3.1 Химиотерапия
Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза вне зависимости от локализации инфекционного процесса и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).
Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.
В лечении туберкулеза используется пять режимов химиотерапии. Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя:
- режим лекарственно-чувствительного туберкулеза;
- режим изониазид-резистентного туберкулеза;
- режим МЛУ ТБ;
- режим пре-ШЛУ ТБ;
- режим ШЛУ ТБ;
Подробная информация о режимах химиотерапии содержится в приложении А3.
При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя назначение химиотерапии проводится на основании результатов оценки риска туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя. Из данных анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа), ранее применяемые препараты, приверженность к лечению, результаты ТЛЧ, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить, клинически установленную МЛУ, пре-ШЛУ ТБ МБТ [1, 21, 37, 44, 65].
Химиотерапия проводится в 2 фазы:
1. фаза интенсивной терапии – направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции;
2. фаза продолжения лечения – направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.
Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:
1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифабутин**, рифапентин, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;
2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты для лечения туберкулеза с МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ МБТ): бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, деламанид**, канамицин**,
#амикацин**, | капреомицин**, | #клофазимин,#(имипенем + | [циластатин])**, |
#меропенем**, | циклосерин**, | теризидон**, протионамид**, | этионамид**, |
аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.
При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин**, линезолид**, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также рекомендуются к назначению циклосерин** или теризидон**, деламанид**[68]. #Клофазимин (противолепрозный препарат) может быть использован по решению ВК.
ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:
- Группа А: фторхинолоны (левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), бедаквилин** и линезолид** сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;
- Группа B: циклосерин** или теризидон**, #клофазимин настоятельно рекомендуется для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний
- Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол**,деламанид**, пиразинамид**, #имипенем + [циластатин]**, #меропенем**, #амикацин**, стрептомицин**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**.
Подробное описание препаратов представлено в приложении А3.
- Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [19, 29].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза следующим группам пациентов с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [69, 172]:
⎯ при установленной чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов устойчивости к изониазиду до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);
⎯ пациентам с впервые выявленным туберкулезом или рецидивом без бактериовыделения при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)
- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, рекомендуется смена режима химиотерапии у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [70].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза для лечения туберкулеза с установленной молекулярно-генетическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-генетического исследования для улучшения результатов лечения [73,74].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: при расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину**, полученных разными методами, дополнительно проводится двукратное молекулярно-генетическое исследование лекарственной чувствительности к рифампицину** и фторхинолонам. После определения резистентности возбудителя к фторхинолонам пациенту должен быть назначен соответствующий режим химиотерапии (изониазид- резистентный, МЛУ ТБ или пре-ШЛУ ТБ). При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину** и невозможности проведения дополнительного двукратного молекулярно-генетическое исследования лекарственной чувствительности к рифампицину** и фторхинолонам, проводится дополнительное культуральное исследование с определением лекарственной чувствительности возбудителя. До получения результатов назначается режим лечения пре-ШЛУТБ).
Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.2 и в приложении А3.
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии МЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину** и изониазиду** или только рифампицину** любым методом и подтвержденной чувствительностью к фторхинолонам а также пациентам с кинически установленной МЛУ [41, 45, 75].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.4 и в приложении А3.
При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к фторхинолону пациенту следует назначать режим пре-ШЛУ ТБ.
Пациентами с клинически установленной МЛУ возбудителя при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя считают:
⎯ пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, не получавших ранее лекарственные препараты группы фторхинолонов, если ранее у пациента была выявлена лекарственная устойчивость по крайней мере к одному из препаратов – изониазиду** или рифампицину**;
⎯ пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза при отрицательной клинико- рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:
- лечение проводилось под строгим контролем;
- в лечении не применялись фторхинолоны;
- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.
- Рекомендуется назначение режима химиотерапии пре-ШЛУ ТБ пациентам с пре- ШЛУ ТБ или МЛУ/РР и неизвестной ЛЧ к фторхинолонам пациентам с клинически установленной МЛУ и пре-ШЛУ [77-79].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Пациентами с клинически установленной пре-ШЛУ МБТ при отсутствии бактериовыделения и результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:
⎯ заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с МЛУ и пре-ШЛУ возбудителя (МЛУ или пре-ШЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть задокументирована);
⎯ пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду**, рифампицину**, и получавших фторхинолоны;
⎯ пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии изониазид резистентного, МЛУ туберкулеза, при отрицательной клинико- рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:
· лечение проводилось под строгим контролем;
· отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.
- Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью хотя бы к одному фторхинолону, а также с устойчивостью к бедаквилину** или линезолиду** [65, 80].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3)
- Рекомендуется проводить систематический мониторинг побочных реакций при проведении химиотерапии для повышения приверженности больных к лечению [81,82].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Подробное описание схемы мониторинга приведено в Приложении А3.6.
3.1.1 Режим химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза
Лечение ЛЧ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).
- Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из следующих лекарственных препаратов – изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** для полного подавления микробной популяции [83,84].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)
- Рекомендуется в интенсивной фазе терапии в дополнение к комбинации изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** назначение этамбутола** или стрептомицина** для предотвращения развития лекарственной устойчивости возбудителя к основной комбинации препаратов [85].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется назначение комбинации как минимум из 3 препаратов первого ряда: изониазида**, рифампицина ** и пиразинамида** или этамбутола** в фазе продолжения при лечении пациентов по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [85].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: В фазе продолжения терапии допускается назначение:
⎯ изониазида**, рифампицина** и пиразинамида** или этамбутола** одновременно – при отсутствии данных теста лекарственной чувствительности на изониазид** и рифампицин**; впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза; ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса;
⎯ изониазида** и рифампицина** одновременно – впервые выявленным пациентам с положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии, при установленной лекарственной чувствительности к изониазиду** и рифампицину**;
⎯ вместо рифампицина** в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [84].
Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6].
- Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза назначение комбинированных препаратов с фиксированными дозами, соответствующих режиму [86,87]
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Применение таких препаратов наиболее целесообразно для повышения приверженности больных к лечению. Возможно применение комбинированных препаратов с модифицированным высвобождением действующих веществ [87].
- Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [83,85,86,87]:
⎯ длительность интенсивной фазы – не менее 2 месяцев;
⎯ длительность фазы продолжения лечения – не менее 4 месяцев.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: длительность лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом с подтвержденной лекарственной чувствительностью возбудителя к изониазиду**, рифампицину** и фторхинолонам МГМ и/или культуральными методами исследования возможно сократить до 4 месяцев. Решение о возможности сокращения сроков лечения по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза у пациентов принимается ВК в каждом случае индивидуально.
Прием препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 2-3 раза в неделю.
В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» - не менее 90 (3 месяца).
При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных режимом лекарственно-чувствительного туберкулеза, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» - не менее 150 (5 месяцев)[1, 6].
Решением врачебной комиссии (ВК) фаза интенсивной терапии по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза может быть продлена [84,85]:
⎯ до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;
⎯ до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:
⎯ при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;
⎯ при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.
При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к 2-3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.
Длительность лечения по режиму химиотерапии лекарственно- чувствительного туберкулеза больных генерализованным туберкулезом может быть продлена до 12 месяцев [88].
- Рекомендуется перевод пациента на фазу продолжения терапии проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии режима лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопических исследований диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике для повышения эффективности лечения [89].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Не рекомендуется назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза, для предотвращения развития рецидивов [90, 232].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-генетическими микробиологическим (культуральным) методом на жидких питательных средах при сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса для назначения эффективного лечения [14].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
- Рекомендуется для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом с подтвержденной лекарственной чувствительностью возбудителя к изониазиду**, рифампицину** и фторхинолонам МГМ и/или культуральными методами исследования назначение комбинации из следующих лекарственных препаратов – изониазид**, #рифапентин, пиразинамид** и #моксифлоксацин** [90].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарий: В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принимать 2 месяца комбинацию из 4 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут), пиразинамид** и #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут) , в фазу продолжения - 2 месяца комбинацию из 3 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут) и #моксифлоксацин**(ежедневно в дозе 400 мг/сут).
Режим может быть назначен пациентам с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов не менее 100 клеток/мкл.[90].
Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.
3.1.2 Режим химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза
- Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии изониазид- резистентного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для повышения эффективности лечения, уменьшения числа рецидивов [70,91].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)
- Длительность лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза рекомендуется продлить более 6 месяцев (по решению ВК) при условии сохранённой чувствительности к рифампицину** на всем протяжении лечения в целях полного подавления микробной популяции и достижения стойкой положительной динамики:
⎯ при положительных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после приема 90 доз;
⎯ при отрицательных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 90 доз;
⎯ при распространенном деструктивном процессе [14].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Решение о необходимости продления сроков лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза у пациентов с внелегочным туберкулезом принимается ВК в каждом случае индивидуально.
- Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии изониазид- резистентного туберкулеза применение в комбинации из четырех противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [73, 91].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов комбинации при лечении пациентов по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза применение рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [89]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: При известной или предполагаемой лекарственной устойчивости возбудителя к этамбутолу** и/или пиразинамиду** в схему терапии могут быть включены канамицин**, #амикацин** или капреомицин**, протионамид** или этионамид**. Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3
- Рекомендуется при лечении пациента по режиму химиотерапии изониазид- резистентного туберкулеза в качестве четвертого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов применение левофлоксацина** для улучшения результатов лечения [70].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.
3.1.3 Режим химиотерапии МЛУ туберкулеза
Лечение МЛУ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).
- Рекомендуется при назначении режима химиотерапии МЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 9 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [92, 112].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: Длительность режима химиотерапии МЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК [98].
