3.1. Химиотерапия
Химиотерапия – основной метод лечения туберкулеза, заключающийся в длительном назначении лекарственных средств вне зависимости от локализации процесса, направленных на подавление размножения МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожение МБТ в организме пациента (бактерицидный эффект).
Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.
Режим химиотерапии (РХТ) определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [13, 19, 44, 25, 40,83].
Противотуберкулезные и антибактериальные препараты назначают в терапевтических дозах, соответствующих возрасту и массе тела ребенка (Приложение А3, таблица 8).
Химиотерапия (ХТ) проводится в 2 фазы:
фаза интенсивной терапии – ХТ направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения размножения микобактерий и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшения инфильтративных и деструктивных изменений;
фаза продолжения лечения – ХТ направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.
Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:
противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифабутин**, #рифапентин (см. таблицу 9, Приложение А3), пиразинамид**, #этамбутол**(см. таблицу 9, Приложение А3), стрептомицин** (способ применения #рифапентина** и #этамбутола**, доза препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9);
противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**,#левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид**, #бедаквилин** #деламанид**, протионамид**, этионамид**, циклосерин**, #теризидон**, аминосалициловая кислота**; #клофазимин (способ применения #бедаквилина**, #деламанида**, #теризидона** и #клофазимина, доза препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9);
другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с МЛУ/ШЛУ в случаях невозможности формирования режима химиотерапии из минимум четырех эффективных препаратов: #имипенем + циластатин**, #меропенем**, #амоксициллин** + клавулановая кислота** (способ применения, доза препарата и длительность его применения у детей см. в Приложении А3, табл.8);
В сводных руководствах ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза препараты для лечения МЛУ ТБ разделены на три (А,В,С) группы по их вероятной эффективности и безопасности [47, 84]:
- Группа А: #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**;
- Группа В: циклосерин**/#теризидон**; #клофазимин (#клофазимин - противолепрозный препарат, малоизучен у детей при лечении туберкулеза);
- Группа С: #этамбутол**, пиразинамид**, #деламанид**, #имипенем-циластатин**, #меропенем**, #амикацин** (стрептомицин**), этионамид**/протионамид**, аминосалициловая кислота**. #Имипенем+циластатин** и #меропенем** вводят с клавулановой кислотой, которая доступна только в рецептурах в сочетании с амоксициллином.
Группа А: Препараты признаны высокоэффективными, безопасными и настоятельно рекомендованы для включения во все режимы ХТ для лечения МЛУ ТБ, если они не противопоказаны;
Группа B: условно рекомендованы в качестве препаратов второго выбора для формирования полноценной схемы ТХ;
Группа C: все другие препараты, которые могут быть использованы, когда режим ХТ не может быть составлен из препаратов группы A и B.
Химиотерапию при туберкулезе назначают по следующим режимам (Приложение А3, таблица 9).
режим лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза;
режим лечения изониазид-устойчивого туберкулеза;
режим лечения МЛУ ТБ;
режим лечения пре-ШЛУ ТБ;
режим лечения ШЛУ ТБ;
Режимы ХТ:
- Рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [20, 30, 66];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза пациентам с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [13, 41, 42, 44,83, 84]:
- при наличии бактериовыделения: с установленной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов лекарственной устойчивости (ЛУ) к изониазиду** до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);
⎯ без наличия бактериовыделения: при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ (без риска МЛУ МБТ).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Лечению по РХТ лекарственно-чувствительного туберкулеза подлежат следующие группы пациентов:
- пациенты с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности (ЛЧ) возбудителя без клинического риска МЛУ;
- пациенты с рецидивом туберкулеза с бактериовыделением до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** была сохранена или не определялась;
- пациенты с установленной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);
- пациенты без бактериовыделения и риска развития МЛУ-ТБ (из контакта с чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** у источника, или ЛЧ не определялась);
- Рекомендуется при установлении ЛУ возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, смена режима ХТ у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [42, 56
41, 55].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: при установленной ЛУ возбудителя к изониазиду** и сохранении чувствительности к рифампицину** назначают РХТ изониазид-устойчивого туберкулеза; при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** или только к рифампицину**, но сохранении лекарственной чувствительности к любому препарату группы фторхинолонов, назначают РХТ туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ МЛУ ТБ; при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду**, рифампицину**, любому препарату группы фторхинолонов назначают курс лечения по РХТ пре-ШЛУ ТБ; при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину** и изониазиду** или только к рифампицину** в сочетании с ЛУ к фторхинолонам и любому другому препарату группы А (#бедаквилин**, #линезолид**) назначают курс лечения по РХТ ШЛУ ТБ (см. раздел по лечению лекарственно-устойчивого ТБ).
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза у пациентов с установленной молекулярно-генетическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-генетического исследования для улучшения результатов лечения [42, 43, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ/РУ-ТБ) пациентам с установленной ЛУ возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** (HR; R) и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Критериями высокого риска МЛУ ТБ у детей считают:
заболевшие из достоверного контакта с больным туберкулезом с МЛУ-ТБ (МЛУ МБТ у вероятного источника заражения должно быть документировано);
у предполагаемого источника заражения хронический деструктивный легочный процесс (фиброзно-кавернозный туберкулез), или ранее было 2 и более неэффективных курсов химиотерапии при отсутствии данных по ЛУ МБТ;
рецидив туберкулеза;
другие случаи повторного лечения;
появление отрицательной клинико-рентгенологической динамики у пациента на фоне лечения по РХТ для лекарственно-чувствительного туберкулеза при отсутствии бактериовыделения и невозможности определения ЛЧ МБТ.
