3.1. Хирургическое лечение
- Рекомендуется больным УРВМП, не имеющим отдаленных метастазов, проводить хирургическое лечение. Основные критерии выбора объема операции (органосохраняющая или органоуносящая) – локализация, глубина инвазии, злокачественный потенциал (grade), а также размеры и количество опухолей. Лечебная тактика может быть скорректирована в зависимости от наличия облигатных показаний к органосохраняющему лечению и коморбидного фона пациента [50, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: хирургическое вмешательство через 45 дней и более от момента установления диагноза увеличивает риск прогрессирования заболевания [50].
3.1.1. Лечение больных уротелиальным раком собирательной системы почки, не имеющих отдаленных метастазов
3.1.1.1. Органосохраняющее хирургическое лечение
- Рекомендуется органосохраняющее хирургическое лечение в объеме эндоскопической или перкутанной электрорезекции собирательной системы почки, электрокоагуляции или лазерной коагуляции опухоли собирательной системы почки следующим категориям пациентов:
o с солитарными опухолями менее 1,5 см, имеющими строение папиллярного УР LG и соответствующими категории сТa–T1 собирательной системы почки [25, 51, 52];
o с двухсторонними опухолями лоханки, опухолями собирательной системы единственной почки или единственной функционирующей почки, тяжелой хронической болезнью почек, наследственными синдромами, ассоциированными с высоким риском развития опухолей верхних мочевыводящих путей (прежде всего с СЛ) [25, 51, 52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется биопсия опухоли до выполнения электрокоагуляции или лазерной аблации опухоли собирательной системы почки [50, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется для лазерной коагуляции у больных УР собирательной системы почки использовать лазеры Nd:Yag (глубина пенетрации 4–6 мм) или Ho:Yag (микропенетрация менее 0,5 мм) [52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется выполнение органосохраняющего лечения больных УР собирательной системы почки только в учреждениях, обладающих необходимым опытом и техническим оснащением [50, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: согласно данным систематического обзора литературы, органосохраняющее эндоскопическое хирургическое лечение при УРВМП LG обеспечивает онкологические результаты, сопоставимые с нефруретерэктомией, резекцией мочевого пузыря, позволяя сохранить функцию почки [53]. Выбор метода лечения осуществляется с учетом технических ограничений и опыта хирурга. Для органосохраняющего лечения опухолей лоханки, средней и верхней групп чашечек наиболее удобной методикой служит эндоскопическая электрорезекция/лазерная коагуляция, для адекватного выполнения которой требуется гибкий уретероскоп [52, 54]. Опухоли лоханки и нижней чашечки Ta–Т1 LG, которые невозможно удалить пиелоскопически из-за недостаточного изгиба дистального участка уретеропиелоскопа, могут рассматриваться как показание к перкутанной электрорезекции/аблации. Перкутанный доступ ассоциирован с большим риском диссеминации опухоли по сравнению с эндоскопическим [52, 55].
3.1.1.2. Радикальная нефруретерэктомия с резекцией устья мочеточника
- Рекомендуется выполнение РНУ с резекцией устья мочеточника следующим категориям пациентов:
o при опухолях верхней и средней третей мочеточника сТ >Т1 и/или HG;
o при отсутствии технической возможности выполнения органосохраняющих операций [52].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
- Рекомендуется выполнять РНУ с резекцией устья мочеточника лапаротомным доступом всем пациентам с инвазивным УР мочеточника [56–62, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
- Рекомендуется выполнять лапароскопическую или лапароскопическую робот-ассистированную РНУ с резекцией устья мочеточника отобранным пациентам с неинвазивным УР мочеточника сТ <Т3 [56–62, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
- Рекомендуется избегать вскрытия просвета мочевыводящих путей во время РНУ c резекцией устья мочеточника [25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется выполнять резекцию мочевого пузыря с устьем мочеточника со стороны поражения в качестве обязательного этапа РНУ всем больным УРВМП [25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется выполнить удаление забрюшинных ЛУ во время РНУ с резекцией устья мочеточника больным раком мочеточника cТ2–Т4 и/или HG [63–67].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при УРВМП зависит от категории Т и злокачественного потенциала (grade) опухоли, составляя 2,2 % при категориях Та–Т1 и 0 % при LG [63, 66]. В случаях, когда адекватное дооперационное стадирование по категории Т и/или оценка злокачественного потенциала (grade) невозможны, решение о лимфодиссекции принимается индивидуально.
Лечебная роль лимфодиссекции у больных УРВМП окончательно не доказана, тем не менее, адекватное стадирование опухолевого процесса при гистологическом исследовании препаратов, полученных во время лимфодиссекции, дает возможность отобрать кандидатов для адъювантного лечения, имеющего доказанную эффективность (см. ниже).