- Рекомендуется в интенсивной фазе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначать комбинацию, одновременно включающую не менее 5 противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя [78, 93].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Больному назначается бедаквилин**, линезолид**, циклосерин** или теризидон** и препарат из группы фторхинолонов, а также один дополнительный препарат с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.
- Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза [94, 113].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: при назначении бедаквилина** в составе режима химиотерапии:
⎯ Необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;
⎯ Общая продолжительность курса лечения бедаквилином** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента [81,82,92 ,94].
- Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68, 81, 92, 94].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95, 96]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Рекомендуется назначение левофлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [94,97].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
- Рекомендуется назначение #моксифлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [94, 97].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.
- Рекомендуется назначение спарфлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза при сохранении лекарственной чувствительности [98, 100].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется в схемы терапии дополнительно включать один препарат: пиразинамид**, этамбутол** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя [96,102]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)
- Рекомендуется дополнительно назначение в схемы режима МЛУ туберкулеза деламанида** для повышения эффективности лечения [99, 100, 101, 103, 105]
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Деламанид** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.
При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина**возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.
Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.
- Рекомендуется в фазе продолжения режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее четырех эффективных противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя для повышения эффективности лечения [14,77].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
3.1.4 Режим химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза
Лечение пре-ШЛУ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).
- Рекомендуется при назначении режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 9 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [14,92].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Длительность режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.
- Рекомендуется в интенсивной фазе режима пре-ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [93,104,105].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68,90,94,113].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Бедаквилин** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.
- Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68, 92, 106,108];
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
- Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима пре- ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется в схемы режима пре-ШЛУ туберкулеза включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [99,100, 103, 107,108,109,110].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.
- Рекомендуется в схемы терапии дополнительно включать один – два препарата: пиразинамид**, этамбутол** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя [101,102].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены, протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина**возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидомеилпиридинияпехлорат**. #Клофазимин может использоваться по решению ВК. Применение фторхинолонов возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя [99].
Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение А3.3).
3.1.5 Режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза
- Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии ШЛУ туберкулеза проводить длительностью не менее 18 месяцев [76, 227, 228].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Длительность режима химиотерапии ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 24 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.
- Рекомендуется в интенсивной фазе режима ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя для полного подавления микробной популяции [93, 109, 110].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Приоритетными являются бедаквилин** или линезолид** (в зависимости от результатов индивидуального теста лекарственной чувствительности возбудителя), циклосерин** или теризидон**, деламанид** и два-три дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.
- Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [111,113].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Бедаквилин** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.
- Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [68, 108].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
- Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95,100]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
- Рекомендуется в схемы режима ШЛУ туберкулеза дополнительно включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [99, 104, 105].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента [99].
- Рекомендуется при необходимости в схемы режима ШЛУ туберкулеза включить пиразинамид**, этамбутол**. При резистентности возбудителя к этамбутолу** и/или пиразинамиду** или невозможности их назначения при противопоказаниях в схему терапии рекомендуется включать для повышения эффективности лечения капреомицин**, канамицин**, #амикацин**, #имипенем + [циластатин]** или #меропенема** с #амоксициллином+[клавулановой кислотой]**. Применение канамицина** возможно при сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя [98, 99].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**, #клофазимин, фторхинолоны, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат **[98, 99,104].
Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.
3.2 Хирургическое лечение
Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием врача-торакального хирурга и врача-фтизиатра до начала химиотерапии и в период химиотерапии [1].
Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:
1. При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее двух месяцев;
2. Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода;
3. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ;
4. При составлении режима химиотерапии пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала;
5. У пациентов с ВИЧ-инфекцией экстренные, диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулёза и его осложнений проводятся вне зависимости от степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия антиретровирусной терапии, исходя из наличия показаний также, как и у пациентов с отрицательным ВИЧ -статусом.
- Рекомендуется выполнять оперативное лечение больным туберкулезом органов дыхания при отсутствии положительной динамики от этиотропной химиотерапии [62, 114-116].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Показания к операции:
1. Туберкулема
2. Кавернозный туберкулез
3. Фиброзно-кавернозный туберкулез
4. Осложнения туберкулеза: легочное кровотечение, пневмоторакс, бронхиальный свищ, эмпиема плевры.
5. Дифференциальная диагностика туберкулеза с другими заболеваниями.
Противопоказания к операции:
1. Значительное поражение легочной ткани туберкулезным процессом, не позволяющее добиться прекращения бактериовыделения и (или) ликвидации полостей распада ни одним из рекомендуемых хирургических методов.
2. Туберкулез бронха по предполагаемой линии пересечения или бронхов, дренирующих часть легкого, которую планируется подвергнуть коллапсу.
3. Легочная-сердечная недостаточность III-IV степени (классификация NYHA), амилоидоз внутренних органов
4. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет в стадии декомпенсации, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, печеночная, почечная недостаточность.
