭ повышался с возрастом, достигая пика в 40–45 лет.