Связь ВПЧ и онкопротеина p16INK4a с риском рака вульвы

Белок p16 (также известный как p16INK4a, ингибитор циклинзависимой киназы 2A, CDKN2A, множественный опухолевой супрессор 1 и др.) представляет собой белок, который тормозит деление клеток, замедляя продвижение клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, тем самым действуя как супрессор опухоли.

Он кодируется геном CDKN2A. Выпадение части последовательности ДНК во время репликации в этом гене может привести к появлению недостаточного или нефункционального p16, ускорению клеточного цикла и возникновению многих видов рака^[1].

В патогенезе рака вульвы и внутриэпителиальной неоплазии вульвы играют решающую роль наличие ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) и положительная реакция p16 INK4a.

Исследователи из Китая стремились изучить совокупную распространенность ДНК ВПЧ и положительных результатов p16 INK4a при раке вульвы и внутриэпителиальной неоплазии вульвы во всем мире^[2].

Материалы и методы

В этом систематическом обзоре и мета-анализе ученые использовали базы данных PubMed, Embase и Кокрановской библиотеки исследований.

В них искали исследования, опубликованные в период с 1 января 1986 г. по 6 мая 2022 г., в которых сообщалось о распространенности ДНК ВПЧ или выявлении p16 INK4a при гистологически подтвержденном раке вульвы или интраэпителиальной неоплазии вульвы.

Исследователи проанализировали данные 162 исследований. Модели со случайным эффектом использовали для изучения объединенной распространенности ДНК ВПЧ и позитивности p16 INK4a как при раке вульвы, так и при интраэпителиальной неоплазии вульвы.

Модели дополнительно исследовали с использованием стратифицированного анализа по гистологическому подтипу, географическому региону, ДНК ВПЧ или p16 INK4, методу обнаружения, типу образца ткани, генотипу ВПЧ, году публикации и возрасту пациенток на момент постановки диагноза. Для изучения источников неоднородности применяли метарегрессию.

Результаты исследования

Ученые получили 6393 результата поиска, из которых 6233 были исключены из-за дублирования или после применения наших критериев включения и исключения. Всего 162 исследования подходили для включения в систематический обзор и метаанализ.

Распространенность ВПЧ при раке вульвы (91 исследование; n=8200) составила 39,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 35,3–42,9), а при интраэпителиальной неоплазии вульвы (60 исследований; n=3140) — 76,1%. 

Наиболее преобладающим генотипом ВПЧ при раке вульвы был ВПЧ-16 (78,1% [95% ДИ 73,5-82,3]), за которым следовал ВПЧ-33 (7,5% [4,9-10,7]). Точно так же ВПЧ-16 (80,8% [95% ДИ 75,9-85,2]) и ВПЧ-33(6,3% [3,9-9,2]) были двумя наиболее преобладающими генотипами ВПЧ при интраэпителиальной неоплазии вульвы. . 

Распределение типоспецифических генотипов ВПЧ при раке вульвы по географическим регионам было разным, при этом ВПЧ-16 различался между регионами, демонстрируя высокую распространенность в Океании (89,0% [95% ДИ 67,6-99,5]) и низкую распространенность в Южной Америке (54,3% [30,2-77,4]).

Распространенность позитивности по белку p16INK4a у больных раком вульвы составила 34,1% (95% ДИ 30,9-37,4; 52 исследования; n=6352) и 65,7% (52,5-77,7; 23 исследования; n=896) у пациенток с интраэпителиальной неоплазией вульвы.

Среди пациенток с ВПЧ-положительным раком вульвы распространенность p16INK4a- позитивности составила 73,3% (95% ДИ 64,7–81,2) по сравнению с 13,8% (10,0–18,1) при ВПЧ-отрицательном раке вульвы. 

Распространенность двойной позитивности на ВПЧ и p16 INK4a составила 19,6% (95% ДИ 16,3-23,0) при раке вульвы и 44,2% (26,3-62,8) при внутриэпителиальной неоплазии вульвы. Большинство анализов были неоднородными.

Выводы

• Высокая распространенность ВПЧ-16 и ВПЧ-33 при раке вульвы и интраэпителиальной неоплазии вульвы подчеркивает важность вакцинации против ВПЧ с девятью валентностями для профилактики новообразований вульвы.
• Также исследование подчеркнуло потенциальное клиническое значение двойного положительного результата на ДНК ВПЧ и p16 INK4a при новообразованиях вульвы.