- Рекомендуется определить показания к оперативному лечению в первые 2-4 мес. от начала этиотропной терапии [114, 117-119, 229].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Смещение сроков оперативного лечения при неэффективности этиотропной химиотерапии может приводить к дальнейшему распространению туберкулеза и невозможности выполнения операции. Рациональные сроки хирургического лечения на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза по достижению стабилизации составляют: при сформированных туберкулемах после 2 месяцев противотуберкулезной химиотерапии, при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе – после 4 месяцев при сохраненной чувствительности и после 6 месяцев при туберкулезе с МЛУ и ШЛУ возбудителя. Следует подчеркнуть, что эти сроки являются ориентировочными, в каждом конкретном случае оптимальный срок проведения операции определяется клинико-рентгенологической динамикой. Именно ее отсутствие на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза представляет показания для проведения операции. В некоторых случаях (при развитии рецидивирующего легочного кровотечения, неуклонном прогрессировании процесса у больных казеозной пневмонией) хирургическое лечение туберкулеза может быть проведено в более ранние сроки.
- Рекомендуется консультация врача-торакального хирурга всем пациентам с ЛУ туберкулезом для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении [1, 120].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: При туберкулезе органов дыхания применяются следующие хирургические вмешательства: резекция лёгких, пневмонэктомия, торакопластика, экстраплевральная пломбировка; операции на каверне (дренирование каверны, кавернотомия, кавернопластика), дренирование плевральной полости с использованием видеоэндоскопических технологий; плеврэктомия, декортикация лёгкого, торакостомия; операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи), лимфаденэктомия (удаление внутригрудных лимфатических узлов), разрушение плевральных сращений для коррекции искусственного пневмоторакса .
- Рекомендуется выполнять резекции легкого различного объема по поводу туберкулеза в соответствии с установленными показаниями [114-119].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)
Комментарии: Резекции легкого должны выполняться в подавляющем большинстве случаев хирургического лечения туберкулеза легких. При ограниченных туберкулезных поражениях выполняют краевые, сегментарные, бисегментарные резекции. При распространенных туберкулезных процессах выполняют лобэктомии, комбинированные и мультисегментарные, а также двусторонние резекции. При тотальном поражении легкого выполняют пневмонэктомию, при этом локальные (до двух сегментов) очаговые и (или) деструктивные изменения в контрлатеральном легком не являются противопоказанием к операции при отсутствии прогрессирования.
- Рекомендуется проводить торакомиопластику при наличии противопоказаний к резекции легкого. Сочетание торакопластики и эндоскопической клапанной бронхоблокации усиливает лечебный эффект [117, 121, 122].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Оперативное лечение выполняют для создания лечебного коллапса пораженного легкого при невозможности выполнить резекцию и для коррекции объема гемиторакса после ранее произведенной резекции легкого в случае неполного расправления легкого и формирования остаточной плевральной полости. Также торакомиопластическое оперативное лечение проводят при лечении бронхиальных свищей, закрытии дефектов грудной стенки. В качестве альтернативы торакомиопластике может быть выполнен экстраплевральный пневмолиз. Для санации плевральной полости при эмпиеме, в ряде случаев, выполнять торакостомию.
- Рекомендуется пациентам с туберкулезным экссудативным плевритом проводить торакоцентез [119, 123, 124, 231].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: При туберкулезном поражении в экссудативную фазу проводят пункционное лечение и дренирование . Дренирование плевральной полости проводят в случае скопления воздуха и (или) экссудата при неэффективном пункционном ведении. С целью ликвидации полости эмпиемы, удаления гнойно-фибринозного содержимого, казеозных масс, предотвращения развития плеврогенного пневмофиброза и для обеспечения расправления легкого производят плеврэктомию с декортикацией легкого (тотальную или частичную).
- Рекомендуется выполнять плеврэктомию при сохранении специфического туберкулезного воспаления в плевре [119, 123, 124, 230].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
- Рекомендуется выполнять эндоскопическую клапанную бронхоблокацию для создания коллапса легкого при деструктивных процессах, в том числе в сочетании с торакомиопластикой [125, 126, 128].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: Эндоскопические методы лечения применяют при легочных кровотечениях, бронхиальных свищах, а также в качестве метода создания коллапса пораженной деструктивным процессом части легкого. Основным методом является эндоскопическая клапанная бронхоблокация, используют другие окклютеры. При развитии стенозов трахеи и главных бронхов проводят эндоскопическую дилатацию (бужирование) с последующим эндоскопическим стентированием трахеи и бронхов.
- Рекомендовано выполнять дренирование плевральной полости при пневмотораксе, пиопневмотораксе, эмпиеме плевральной полости [124, 127-129].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: Для выполнения дренирования плевральной полости, как малоинвазивные оперативные вмешательства, проводят временную эндоскопическую окклюзию (блокаду) бронха, так и значительные по объему высокотехнологичные вмешательства – пневмонэктомию, окклюзию главного бронха, легочной артерии, торакомиопластику.
