Связь между стойкими органическими загрязнителями и диабетом 1 типа

При диабете 1 типа (СД1) гипергликемия возникает в результате потери выработки инсулина, вызванной дисфункцией β-клеток поджелудочной железы или их разрушением в результате аутоиммунного процесса.

При диабете 2 типа (СД2) гипергликемия возникает в результате резистентности к инсулину и сниженной или недостаточной компенсаторной выработки инсулина.

Факторы образа жизни, такие как диета и отсутствие физической активности, считаются сильными регуляторами резистентности к инсулину. А факторы окружающей среды, провоцирующие дисфункцию или разрушение β-клеток, изучены недостаточно.

Ученые из Норвегии и США рассмотрели в качестве фактора риска СД1 воздействие стойких органических загрязнителей (СОЗ) на организм молодого поколения^[1].

Что такое СОЗ и чем они опасны?

СОЗ — антропогенные химические вещества, которые широко используются в промышленной деятельности. Из-за их высокой устойчивости к биологическому разложению и длительного периода полураспада СОЗ очень распространены повсеместно, и их часто называют «вечными химическими веществами»^[2]. 

Пример известных СОЗ — хлорорганические пестициды, которые широко используются в сельском хозяйстве, и полихлорированные бифенилы (ПХБ), которые применяют в гидравлическом оборудовании, красках, пластмассах и резиновых изделиях^[1].

Хотя большинство СОЗ запрещены на протяжении десятилетий, некоторые страны по-прежнему производят и используют эти химические вещества, а изменения климата, вероятно, вызовут неконтролируемый выброс СОЗ из ледяных и почвенных отложений в ближайшие годы.

Сегодня хлорорганические пестициды и ПХБ повсеместно присутствуют в пищевых продуктах, и люди подвергаются воздействию этих химических веществ на протяжении всей своей жизни.

Исследование Lee et al. 2014 г. показало, что воздействие СОЗ, особенно хлорорганических пестицидов и ПХБ, было связано с более высоким риском развития СД2^[3].

СОЗ могут изменять инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4, нарушать сигнальные пути инсулина и функцию митохондрий, а также способствуют хроническому слабо выраженному воспалению^[5].

Хотя связь между СОЗ и СД2 доказана, влияние этих загрязнителей окружающей среды на СД1 неопределено, а механизмы, лежащие в основе потенциального воздействия СОЗ на β-клетки поджелудочной железы, остаются в значительной степени неизвестными.

Чтобы восполнить эти пробелы в знаниях, исследователи проверили гипотезу о том, что СОЗ связаны с СД1 и непосредственно вызывают дисфункцию или разрушение β-клеток поджелудочной железы.

Кого исследовали и что определяли?

Ученые использовали данные и образцы плазмы крови пациентов 10-22 лет из исследования SEARCH for Diabetes in Youth Case Control Study (SEARCH-CC). Участников разделили на три группы:

• контрольная группа (пациенты без диабета);
• СД1 с нормальной чувствительностью к инсулину (СД1/ИС);
• СД1 с резистентностью к инсулину (СД1/ИР).

Ученые оценили концентрации полихлорированных бифенилов и хлорорганических пестицидов в плазме крови пациентов и оценили вероятность развития СД1 с помощью многопараметрической логистической регрессии.

Для каждого типа соединений создали 10 наборов аналитических данных для использования в моделировании.

В процесс импутации (замещения ошибочных, противоречивых и отсутствующих ответов в процессе редактирования данных другими ответами — значениями показателей) включили СОЗ и характеристики участников (тип диабета, возраст, пол, расу и этническая принадлежность, общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды и др.).

После завершения импутации скорректированные по липидам концентрации СОЗ (СОЗ / общие липиды; общие липиды = 2,27 × общий холестерин + триглицериды + 62,3) разделили на терцили.