(дозы препаратов представлены в таблице 8 приложении А3).
- Рекомендуется назначение пре - ШЛУ режима химиотерапии пациентам с МЛУ-ТБ и дополнительной устойчивостью к фторхинолонам и чувствительностью к другим препаратам группы А ( или неизвестной ЛЧ к препаратам группы А), а также из контакта с больным с установленной пре-ШЛУ МБТ [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью к любому фторхинолону** и, по крайней мере, к одному дополнительному препарату группы А, или пациентам из установленного ШЛУ контакта. [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
3.1.1. Режим химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза
Длительность лечения
- Рекомендуется лечение пациентов по РХТ лекарственно-чувствительного туберкулеза (без риска МЛУ-ТБ) проводить длительностью не менее 6 месяцев для эффективного курса ХТ:
-длительность интенсивной фазы – не менее 2 месяцев (60 доз препаратов);
-длительность фазы продолжения лечения – не менее 4 месяцев [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: В интенсивную фазу химиотерапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 60 суточных доз (2 месяцев) комбинации из 4 основных противотуберкулезных препаратов (не менее 3 при невозможности назначения #этамбутола);
пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» - не менее 90 суточных доз (3 месяцев).
В фазе продолжения терапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 120 доз (4 месяцев), пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» - не менее 150 доз (5 месяцев) [13, 44, 83].
Решением ВК (ЦВКК) фаза интенсивной терапии может быть продлена до приема 120 или 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, при подтвержденной или предполагаемой чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину**.
Длительность лечения по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза может быть продлена до 9-12 месяцев (при тяжелых, распространенных и генерализованных (включая менингит) процессах с сохраненной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** или отсутствии риска МЛУ ТБ).
- Рекомендуется продление фазы интенсивной терапии пациентам с впервые выявленным туберкулезом до 90 суточных доз (3 мес.) противотуберкулезных препаратов (ПТП) в случае отсутствия к моменту завершения их приема результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя до момента их получения для достижения успешного излечения [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется перевод пациента на фазу продолжения терапии после завершения приема указанных выше доз комбинаций лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии при отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клинико-рентгенологической динамике процесса для достижения излечения [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется короткий 4-месячный РХТ лекарственно-чувствительного туберкулеза детям и подросткам с ограниченными процессами [84, 108].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Детям и подросткам с ограниченным ТБ (без подозрения на МЛУ/РУ-ТБ или доказательств его наличия) в фазу интенсивной терапии (2 мес.) назначают 4 ПТП (не менее 3 ПТП), в фазу продолжения лечения (2 мес.) – 2 ПТП.
Критерии ограниченных форм ТБ:
-ТБ 1–2 групп внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ);
-ТБ ВГЛУ на стадии обратного развития (формирование малых остаточных изменений;
-очаги в пределах 1-2 сегментов легкого
- ТБ с отсутствием осложнений
- Не рекомендуется приём препаратов три раза в неделю (интермиттирующий метод) ни на интенсивном, ни на поддерживающем этапе лечения, частотой приёма лекарственных средств ежедневная [84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комбинации противотуберкулезных препаратов (схемы ХТ):
- Рекомендуется для лечения по режиму лекарственно-чувствительного ТБ в фазу интенсивной терапии применение комбинации из четырех противотуберкулезных препаратов: изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и #этамбутола**(способ применения, доза препарата и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) для достижения бактерицидного и бактериостатического эффекта [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5
- Рекомендуется для лечения по режиму лекарственно-чувствительного ТБ в фазу продолжения терапии применение комбинации из 2 или 3 противотуберкулезных лекарственных препаратов - изониазида** и рифампицина** или изониазида**, рифампицина** и пиразинамида**/#этамбутола** (способ применения, доза препарата и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) для достижения эффективности лечения [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: В фазе интенсивной терапии назначают комбинацию из 4 препаратов: изониазид**, рифампицин**/#рифапентин, пиразинамид** и #этамбутол**. В фазе продолжения терапии - 2 или 3 ПТП: изониазид**, рифампицин**/#рифапентин; или: изониазид**, рифампицин**, пиразинамид**/#этамбутол** - в зависимости от течения процесса и переносимости химиотерапии. Прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным, за исключением применения #рифапентина (рифампицин** пролонгированного действия)-3 раза в неделю, в суточной дозе 10мг/кг массы тела (см инструкцию к препарату), (способ применения, доза препаратов #рифапентин, #этамбутол** и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).
По решению ВК #этамбутол**(способ применения, доза препарата и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) в фазу интенсивной терапии можно включать в схему у детей младше 13 лет [84, 109, 110].
- Рекомендуется детям и подросткам с ограниченным туберкулезом органов дыхания при 4-месячном курсе лечения по режиму лекарственно-чувствительного ТБ в фазу интенсивной терапии назначение не менее 3 ПТП в течение 2 мес., в фазу продолжения терапии – 2 ПТП в течение 2 мес.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: 4-месячная схема лечения состоит из комбинации изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и (факультативно) #этамбутола**, затем 2 месяца изониазида** и рифампицина**. При невозможности назначения #этамбутола** лечение можно проводить 3-мя ПТП [84, 108]. (способ применения, доза препарата #этамбутол** и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).