3.3 Иное лечение
3.3 Подраздел 1 Коллапсотерапия
Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро- висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию деструкции и абациллированию пациента.
- Рекомендуется выполнение интраплеврального пневмоторакса (ИП):
⎯ при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП), лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканья.
⎯ при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) для закрытия полостей распада в легких [1].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Интраплевральный пневмоторакс (ИП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры. Интраплевральный пневмоторакс (ИП) назначается по строго определенным показаниям.
Противопоказаниями к ИП являются:
1. Клинические формы:
• казеозная пневмония;
• цирротический туберкулез легких;
• экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.
2. Каверны:
• размерами более 6 см.;
• расположенные в цирротических участках легкого;
• примыкающие к плевре;
• блокированные (противопоказание временное).
3. Общие противопоказания:
• активный туберкулез бронха на стороне поражения;
• активное воспаление бронхов любой природы;
• стеноз бронха 2-3 степени;
• эмфизема легких;
• пневмокониоз;
• дыхательная недостаточность II-III степени;
• бронхообструктивный синдром;
• состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны;
• поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации (ИБС: стенокардия III-IV функционального класса, нарушения сердечного ритма, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь II-III степени);
• возраст пациента старше 60 лет.
- Рекомендуется наложение пневмоперитонеума для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:
⎯ деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;
⎯ деструктивных процессах в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП;
⎯ кровохарканьи [1, 130, 131].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)
Комментарии: Пневмоперитонеум (ПП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в брюшную полость. При выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеро- висцеральный рефлекс, спадение лёгкого, подъём диафрагмы, усиление рёберно- диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов, артериализацию крови.
Противопоказания к ПП:
1. облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование
«блокированной» каверны;
2. генерализованный, в т.ч. милиарный туберкулез;
3. дыхательная недостаточность II-III степени;
4. воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс;
5. активный туберкулез органов малого таза;
6. ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов;
7. амилоидоз внутренних органов;
8. ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.
- Рекомендуется назначение клапанной бронхоблокации для лечения деструктивных изменений у пациентов с туберкулезом легких (в первую очередь, инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких) при:
⎯ длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;
⎯ состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов, МЛУМБТ, сопутствующих заболеваниях), обусловливающих невозможность проведения адекватной химиотерапии;
⎯ сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [125, 126].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: Клапанная бронхоблокация (КББ) – метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК) Технология КББ используется как малоинвазивный немедикаментозный метод в лечении деструктивных изменений при туберкулезе легких. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндобронхиального клапана (ЭК). ЭК устроен таким образом, что при интенсивном выдохе и кашле воздух и бронхиальное содержимое выходят через него из блокированного участка легкого, а при вдохе туда не поступает атмосферный воздух, это и приводит к локальному коллапсу легкого иногда вплоть до ателектаза. В Российской Федерации налажено промышленное производство эндобронхиальных клапанов разных размеров.
Режим химиотерапии, на фоне которого применяется клапанная бронхоблокация, должен выбираться согласно приказу Минздрава России № 951 от 2014 г. с соблюдением принципов, изложенных в клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания.
Химиотерапия должна предшествовать клапанной бронхоблокации, продолжаться во время нее и после ее завершения (извлечения ЭК). Так как метод КББ влияет только на процессы репарации, наиболее ярко проявляющиеся закрытием полостей распада (каверн), то сроки антибактериального воздействия должны соблюдаться, в соответствии с режимом химиотерапии. Настоятельно рекомендуется сочетание КББ и лечебного ПП для предупреждения перерастяжения неблокированных участков легкого, для этих целей нежелательно применять ИП из-за высокой вероятности плевральных осложнений. Можно говорить и о том, что клапанная бронхоблокация практически заменила собой лечебный пневмоторакс во фтизиатрии.
- Рекомендуется применение комбинированной коллапсотерапии (ИП+ПП) для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:
⎯ двустороннем деструктивном туберкулезе лёгких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;
⎯ одностороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;
⎯ рецидивирующем кровохарканьи или легочном кровотечении [130, 131].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: Сочетанный коллапс – комбинация ПП и ИП или сочетание КББ, ПП и ИП на противоположном КББ легком.
3.3 Подраздел 2 Патогенетическая терапия и симптоматическая терапия
Патогенетическая терапия применяется для комплексного лечения пациентов и повышения эффективности лечения за счет применения средств (методов), воздействующих не на возбудителя заболевания (микобактерию туберкулеза), а на состояние различных систем организма пациента. [122].
Способ применения, дозы и кратность приема препаратов представлены в приложении А3.8.
Патогенетическая терапия включает немедикаментозные и медикаментозные методы и средства [1, 132].
Немедикаментозные методы:
⎯ режим;
⎯ лечебное питание;
⎯ воздействие климата и других санаторных факторов;
⎯ физиотерапия.