Также исследователи провели эксперименты in vitro с панкреатическими β-клетками E. Клетки обрабатывали 2,2,4,4,5,5-гексахлорбифенилом (PCB-153) или дихлордифенилдихлорэтиленом (p,p'-DDE) в дозах, соответствующих окружающей среде.

Эксперты измерили продукцию и секрецию инсулина и оценили экспрессию мРНК ключевых регуляторов, участвующих в синтезе инсулина (Ins1 , Ins2 , Pdx1 , Mafa, Pcsk1/3 и Pcsk2), восприятии глюкозы (Slc2a2 и Gck ) и секреции инсулина (Abcc8 , Kcnj11 , Cacna1d , Cacna1b , Stx1a , Snap25 и Sytl4 ). Также в исследовании рассмотрели влияние PCB-153 и p,p'-DDE на жизнеспособность β-клеток.

Результаты исследования

Среди хлорорганических пестицидов p,p'-DDE и гексахлорбензол обнаружили почти у каждого участника, независимо от группы (случай или контроль). Третьим по распространенности у был транс-нонахлор.

Среди ПХД наиболее распространенными соединениями были 2,4,4'-трихлорбифенил (PCB-28) и PCB-153 (рис. 1).

Рис. 1

После поправки на различные факторы ученые выявили ​​значительную связь между СД1/ИИ и несколькими СОЗ, включая p,p'-DDE, транс-нонахлор и PCB-153.

Вероятность развития СД1/ИИ была значительно выше среди молодых людей во 2-м (отношение шансов (ОШ) 2,0, 95% и доверительный интервал (ДИ) 1,0, 3,8) и 3-м терцилях (ОШ 2,4, 95% ДИ 1,2, 5,0) уровней p,p-DDE в сыворотке.

Точно так же и 2-й, и 3-й терцили сывороточного уровня транс-нонахлора были связаны со значительным повышением шансов (ОШ 2,5, 95% ДИ 1,3, 5,0 и ОШ 2,3, 95% ДИ 1,1, 5,1 соответственно).

Что касается уровней PCB-153 в сыворотке, вероятность СД1/ИИ была значительно выше среди молодых людей в 3-м терциле (ОШ 2,3, 95% ДИ 1,1, 4,6).

Аналогичных связей не наблюдали у молодых людей с СД1/ИР, и только гептахлор был положительно связан с СД1/ИР (ОШ 2,1, 95% ДИ 1,0, 4,7) для 2-го терциля. Подобные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Связь между сахарным диабетом и различными уровнями СОЗ после поправки на факторы риска

В экспериментах in vivo ученые выявили, что PCB-153 и p,p'-DDE сильно снижали экспрессию мРНК Ins1 и Ins2 даже при низких концентрациях. Это нарушало способность β-клеток поджелудочной железы продуцировать и секретировать инсулин в ответ на глюкозу.

Среди различных генов-мишеней PCB-153 значительно снижал экспрессию экспрессию генов, участвующих в восприятии глюкозы (Slc2a2 и Gck), p,p'-DDE в основном воздействовал на АТФ-чувствительные калиевые каналы Abcc8 и Kcnj11.

Кратковременное воздействие (в течение двух дней) PCB-153 или p,p'-DDE не влияло на жизнеспособность β-клеток, а более длительное применение этих СОЗ постепенно убивало β-клетки. Патогенез представлен на рис. 2.

Рис. 2

Выводы

• Повышенные концентрации в плазме p,p'-DDE, транс-нонахлора и PCB-153 связаны с более высокими шансами развития СД1/ИИ, но не СД1/ИР.
• PCB-153 и p,p'-DDE значительно снижают внутриклеточное содержание инсулина и секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы.
• PCB-153 и p,p'-DDE снижают экспрессию мРНК Ins1 и Ins2. PCB-153 нарушает экспрессию генов, участвующих в восприятии глюкозы, эффект p,p'-DDE в основном фокусируется на АТФ-чувствительных калиевых каналах.
• При длительном воздействии PCB-153 и p,p'-DDE жизнеспособность клеток поджелудочной железы постепенно снижается.