- Рекомендуется детям с туберкулезом при лечении лекарственно-чувствительного туберкулеза назначать комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами (КПФД) с целью снижения медикаментозной нагрузки и повышения приверженности лечению [13, 43, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: КПФД назначают в соответствии с инструкцией к препарату: двухкомпонентных комбинированных препаратов с детскими дозировками: изониазид**+пиразинамид**=150/500 мг, (применяется у детей от 3-х лет, расчет дозы по изониазиду** - 5-10 мг/кг, максимальная суточная доза у детей массой до 50 кг – 450 мг/сут), изониазид**+этамбутол**=150/400мг ( рассчитывается по дозе изониазида**- 10 мг/кг массы тела, но не более 600 мг/сут.; трехкомпонентного препарата: изониазид+пиразинамид+рифампицин**(диспергируемые таблетки) – расчет дозы по рифампицину** (10 мг/кг массы тела, но не более 600 мг/сут.), равно как и препарата изониазид+пиразинамид+рифампицин+этамбутол+пиридоксин** по дозировке рифампицина** ( применяется у детей с 14 лет). Прием комбинированных препаратов предполагает сокращение количества таблеток и не требует деления (дробления) таблетки.
- Рекомендуется в случаях обнаружения МБТ и установления лекарственной устойчивости возбудителя, вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза, смена РХТ в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом для достижения излечения [13, 44, 83].
Комментарии: При выявлении в ходе лечения лекарственной устойчивости МБТ пациента переводят на соответствующий РХТ в зависимости от спектра устойчивости возбудителя к тем или иным препаратам.
В таблице 1. представлены схемы лечения лекарственно-чувствительного ТБ в зависимости от тяжести и распространенности процесса (комбинация ПТП, длительность)
Таблица 1. Схемы лечения лекарственно-чувствительного ТБ
Характер процесса | Схема и длительность* |
---|
Фаза интенсивной терапии | Фаза продолжения |
ТБ любой степени тяжести | 2–3 HR/Rb/ZE [S] | 4 HR/Rb Z [E] 41 HR/Rb/Rpt 52 HR/Rb/Rpt Z [E] 93 HR/Rb [Z] |
ТБ ограниченный | 2 HRZE или 2 HRZ | 2 HR или 4 HR |
Применение комбинированных ПТП с фиксированными дозами(мг) |
КПФД | 2-3 HZ 150/500 или 2-3 HЕ 150/400 или 2-3HRZ150/375/150 | HZ 150/500 или HЕ 150/400 (для схем, куда входит пиразинамид** или #этамбутол**) HRZ150/375/150 (для схем, куда входят все 3 ПТП) |
*для обозначения препаратов используются в качестве стандартных следующие сокращения: H – изониазид**, R – рифампицин**, Rb – #рифабутин, Rpt – #рифапентин, Z – пиразинамид**, E – #этамбутол**, S – стрептомицин**; число, предшествующее обозначению закодированных составляющих каждой фазы, соответствует продолжительности этой фазы в месяцах (так, схема 2HRZE предполагает лечение изониазидом**, рифампицином**, пиразинамидом** и #этамбутолом** в течение 2 месяцев).
1 – при туберкулезе органов дыхания для впервые выявленных больных;
2 – при туберкулезе органов дыхания для больных из групп «после прерывания курса химиотерапии», «рецидив туберкулеза» или прочие случаи повторного лечения;
3 – при туберкулезном менингите, костно-суставном туберкулезе и генерализованном туберкулезе.
Таблица 2. Дозы противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-чувствительного ТБ (инструкция к препарату и ВОЗ)
препарат | доза (мг/кг) | диапазон доз (мг/кг) | диапазон доз (мг/кг) ВОЗ [84] | макс. сут. доза (мг) |
---|
Рифампицин** (R) | 10 | 10-20 | | 600 |
Изониазид** (H) | 10 | 7-15 | 15–20* | 600 |
Пиразинамид** (Z) | 20 | 15-20 | 30–40 | 1500 |
#Этамбутол** (E) | 20 | 15-25 | | 1000 |
Стрептомицин** (S) | до 3х мес – 10 мг/кг; от 6 мес до 2х лет – 20 мг/кг; для детей до 13 лет и старше– 15-20 мг/мг, но не более 500 мг в сутки - для детей до 13 лет, и не более 1г в сутки - для подростков [84]. | 10-20 | | 1000 |
#Рифапентин (Rpt) | 10 | | | 600 |
*более высокие значения из диапазона доз изониазида** относятся к детям младшего возраста при менингите.
3.1.2 Режим химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза
Рифампицин-чувствительный, изониазид-устойчивый туберкулез (Ну-ТБ), вызванный устойчивыми к изониазиду** и чувствительными к рифампицину** штаммами Mycobacterium tuberculosis.
Длительность лечения
- Рекомендуется лечение пациентов по режиму химиотерапии изониазид-устойчивого (резистентного) туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для повышения эффективности лечения, уменьшения числа рецидивов [44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется лечение по режиму химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза продлить более 6 мес. пациентам с бактериовыделением и/или при отсутствии (замедленной) положительной рентгенологической динамики процесса для достижения излечения [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Длительность лечения химиотерапии можно продлить более 6 месяцев (по решению ВК) в следующих случаях:
-при положительных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после приема 60-90 доз препаратов;
-полирезистентности МБТ (при сохраненной чувствительности к рифампицину**);
-при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 60 - 90 доз независимо от результатов мокроты на МБТ;
-при распространенном и/или деструктивном процессе [13, 44, 83].
Длительность лечения пациентов в этих случаях может быть увеличена до 9 -12 месяцев.