Оптимальные границы лимфодиссекции не определены. Согласно данным единственного исследования, при УР собирательной системы правой почки целесообразно удаление паракавальных лимфатических узлов от ножек диафрагмы до уровня устья нижней брыжеечной артерии, при УР собирательной системы левой почки – парааортальных лимфатических узлов от ножек диафрагмы до уровня устья нижней брыжеечной артерии [68].
- Рекомендуется выполнение патологоанатомического исследования операционного материала - препаратов удаленных тканей больных УРВМП [69].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
3.1.2. Органосохраняющее лечение
- Рекомендуется выполнение органосохраняющего лечения больных УР собирательной системы почки только в учреждениях, обладающих необходимым опытом и техническим оснащением [50, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется органосохраняющее хирургическое лечение в объеме эндоскопической или перкутанной электрорезекции, электрокоагуляции или лазерной аблации опухоли мочеточника следующим категориям пациентов:
o с солитарными опухолями мочеточника менее 1,5 см, имеющими строение папиллярного УР LG и соответствующим категории сТa–T1 [25, 51, 52];
o с двухсторонними опухолями верхних мочевых путей, опухолями мочеточника единственной почки или единственной функционирующей почки, тяжелой хронической болезнью почек, наследственными синдромами, ассоциированными с высоким риском развития опухолей верхних мочевыводящих путей (прежде всего с СЛ) [25, 51, 52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется биопсия опухоли до выполнения электрокоагуляции или лазерной аблации опухоли мочеточника [50, 25].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
- Рекомендуется для лазерной коагуляции мочеточника у больных УР использовать лазеры Nd:Yag (глубина пенетрации 4–6 мм) или Ho:Yag (микропенетрация менее 0,5 мм) [52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется выполнение резекции мочеточника следующим категориям пациентов:
o с УР верхней и средней третей мочеточника Тa–T1 LG, которым невозможно выполнить эндоскопическое хирургическое вмешательство;
o с УР нижней трети мочеточника независимо от категории Т и злокачественного потенциала (grade);
o с опухолями мочеточника тяжелой хронической болезнью почек, наследственными синдромами, ассоциированными с высоким риском развития опухолей верхних мочевыводящих путей (прежде всего с СЛ) [25, 51, 52].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: резекция мочеточника должна выполняться в пределах визуально не измененной части органа. При опухолях нижней трети мочеточника обязательно также удаление части стенки мочевого пузыря с мочеточниковым устьем. Метод реконструкции мочеточника выбирается индивидуально, при этом может использоваться анастомоз конец-в-конец, анастомоз культи резецированного мочеточника с мочевым пузырем, вторым мочеточником, операция Боари, замещение дефекта петлей тонкой кишки [70–73].
Радикальная нефруретерэктомия с резекцией устья мочеточника
- Рекомендуется выполнение радикальной РНУ с резекцией устья мочеточника следующим категориям пациентов:
o с УР верхней и средней третей мочеточника cT >T1 и/или HG;
o с УР мочеточника, которым невозможно выполнить органосохраняющее лечение [52].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: РНУ с резекцией устья мочеточника при УР мочеточника выполняется по тем же принципам, которые описаны для рака собирательной системы почки – использование открытого доступа при инвазивных опухолях, профилактика вскрытия просвета мочевых путей во время операции, выполнение резекции мочевого пузыря с устьем мочеточника со стороны поражения [52].
- Рекомендуется выполнить удаление забрюшинных ЛУ во время РНУ с резекцией устья мочеточника больным УР мочеточника cТ2–Т4 и/или HG [63–67].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при УРВМП зависит от категории Т и злокачественного потенциаал (grade) опухоли, составляя 2,2 % при категориях Та–Т1 и 0 % при LG [63, 66]. В случаях, когда адекватное дооперационное стадирование по категории Т и/или оценка злокачественного потенциала (grade) невозможны, решение о лимфодиссекции принимается индивидуально.
Лечебная роль лимфодиссекции у больных УРВМП окончательно не доказана, тем не менее, адекватное стадирование опухолевого процесса при гистологическом исследовании препаратов, полученных во время лимфодиссекции, дает возможность отобрать кандидатов для адъювантного лечения, имеющего доказанную эффективность (см. ниже).
Оптимальные границы лимфодиссекции не определены. Согласно данным единственного исследования, целесообразно удаление лимфатических узлов:
- при раке верхней и средней третей мочеточика от ножек диафрагмы до уровня бифуркации аорты (паракавальных – при правостороннем, парааортальных - при левостороннем поражениии);
- при раке нижней трети мочеточника – от уровня бифуркации аорты сверху до входа в паховый канал снизу, от латерального кожного нерва бедра латерально, до стенки мочевого пузыря медиально [68].
- Рекомендуется выполнение патологоанатомического исследования операционного материала - препаратов удаленных тканей больных УРВМП [69].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности рекомендаций – 1).