Медикаментозные методы (лекарственная терапия).
- Рекомендуется назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** при лечении больных туберкулезом в качестве адьювантной противотуберкулезной терапии [138, 140, 141]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** может потенцировать антибактериальный эффект изониазида**, увеличивая вероятность полного и максимально раннего абациллирования пациентов, находящихся на изониазид-содержащих режимах химиотерапии. Для ускорения репаративных процессов и сокращения сроков бактериоведеления целесообразно использовать интерферона гамма человеческий рекомбинантный** при лечении больных туберкулезом. В качестве адъювантного средства интерферон гамма человеческий рекомбинантный** повышает эффективность противотуберкулезной терапии, стимулируя клеточное звено иммунитета, усиливая фагоцитоз и активность макрофагов, что позволяет ускорить гибель внутриклеточных микобактерий. Отсутствие или недостаток выработки интерферона гамма ассоциированы с чрезмерным ростом внутриклеточных патогенов и неблагоприятным прогнозом заболевания.
- Рекомендуется назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия** при лечении пациентов с МЛУ ТБ с целью минимизации риска развития побочных реакций, связанных с приёмом противотуберкулёзных препаратов [133-135, 136, 233].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Полученные экспериментальные и клинические данные подтверждают потенцирующее действие глутамил-цистеинил-глицин динатрия** на противотуберкулезные лекарственные препараты основного и резервного рядов.
- Рекомендуется назначение глюкокортикоидов (преднизолона**) в качестве адъювантной терапии при лечении пациентов с туберкулезом легких и туберкулезным менингитом [137,173].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарии: глюкокортикоиды должны применяться по строгим показаниям и при условии наличия адекватного режима химиотерапии. Глюкокортикоиды могут назначаться по другим показаниям индивидуально по решению врачебной комиссии.
Назначение лекарственных средств может применяться с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты [1, 139].
Основные побочные реакции на противотуберкулезные препараты, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении А3. Дозы лекарственных препаратов и длительность указаны в приложении А3.
- Рекомендуется назначение лекарственных препаратов для симптоматической коррекции побочных реакций противотуберкулезных средств и купирования симптомов заболевания [176-224].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Комментарии: Пациенту могут быть назначены препараты следующих групп: Лекарственные препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ:
⎯ А09АА ферментные препараты;
⎯ А11Надругие витаминные препараты;
⎯ A11DA витамин B1;
⎯ A16AA аминокислоты и их производные;
⎯ A05AA препараты желчных кислот;
⎯ A05BA препараты для лечения заболеваний печени;
⎯ A02BC ингибиторы протонного насоса;
⎯ А02ВА блокаторы гистаминовых H2 рецепторов;
⎯ А02АХ антациды в комбинации с другими средствами;
⎯ A03AD папаверин и его производные;
⎯ A07Baпрепараты угля;
⎯ A06AD осмотические слабительные средства;
⎯ A07BC другие кишечные адсорбенты;
⎯ A07DA препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта;
⎯ A03FA стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта;
⎯ A04AA блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов;
⎯ A12CX другие минеральные вещества;
Лекарственные препараты, влияющие на кровь и систему кроветворения:
⎯ B05AA кровезаменители и препараты плазмы крови;
⎯ B01AB группа гепарина;
⎯ B02AA аминокислоты;
⎯ B03BA витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги);
⎯ B03AB пероральные препараты трехвалентного железа
⎯ B03AC парентеральные препараты трехвалентного железа; ;
⎯ B05BB растворы, влияющие на водно-электролитный баланс;
⎯ B05XA растворы электролитов;
Лекарственные препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему:
⎯ C03CA сульфонамиды;C03DA антагонисты альдостерона;
⎯ C01BB антиаритмические препараты, класс IВ
Лекарственные препараты, влияющие на костно-мышечную систему:
⎯ М01АВ производные уксусной кислоты и родственные соединения;
⎯ М01АЕ производные пропионовой кислоты;
⎯ M03BX другие миорелаксанты центрального действия;
⎯ M04AA ингибиторы образования мочевой кислоты;
⎯ Анестетики. Анальгетики:
⎯ N 01AB галогенированные углеводороды;
⎯ N01AF барбитураты;
⎯ N01AX другие общие анестетики;
⎯ N01BB амиды;
⎯ N01BA эфиры аминобензойной кислоты;
⎯ N02AX другие опиоиды;
⎯ N02BE анилиды;
⎯ N06AA неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов;
⎯ N06BX другие психостимуляторы и ноотропные препараты;
⎯ N06BX другие психостимуляторы и ноотропные препараты;
Лекарственные препараты, влияющие на дыхательную систему. Антигистаминные средства:
⎯ R03AC селективные бета 2- адреномиметики;
⎯ N01AX другие общие анестетики
⎯ R05CB муколитические препараты;
⎯ R03DA ксантины;
⎯ R06AC замещенные этилендиамины;
⎯ R06AE производные пиперазина;
⎯ R06AX другие антигистаминные средства системного действия;
⎯ А07СА пероральные солевые составы для регидратации;
Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом механизмов патогенеза туберкулеза, применения диагностических методов для оценки имеющихся нарушений, возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами (методами), прогноза клинической и фармакоэкономической эффективности. Для выявления и оценки имеющихся нарушений могут применяться различные методы диагностики (клинические, инструментальные, лабораторные)
3.4 Мониторинг курсов лечения больных туберкулёзом
Регистрация больных туберкулезом. Регистрации в Федеральном регистре лиц, больных туберкулезом, (ФРБТ) и в районном (региональном) журнале регистрации больных туберкулезом с оформлением карты химиотерапии подлежат все впервые выявленные больные и больные рецидивом ТБ, выявленные при жизни, вне зависимости от возраста и гражданства, а также случаи повторных курсов противотуберкулезной терапии. Одновременно с регистрацией курса химиотерапии пациентов, подлежащих диспансерному наблюдению, переводят в I группу диспансерного наблюдения (ГДН).