- Перевод пациентов с распространенным и/или деструктивным туберкулезом органов дыхания на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после завершения приема 90 -120 доз комбинации лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии при получении отрицательных результатов микроскопии и посева и положительной клинико-рентгенологической динамике процесса [13, 44
, 83].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комбинации противотуберкулезных препаратов (схемы ХТ)
- Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза применение комбинации из 4 противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента иди предполагаемого источника инфекции [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов в схеме при лечении пациентов по режиму химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза применение рифампицина**, пиразинамида** и #этамбутола**(способ применения, доза препарата #этамбутол** и длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [44 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: при известной или предполагаемой лекарственной устойчивости возбудителя к #этамбутолу** и/или пиразинамиду** в схему терапии могут быть включены #амикацин** протионамид**(этионамид**), аминосалициловая кислота** (способ применения, доза препаратов #этамбутол** и #амикацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).
В тех случаях, когда устойчивость к изониазиду** сочетается с устойчивостью к другим препаратам (полирезистентность, но не МЛУ) и процесс распространенный схема ХТ в фазу интенсивной терапии может быть представлена 5-ю ПТП (не менее 4-х эффективных) на 3-4 мес., с последующей фазой продолжения 3 ПТП до 9-12 мес. [13, 44, 83].
При выявлении устойчивости к рифампицину** у пациента следует перейти на режим лечения МЛУ ТБ (см. следующие разделы).
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом по режиму химиотерапии изониазид-устойчивого туберкулеза в качестве четвертого лекарственного препарата применение #левофлоксацина** для улучшения результатов лечения. Эффективна комбинация препаратов: рифампицин**, #этамбутол**, пиразинамид** #левофлоксацин** (REZLfx) в течение 6 мес. (способ применения, доза препаратов #этамбутол** и #левофлоксацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Перед назначением режима лечения REZ с #левофлоксацин** (способ применения, доза препарата #левофлоксацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) важно исключить устойчивость МБТ к рифампицину** с помощью генотипических или фенотипических методов [13,44,83]. В идеальном варианте до начала лечения следует аналогичным образом исключить устойчивость к фторхинолонам (и, по возможности, к пиразинамиду**). Эмпирическое лечение REZ с #левофлоксацин** может быть назначено при условии доказанного контактах с больным с устойчивым к изониазиду** ТБ (Ну-ТБ) и чувствительного к рифампицину** (без лабораторного подтверждения Ну-ТБ у пациента). Если впоследствии результаты ТЛЧ укажут на чувствительность к изониазиду**, прием #левофлоксацина** прекращается, а пациент проходит курс лечения в режиме HREZ/HR. Пациентам, у которых, Ну -ТБ был обнаружен после начала режима HREZ, необходимо продолжить прием препаратов, входящих в режим - REZ, а #левофлоксацин** следует добавить после исключения устойчивости к рифампицину**. Продолжительность режима REZ с #левофлоксацином** обычно составляет 6 месяцев (6REZLfx) т.е. - завершение курса химиотерапии) [44].
- Добавление #левофлоксацина** (способ применения, доза препарата #левофлоксацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) к режиму REZ не рекомендовано в случаях, когда невозможно исключить устойчивость к рифампицину**; при известной или предполагаемой устойчивости к #левофлоксацину**; при известной непереносимости фторхинолонов; при известном или предполагаемом риске удлинения интервала QT. [44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
3.1.3 Режим химиотерапии МЛУ туберкулеза
- Рекомендуется лечение пациентов с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-устойчивым туберкулезом (МЛУ/РУ-ТБ) проводить до 18–20 месяцев при длительном режиме лечения и 9-12 месяцев - при коротком режиме химиотерапии, для достижения излечения [44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
- Рекомендуется при лечении детей с МЛУ/РУ-ТБ приоритет отдавать сокращённой полностью пероральной, содержащей #бедаквилин** (способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), схеме. Для пациентов, не отвечающим критериям получения этой схемы, следует назначать длительную схему, состоящую из лекарственных средств групп А, В и С [84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Короткий режим лечения МЛУ-ТБ – это в основном стандартизованный, полностью пероральный (без инъекционного препарата), включающий #бедаквилин**, курс лечения МЛУ-ТБ продолжительностью 9–12 месяцев [48-50]. К длительным режимам лечения МЛУ-ТБ относятся режимы лечения продолжительностью 18 месяцев или более, которые могут быть стандартными или индивидуальными [44, 84].
- Рекомендуется в режиме химиотерапии МЛУ-ТБ назначать комбинацию, одновременно включающую не менее 4-5 противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя [44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Приоритетно назначают препараты группы А: #бедаквилин**, #линезолид**, #левофлоксацин** или #моксифлоксацин**, а также циклосерин**/ #теризидон** (способ применения, доза препаратов #бедаквилин**, #линезолид**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, циклосерин** и #теризидон**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), и один дополнительный препарат с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.
- Рекомендуется назначение #бедаквилина**, (способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) и фторхинолона в составе всех режимов химиотерапии МЛУ туберкулеза [111].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Короткий режим химиотерапии МЛУ-ТБ
- Рекомендуется для пациентов с МЛУ ТБ при коротком режиме химиотерапии фазу интенсивной терапии проводить длительностью 4 месяца; фазу продолжения - 5 месяцев для достижения излечения [44,84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Короткий режим ХТ проводится больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-устойчивым туберкулезом (МЛУ/РУ-ТБ) при условии [44,84]:
- исключенной устойчивостью к фторхинолонам или предполагаемой чувствительностью к фторхинолонам;
- не получавших лечение используемыми в данном режиме ПТП второго ряда в течение более чем 1 месяца;
- ограниченные и «малые» формы туберкулеза у детей.
По решению ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена до 6 месяцев, а общий курс ХТ до 12 месяцев.
- Рекомендуется при коротком режиме химиотерапии МЛУ ТБ использовать бедаквилинсодержащие схемы [44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: #Бедаквилин**(способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), является базовым препаратом (при отсутствии противопоказаний) схемы короткого курса ХТ. Назначают #бедаквилин** длительностью 6 мес.; #бедаквилин** может использоваться у детей любого возраста [44,84].
- Рекомендуется всем пациентам с МЛУ ТБ включение фторхинолонов в режим короткого курса химиотерапии с целью усиления эффективности лечения [44, 45, 46, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: дополняют схему лечения у детей обычно #левофлоксацином** в связи с несколько более высоким риском кардиотоксичности #моксифлоксацина**; вне зависимости от выбора фторхинолона необходимо осуществлять активный мониторинг безопасности применения фторхинолонов вместе с #бедаквилином**.
- Рекомендуется дополнить схему химиотерапии по короткому режиму МЛУ ТБ препаратами группы В и С с учетом лекарственной чувствительности МБТ (циклосерин**, протионамид**, пиразинамид**, #этамбутол** (способ применения, доза препарата #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9),)[47, 84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: По решению ВК в короткие режимы ХТ могут быть включены другие ПТП с учетом лекарственной устойчивости и чувствительности МБТ, в том числе #амикацин**.
(Дозы лекарственных препаратов указаны в Приложении А3, табл.6).
Длительный режим химиотерапии МЛУ-ТБ
- Рекомендуется при длительном режиме ХТ назначение в фазу интенсивной терапии 5 (как минимум 4) эффективных ПТП, в фазу продолжения химиотерапии четырех препаратов (как минимум трех эффективных препаратов) после прекращения приема #бедаквилина** для достижения излечения [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
- Рекомендуется пациентам с МЛУ-ТБ при длительном режиме лечения включить в схему все три препарата группы А и по крайней мере один препарат группы В, чтобы лечение начиналось как минимум с 4 ПТП с вероятной высокой эффективностью и продолжалось как минимум 3 препаратами в случае прекращения приема #бедаквилина**(способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). Если режим не может быть составлен только из препаратов групп A и B, их необходимо дополнить препаратами группы C. [44, 47, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: При составлении схемы лечения приоритет следует отдавать препаратам группы А и В, а также #деламаниду** (способ применения, доза препарата #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), из группы С.
- Рекомендуется включение #левофлоксацина**/#моксифлосацина** (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин** и #моксифлосацин** длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), в составе длительного режима лечения МЛУ-ТБ для повышения эффективности лечения [ 44, 45, 46].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).
- Рекомендуется назначение #линезолида** (способ применения, доза препарата #линезолид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) в составе длительного режима лечения МЛУ ТБ для повышения эффективности лечения [45, 48].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
- Рекомендуется назначение #бедаквилина** (способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) в составе длительного режима лечения МЛУ ТБ для повышения эффективности лечения [44, 47, 111].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
- Рекомендуется назначение циклосерина** или #теризидона** (способ применения, доза препарата #теризидон**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), в составе длительного режима лечения МЛУ ТБ для повышения эффективности лечения [45, 49].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется для пациентов с МЛУ ТБ при длительном режиме химиотерапии фазу интенсивной терапии проводить в течение 6 месяцев, фазу продолжения – не менее 12 месяцев, для достижения излечения [44].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Длительные режимы лечения МЛУ-ТБ с достаточным количеством эффективных препаратов повышают вероятность клинического излечения и снижают риск рецидива туберкулеза [44, 59].
По решению ВК фаза интенсивной терапии и общий курс химиотерапии могут быть сокращены (до 15-17 месяцев) в случаях хорошей положительной клинико-рентгенологической динамики процесса и отрицательных анализах мокроты на МБТ.
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом по РХТ МЛУ ТБ при известной устойчивости к изониазиду** и рифампицину** и неизвестной чувствительности МБТ к другим препаратам назначать схему лечения не менее, чем из четырех ПТП с вероятной высокой эффективностью: #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**, циклосерин**/#теризидон** и/или протионамид**/этионамид** (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**, #теризидон**, протионамид** и этионамид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9), [13, 44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- При невозможности сформировать режим ХТ из вышеуказанных препаратов или отдельные препараты не могут быть использованы, для формирования полного режима рекомендуется использовать следующие препараты: #этамбутол**, пиразинамид**, аминосалициловая кислота** #деламанид** (способ применения, доза препаратов #этамбутол** и #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) (препараты группы С) [44, 47, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
- Препараты #амикацин**/канамицин**/#капреомицин** (способ применения, доза препаратов #амикацин** и #капреомицин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) при условии сохранения к ним чувствительности МБТ для достижения излечения рекомендуется назначать в отдельных случаях при невозможности формирования полного режима ХТ из других препаратов по решению ВК [13, 44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Наиболее эффективными препаратами для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ признаны препараты группы фторхинолонов (#левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), #бедаквилин** и #линезолид**(способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин** и #линезолид, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). [13, 44, 84]
#Левофлоксацин** и #моксифлоксацин** являются предпочтительными препаратами, используемыми для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей [61]. #Бедаквилин** может быть назначен детям в любом возрасте, не более, чем на 6 мес. (по решению ВК по показаниям может быть продлен более 6 мес.) (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). [44, 84].