Все случаи туберкулеза, выявленные посмертно, подлежат регистрации в ФРБТ с заполнением карты посмертного выявления (вместо карты лечения) и в районном (региональном) журнале регистрации больных туберкулезом.
Не регистрируются случаи химиотерапии в рамках оказания паллиативной медицинской помощи, а также случаи назначения противотуберкулезных препаратов лицам, не являющимся больными туберкулёзом.
Группы больных туберкулезом, зарегистрированных для лечения, определяются в соответствии с критериями:
- впервые выявленные (новые случаи) – пациент с туберкулезом, который ранее не принимал противотуберкулезные препараты в виде курса лечения туберкулеза или принимал их менее 1 месяца, ранее не болевший туберкулёзом и не регистрировавшийся по регистрационной группе «впервые выявленные»;
- рецидивы – это пациент, у которого предыдущий курс химиотерапии туберкулеза был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод заболевания;
- после неэффективного курса химиотерапии – больные, у которых зарегистрирован неэффективный исход предшествующего курса химиотерапии, либо которые были переведены с режимов лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза и изониазид-резистентного туберкулеза на режим лечения туберкулеза с устойчивостью как минимум к рифампицину**;
- после прерывания курса химиотерапии – больные, у которых было зарегистрировано прерывание предшествующего курса химиотерапии;
- переведенные (для продолжения лечения) – больные, прибывшие из другой административной территории или из другого ведомства (другого регистра), где им был начат курс химиотерапии, для продолжения курса лечения, на который есть соответствующая документально подтверждённая информация.
- прочие – любые другие больные ТБ, которые не соответствуют приведенным выше определениям и в отношении которых принято решение о проведении повторного курса химиотерапии.
Регистрация и эпидемический учет бактериовыделения. Наличие бактериовыделения является основным методом подтверждения диагноза туберкулеза, а также служит основанием для эпидемического учета. Больные, у которых в биологических жидкостях организма и/или патологических материалах, выделяемых во внешнюю среду, обнаружены МБТ, подлежат регистрации и эпидемическому учету по бактериовыделению. К бактериовыделителям причисляют лиц, у которых МБТ обнаруживают в мокроте, моче, кале, сперме, менструальной крови, в отделяемом свищей или в выделениях других органов. Выявление МБТ при посеве пункционного, биопсийного или операционного материала, а также выявление ДНК МБТ в любом материале (включая мокроту, промывные воды желудка, бронхов и т.п.) также является достоверным методом верификации диагноза туберкулеза, но как бактериовыделение не учитывается.
Прекращение бактериовыделения со снятием с эпидемического учета должно быть подтверждено получением не менее двух последовательных отрицательных результатов микробиологической диагностики с интервалом не менее 7 дней. Для этого учитываются результаты тех методов (микроскопии и (или) культурального исследования на плотных или жидких питательных средах) и в тех материалах, которые были использованы для выявления бактериовыделения. В случае успешного исхода курса химиотерапии при отсутствии достаточного микробиологического подтверждения, прекращение бактериовыделения фиксируется одновременно с регистрацией клинического излечения.
Постановка пациента на учёт как бактериовыделителя и снятие с учета производится решением врачебной комиссии, данные для которой должны быть представлены не позднее недели после получения соответствующих результатов бактериологического исследования материала, выделяемого во внешнюю среду.
Мониторинг результатов курсов химиотерапии. Различают следующие исходы курса химиотерапии:
1. Клинически излечен – успешный исход курса химиотерапии пациентов, которые приняли все предусмотренные режимом дозы противотуберкулезных препаратов и не нуждаются в проведении им повторного курса химиотерапии. Клинически излеченных пациентов переводят в III группу диспансерного наблюдения в день регистрации успешного исхода курса химиотерапии.