- Инъекционный препарат назначают в фазу интенсивной терапии по решению ВК на срок не менее 3 месяцев. С осторожностью назначают инъекционные препараты детям, особенно раннего возраста, из-за частых побочных проявлений на данные препараты [44]. Рекомендуется в фазу интенсивной терапии при РХТ МЛУ ТБ назначать 5 (не менее 4 эффективных) препаратов с сохраненной чувствительностью к ним возбудителя для элиминации возбудителя [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Препаратами выбора в фазу интенсивной терапии являются #левофлоксацин** или #моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**. циклосерин**/#теризидон**. Из инъекционных препаратов - #амикацин** (при сохраненной к нему чувствительности). При невозможности составления схемы из предложенных препаратов включают в комбинацию лекарственных средств: #этамбутол**, пиразинамид**, этионамид**/протионамид** в соответствии с чувствительностью МБТ к тому или иному препарату. Аминосалициловую кислоту**. назначают при невозможности формирования полноценного РХТ из вышеуказанных препаратов [13,44,83]. Канамицин** и #капреомицин** назначают детям осторожно, по жизненным показаниям из-за их высокой токсичности [64, 65].
#Бедаквилин** не желательно добавлять к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности к двум и менее ПТП; по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения #бедаквилином** может быть увеличена; возможно одномоментное применение с #левофлоксацином** [66] (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин** , #линезолид, #теризидон**, #этамбутол** и #капреомицин** длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).
- Рекомендуется в схемы длительного режима лечения МЛУ ТБ дополнительно по решению ВК включать #деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения (способ применения, доза препарата #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). [44, 50, 51, 52, 84].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: #Деламанид**можно включать в схему ХТ детям в любом возрасте в течение 6 месяцев по решению ВК ( способ применения, доза препарата #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). [84].
- Рекомендуется в фазу продолжения РХТ МЛУ ТБ назначать четыре (не менее трех эффективных) препарата с сохраненной чувствительностью к ним возбудителя для достижения его элиминации [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Комбинация препаратов в фазу продолжения ХТ включает #левофлоксацин** или #моксифлоксацин**;#линезолид**(при отсутствии нежелательных явлений) и с учетом чувствительности МБТ: циклосерин**/ #теризидон**, протионамид**, пиразинамид** и/или #этамбутол** (при подтвержденной чувствительности); аминосалициловая кислота** – при невозможности составить схему лечения из 4 или 3 эффективных препаратов (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид, #теризидон**, #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9)..
На фазу продолжения переходят после эффективного завершения интенсивной фазы в виде положительной клинико-рентгенологической динамики, отсутствия бактериовыделения. При длительности фазы интенсивной терапии 4 мес. приём #бедаквилина**(способ применения, доза препарата #бедаквилин, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9). следует продолжать до шести месяцев.
- Рекомендуется длительный режим химиотерапии проводить при туберкулезе центральной нервной системы (туберкулезном менингите) [44,84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Туберкулёзный менингит относится к тяжёлым формам внелёгочного МЛУ/РУ-ТБ и требует длительного лечения. При лечении менингита следует принимать во внимание способность лекарственных средств проникать через гематоэнцефалический барьер и возникающие в результате этого концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ) (таблица 3). К приоритетным ПТП при лечении туберкулезного менингита на фоне МЛУ/РУ-ТБ относятся фторхинолоны, #линезолид**, циклосерин**/#теризидон** и этионамид** (протионамид**). Желательно, чтобы схема лечения включала как минимум 3 ПТП с хорошим проникновением в СМЖ. Добавление #бедаквилина** возможно при наличии лёгочной формы заболевания одновременно с поражением ЦНС (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин** , #линезолид, #теризидон**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9)..
Таблица 3. Проникновение противотуберкулёзных препаратов для лечения МЛУ ТБ в спинномозговую жидкость [84].
Препараты | Проникновение в СМЖ |
---|
#Левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид**, циклосерин**, этионамид**, #меропенем**, пиразинамид** | Хорошее проникновение |
аминосалициловая кислота, #амикацин** | Плохое проникновение, кроме случаев воспаления мозговых оболочек |
#Этамбутол** | Плохое проникновение |
#Бедаквилин**, #деламанид**, #клофазимин | Объём имеющихся данных ограничен |
3.1.4 Режим химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза
Пре-ШЛУ ТБ - Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий (МЛУ/РУ-ТБ) с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам.
- Рекомендуется при назначении режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 9 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Длительность РХТ пре - ШЛУ ТБ может быть продлена по решению ВК до 15–18 мес. в зависимости от тяжести процесса, клинико-рентгенологической динамики.
Комбинации препаратов (режимы ХТ)
- Рекомендуется в фазу интенсивной терапии при РХТ МЛУ-ТБ назначать 5 (не менее 4 эффективных) препаратов с сохраненной чувствительностью к ним возбудителя для элиминации возбудителя [13, 44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
- Рекомендуется включать #бедаквилин** и #деламанид** (способ применения, доза препаратов #бедаквилин** и #деламанид, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) в схему лечения пре-ШЛУ ТБ [50].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: #Бедаквилин** и #деламанид** (способ применения, доза препаратов #бедаквилин** и #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) при совместном применении продемонстрировали эффективность и безопасность в лечении МЛУ туберкулеза у детей, в том числе с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам [50].
По решению ВК прием пациентами #бедаквилина** по истечении шести месяцев может быть продолжен (учитывая устойчивость МБТ к фторхинолонам или непереносимость #линезолида** (способ применения, доза препарата #линезолид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9)) [84].
Продолжительность терапии #деламанидом** (способ применения, доза препарата #деламанид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) составляет 6 месяцев.
- Рекомендуется назначение #линезолида** (способ применения, доза препарата #линезолид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: #Линезолид** является лекарственным средством группы А, при МЛУ/РУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам срок применения #линезолида** можно увеличить до 6–9 месяцев или более, если отсутствие или интенсивность нежелательных реакций это позволяет [84].
- Рекомендуется добавление в схему лечения пре-ШЛУ ТБ #этамбутола** (способ применения, доза препарата #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) и/или пиразинамида** (при сохраненной ЛЧ МБТ к ним у пациента или источника инфекции), если схему терапии не удаётся составить из достаточного количества действенных лекарственных средств группы А и В [84];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Аминосалициловая кислота** может быть включена в схему пре ШЛУ ТБ, когда не удаётся составить схему на основе четырёх или пяти лекарственных средств. Этионамид**/протионамид** следует использовать при отсутствии к ним устойчивости МБТ или подозрений на неё. Применение #амикацина**возможно при сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя. Применение #капреомицина**, канамицина** возможно по решению ВК при невозможности составления схемы лечения из других вышеуказанных ПТП (способ применения, доза препаратов #амикацин** и #капреомицин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) .
Применение фторхинолонов возможно при сохранении к одному из них лекарственной чувствительности возбудителя.
В таблице 4 приведены варианты схем лечения МЛУ ТБ, пре-ШЛУ ТБ
3.1.5 Режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза
(ШЛУ ТБ - МЛУ ТБ с дополнительной устойчивостью МБТ к фторхинолонам и любому другому препарату из группы А (#бедаквилину** и /или #линезолиду**)[84].
- Рекомендуется лечение пациентов по режиму химиотерапии ШЛУ-ТБ проводить длительностью 18–20 мес. для достижения излечения:
-фаза интенсивной терапии – 6–8 месяцев;
-фаза продолжения лечения –12 месяцев [13, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Детям химиотерапию по режиму ШЛУ-ТБ назначают при установленной ШЛУ МБТ у пациента, либо из контакта с больным туберкулезом с доказанной широкой лекарственной устойчивостью МБТ.
Общая продолжительность лечения может быть изменена в соответствии с ответом пациента на терапию: длительность лечения для пациентов с ограниченными неосложненными процессами, с хорошей положительной динамикой может быть сокращена до 15–17 месяцев [44].
Комбинации препаратов (режимы ХТ)
- Рекомендуется в интенсивную фазу химиотерапии при установленной ШЛУ- МБТ назначать не менее пяти препаратов с охраненной чувствительностью к ним МБТ для достижения излечения [13, 44, 83, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется пациентам в интенсивной фазе лечения по режиму ШЛУ ТБ назначать: #бедаквилин** или #линезолид** (в зависимости от лекарственной чувствительности и устойчивости), #левофлоксацин**/#моксифлоксацин** (при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ к одному из них) для достижения излечения (способ применения, доза препаратов #бедаквилин**, #линезолид**, #левофлоксацин** и #моксифлоксацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [13, 44, 83];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: К основным препаратам для лечения ШЛУ-ТБ необходимо добавить с учетом чувствительности препараты: #деламанид**, циклосерин**/#теризидон**, #амикацин** (при сохраненной чувствительности), пиразинамид**, #этамбутол**, протионамид**/этионамид** (способ применения, доза препаратов #деламанид**, #теризидон**, #амикацин**, #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [44,84].
При невозможности сформировать режим из 5 вышеуказанных препаратов, включают в схему лечения следующие препараты: аминосалициловая кислота**; #меропенем**/#имипенем+циластатин** совместно с #амоксициллин**+#клавулановая кислота**, #капреомицин** или канамицин** (способ применения, доза препаратов #меропенем**, #имипенем+циластатин**, #амоксициллин**+#клавулановая кислота**, #капреомицин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [41, 67, 68]. На ВК при невозможности составления схемы ХТ из 4 эффективных ПТП – рассмотреть возможность назначения #клофазимина (способ применения, доза препарата #клофазимин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [84];
Назначение #бедаквилина** не допускается к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности МБТ лишь к двум и менее противотуберкулезным препаратам; применяется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения #бедаквилином** (способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) может быть увеличена.
(В таблице 4 приведены варианты схемы лечения ШЛУ ТБ).
- Рекомендуется при лечении пациентов с туберкулезом по режиму химиотерапии ШЛУ ТБ в фазу продолжения терапии назначать 4 препарата (не менее трех эффективных) с включением #моксифлоксацина** или #левофлоксацина** (при сохранении чувствительности МБТ), #линезолида** (при сохраненной ЛЧ МБТ и отсутствии нежелательных реакций) и других препаратов с сохраненной ЛЧ возбудителя для достижения излечения (способ применения, доза препаратов #моксифлоксацин**, #левофлоксацин**, #линезолид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9) [13, 44, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- При назначении химиотерапии пациентам с туберкулезом по любому режиму химиотерапии рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты и проводить их коррекцию. Одной из наиболее частых причин прерывания лечения, перехода на индивидуализированные режимы и/или отказа пациента от лечения являются неблагоприятные побочные реакции применяемых химиотерапевтических средств [44, 84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Таблица 4. Варианты схем лечения туберкулеза с МЛУ МБТ с учётом наличия устойчивости к фторхинолонам и другим ПТП группы А
Режим ХТ | Схема |
---|
основные ПТП* | дополнительные ПТП* |
МЛУ/РУ-ТБ | Bdq-Lfx/Mfx-Lzd- Cs | Dlm, PAS, Et/Pt, E, Z [43] |
Пре-ШЛУ ТБ | Bdq-Lzd-Cs | Dlm, Ам, PAS, Et/Pt E, Z, [Cfz] |
ШЛУ-ТБ (ЛУ Fg+ Bdq/ Lzd) | Lzd/ Bdq -Cs-Dlm -E-Z | Mpm/Clav, Et/Pt, PAS, Ам, [Cfz] |
*Примечание: буквенные обозначения препаратов: Bdq – #бедаквилин**; Lfx – #левофлоксацин**; Mfx-#моксифлоксацин**; Lzd – #линезолид**;Cs – циклосерин**; Dlm – #деламанид**; E – #этамбутол**; Et–этионамид**; Pt –протионамид**; PAS – пара-аминосалициловая кислота**; Z – пиразинамид**. Fg – фторхинолон, Ам-#амикацин**, Mpm/Clav- #меропенем** + #амоксициллин** + #клавулановая кислота**, Cfz – #клофазимин;
(способ применения, доза препаратов #бедаквилин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид**, циклосерин**; #деламанид**, #этамбутол**, этионамид**, протионамид**, пара-аминосалициловая кислота**, пиразинамид**, фторхинолон, #амикацин**, #меропенем** + #амоксициллин** + #клавулановая кислота**, #клофазимин, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблицы 5 и 9)
3.2.Хирургическое лечение
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом органов дыхания выполнить оперативный этап лечения при отсутствии эффекта от консервативного лечения (сохранения каверны в легочной ткани), при наличии выраженных остаточных изменений после спонтанного излечения первичного туберкулеза (конгломераты кальцинированных внутригрудных лимфатических узлов). Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза [69].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием врача-фтизиатра, врача- хирурга и врача-анестезиолога-реаниматолога (с согласия родителей/ законного представителя) до начала химиотерапии и в период химиотерапии.
Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:
При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее 6 месяцев (в отдельных случаях-4 месяцев), в случае туберкуломы - не менее 2 месяцев.
Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода.
В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК.
Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 3 месяцев при туберкулезе с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя, 6 месяцев - при наличии моно- или полирезистентности МБТ, не менее 6-12 месяцев - при МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ ТБ. При неизвестной лекарственной чувствительности возбудителя длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 6 месяцев.
Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ЛЧ возбудителя, в том числе по результатам из операционного материала.
3.3.Иное лечение
3.3.1. Коллапсотерапия
Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро-висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию полостей распада и абацилированию пациента.
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом органов дыхания метод коллапсотерапии (наложение пневмоперитонеума, клапанной бронхоблокации) применять у подростков и детей старшего возраста при наличии деструкции в легочной ткани для создания охранительных условий для пораженного органа [69, 70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: к методам коллапсотерапии относят:
Искусственный пневмоторакс (ИП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглувоздухавгруднуюклеткумеждупариетальнымивисцеральнымлисткамиплевры.
Пневмоперитонеум (ПП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха вбрюшнуюполость.
Клапанная бронхоблокация (КББ) – метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК).
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом органов дыхания выполнение ИП у подростков (по решению ЦВКК, индивидуально):
-при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации,
-при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных химиопрепаратов,
-лекарственной устойчивости МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканьи.
-при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно- кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) [69, 135, 136].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: ИП назначают только по показаниям с обязательной консультацией торакального хирурга. Противопоказаниями к ИП являются:
Клинические формы туберкулеза: казеозная пневмония, цирротический туберкулез легких, экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.
При кавернах: размерами более 6 см., расположенных в цирротических участках легкого, примыкающих к плевре.
Общие противопоказания: активный туберкулез бронха на стороне поражения; активное воспаление бронхов любой природы; стеноз бронха 2-3 степени; эмфизема легких; дыхательная недостаточность II-III степени; бронхообструктивный синдром;
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом органов дыхания наложение пневмоперитонеума у подростков при:
-деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;
-кровохарканьи [69].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: при выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеро-висцеральный рефлекс, спадение лёгкого, подъём диафрагмы, усиление рёберно-диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов.
Противопоказания к ПП:
облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование «блокированной» каверны;
милиарный туберкулез;
дыхательная недостаточность II-III степени;
воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые грыжи, перерастянутый брюшной пресс;
активный туберкулез органов малого таза;
ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.
- Рекомендуется пациентам с туберкулезом органов дыхания проведение клапанной бронхоблокации у подростков с деструктивным туберкулезом легких при:
-длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;
-состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов,
-сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [41, 70].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарий: технология КББ применяется для лечения тонкостенных каверн и полостей распада без выраженной перифокальной инфильтрации при диссеминированном, кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндогенного клапана (ЭК).
Противопоказания к проведению КББ: воспалительные заболевания бронхов, рубцовый стеноз бронхов [1, 41,70].
3.4. Патогенетическая и симптоматическая терапия
- Рекомендуется патогенетическая и симптоматическая терапия всем пациентам с распространенным и осложненным туберкулезом органов дыхания для достижения излечения [1, 43].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Патогенетическая и симптоматическая терапия является одним из компонентов комплексного лечения пациентов с туберкулезом и направлена на повышение его эффективности. Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом возраста ребенка, фазы процесса, имеющихся функциональных нарушений.
- Рекомендуется применение препаратов группы глюкокортикоидов при лечении детей с тяжелыми формами туберкулеза, протекающих с выраженными экссудативными реакциями (милиарный туберкулез, туберкулезный менингит), полисерозитами (плеврит, перикардит, асцит) в течение 2-6 недель (в зависимости от тяжести процесса) с постепенным снижением суточной дозы для достижения излечения [2].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
- Рекомендуется назначение гепатопротекторов: препаратов для лечения заболеваний желчевыводящих путей (#урсодезоксихолевая кислота** (10-15 мг/кг/сут, у детей и подростков получающих терапию по 1 или 3 режиму с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты [138].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: основные побочные реакции, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении А3.