В зависимости от способа подтверждения результата лечения данный исход состоит из суммы двух видов успешных исходов:
1.1. Клинически излечен с бактериологическим подтверждением – исход курса химиотерапии пациента с туберкулёзом лёгких, у которого из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат микроскопического и (или) культурального исследования, и в ходе лечения получено достаточное микробиологическое подтверждение прекращения бактериовыделения. Оценка результата лечения в ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза проводится также по отдельным критериям:
1.1.1. Если из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат микроскопии мокроты и зарегистрирован исход «излечен с бактериологическим подтверждением», то результат – «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией мокроты»;
1.1.2. Если из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат посева мокроты (на плотные или жидкие питательные среды) и зарегистрирован исход «излечен с бактериологическим подтверждением», то результат – «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом мокроты».
1.1.3. У пациента с исходами «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией мокроты» и «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом мокроты» отмечается результат – «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией и посевом мокроты».
1.2. Клинически излечен без бактериологического подтверждения – успешный исход курса химиотерапии пациентов, не попадающих под критерии исхода
«Клинически излечен с бактериологическим подтверждением». В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется результат – «эффективный курс химиотерапии, подтверждённый клинико-рентгенологически».
2. Перерегистрирован с режимов лечения лекарственно-чувствительного и изониазид-резистентного туберкулеза на режим лечения МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ туберкулёза. Исход регистрируется во всех случаях, в которых пациент нуждается в его переводе для продолжения лечения на режимы химиотерапии «МЛУ туберкулеза», «пре- ШЛУ туберкулеза» и «ШЛУ туберкулеза».
3. Неудача лечения – регистрируется у пациента, у которого возникла одна из ситуаций:
3.1. К моменту достижения предельной продолжительности интенсивной фазы не прекратилось бактериовыделение, подтверждённое методом микроскопии и (или) методом посева для случаев лечения лекарственно-чувствительного иизониазид-резистентного туберкулеза, и методом посева для случаев лечения туберкулёза с выявленной или предполагаемой устойчивостью к рифампицину** (режимы химиотерапии «МЛУ туберкулеза», «пре-ШЛУ туберкулеза» и «ШЛУ туберкулеза»). В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулёза при этом регистрируется один из исходов: «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый посевом», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией и посевом».
3.2. При отсутствии бактериовыделения из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, в ходе лечения зарегистрировано бактериовыделение, расцениваемое врачебной комиссией как признак отрицательной клинико-лабораторной динамики. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулёза при этом регистрируется один из исходов: «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый посевом», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией и посевом».
3.3. После прекращения бактериовыделения было зафиксировано его возобновление, признанное врачебной комиссией как признак отрицательной клинико- лабораторной динамики. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулёза при этом регистрируется один из исходов: «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый посевом», «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый микроскопией и посевом».
3.4. К моменту достижения предельной длительности курса химиотерапии пациент нуждается в проведении повторного курса лечения. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулёза при этом регистрируется исход «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый клинико-рентгенологически».
3.5. Курс химиотерапии был прекращён врачебной комиссией по медицинским показаниям. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулёза при этом регистрируется исход «неэффективный курс химиотерапии, подтверждённый клинико- рентгенологически». При этом пациент подлежит, в зависимости от перспектив его дальнейшего лечения, переводу во II-А или II-Б ГДН.
4. Умер от туберкулёза – пациент в ходе курса химиотерапии умер от ТБ.
5. Умер от других причин – пациент в ходе курса химиотерапии умер не от ТБ.
6. Прервал курс химиотерапии – пациент не начал курс химиотерапии в течение 60 дней после регистрации курса химиотерапии, либо самовольно не принимал противотуберкулёзные препараты в течение, как минимум, 60 дней. Исход регистрируется через 60 дней после приёма последней дозы противотуберкулёзных препаратов (у не начавших лечение – после даты регистрации). При этом пациент подлежит переводу во II-А или II-Б ГДН.
7. Выбыл – пациент, не начиная лечения в течение 60 дней после регистрации, или в ходе начатого курса химиотерапии выбыл из-под наблюдения, и все попытки уточнить окончательный исход его курса химиотерапии к окончанию контрольного для мониторинга срока, не увенчались успехом. Исход выставляется по дате приёма последней дозы противотуберкулёзных препаратов (у не начавших лечение – по дате регистрации), этой же датой пациент исключается из регионального сегмента ФРБТ.
8. Диагноз снят. Диагноз ТБ отменен или регистрация случая ошибочна. Оценка результатов курсов химиотерапии проводится:
- для случаев лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза и изониазид- резистентного туберкулеза – не позднее одного года с момента регистрации случая;
- для случаев туберкулёза с выявленной и предполагаемой лекарственной устойчивостью как минимум к рифампицину** (режимы химиотерапии «МЛУ туберкулеза», «пре-ШЛУ туберкулеза» и «ШЛУ туберкулеза») – не позднее двух лет с момента регистрации случая.