3.2. Периоперационное лечение
3.2.1. Внутрипузырная и внутриполостная терапия
- Рекомендуется выполнять однократную внутрипузырную инстилляцию #митомицина** или #доксорубицина** больным УРВМП, подвергнутым РНУ с резекцией устья мочеточника или органосохраняющему хирургическому лечению [74–78, 173-175].
- #Митомицин**: 40 мг в 40 мл натрия хлорида** внутрипузырно, перед удалением уретрального катетера, установленного после РНУ, экспозиция – 1–2 часа.
- #Доксорубицин**: 40-50 мг в 25-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** внутрипузырно, перед удалением уретрального катетера, установленного после РНУ, экспозиция – 1–2 часа.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: частота рецидивов УРВМП в мочевом пузыре после хирургического лечения достигает 22–47 %. В 2 рандомизированных исследованиях и метаанализе данных показано, что единичная инстилляция химиопрепарата в мочевой пузырь в течение 2–10 сут после РНУ с резекцией устья мочеточника снижает риск рецидива в течение 1-го года наблюдения. До инстилляции необходимо выполнение цистографии для исключения риска попадания химиопрепарата в брюшную полость [79–81]. Доказательств эффективности метода после органосохраняющего лечения нет, однако с высокой степенью вероятности результаты должны быть аналогичны данным, полученным у пациентов, подвергнутых РНУ с резекцией устья мочеточника.
- Рекомендуется избегать рутинного назначения адъювантной терапии внутриполостной (введение противоопухолевых препаратов в собирательную систему почки и мочеточник) больным УРВМП, подвергнутым органосохраняющему лечению [82].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности рекомендаций – 2).
Комментарий: адъювантная внутриполостная антеградная (через нефростому) и ретроградная (через мочеточниковый катетер) БЦЖ-терапия и химиотерапия (ХТ) у больных, подвергнутых органосохраняющему лечению УРВМП изучалась в нескольких небольших исследованиях. Систематический обзор литературы и метаанализ данных показал отсутствие различий частоты рецидивов, прогрессирования, специфической выживаемости и ОВ в зависимости от метода адъювантной внутриполостной терапии (антеградная или ретроградная терапия или их комбинация), а также отсутствие различий частоты рецидивов после наблюдения по сравнению с адъювантной внутриполостной терапией.
3.2.2. Неоадъювантная и адъювантная системная терапия
Доказательная база, обосновывающая применение периоперационной ХТ у больных УРВМП, крайне скудная.
- Рекомендуется проведение неоадъювантной терапии отобранным больным УРВМП pT3–Т4 и/или pN+, у которых техническая возможность радикального удаления опухолевых масс представляется сомнительной [83–87].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: по данным нескольких небольших исследований и их метаанализа, неоадъювантная ХТ у больных УРВМП, которым планировалась РНУ с резекцией устья мочеточника, позволяет снизить категорию Т, уменьшить частоту рецидивов и снизить риск смерти на 59 % [83–87]. Однако методологические особенности завершенных исследований обусловливают низкую доказательную ценность полученных результатов и не позволяют рекомендовать неоадъювантную ХТ в качестве стандартного лечебного подхода всем пациентам.
- Рекомендуется для проведения неоадъювантной ХТ использовать режимы, основанные на препаратах платины [83–87].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в завершенных к настоящему времени исследованиях неоадъювантной ХТ у больных УРВМП чаще всего применялись режимы: гемцитабин**, цисплатин**; гемцитабин**, карбоплатин**; метотрексат**, доксорубицин**, цисплатин**, винбластин** [83–87].
- Рекомендуется проведение адъювантной ХТ гемцитабином** и препаратом платины больным УРВМП pT3–Т4 и/или pN+, подвергнутых радикальному хирургическому лечению [50, 88–92].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы было продемонстрировано, что адъювантная ХТ, основанная на препарате платины (цисплатине** или карбоплатине** при противопоказаниях к цисплатину**) и гемцитабине**, увеличивает специфическую и безметастатическую выживаемость при УРВМП T2–Т4 и/или N+ по сравнению с наблюдением. Данные по ОВ ожидаются [50].
- Рекомендуется проведение адъювантной терапии #ниволумабом** (240 мг в/в капельно 1 раз в 2 нед в течение 1 года) больным УРВМП рТ3–4N0/+М0R0, независимо от статуса PD-L1 и проведения неоадъювантной ХТ [93, 94].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: по данным рандомизированного исследования III фазы CheckMate 275, включавшем 709 радикально оперированных больных УР группы высокого риска прогрессирования (T2-4 и/или N+), в том числе – 21 % больных УРВМП, получавших или не получавших неоадювантную ХТ, адъювантная иммунотерапия #ниволумабом** достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей, безметастатическую выживаемость независимо от статуса PD-L1 в опухоли и проведения неоадювантной ХТ. Адъювантная иммунотерапия ассоциирована с благоприятным профилем безопасности и не ухудшает качество жизни пациентов [93–95].
3.2.3 Адъювантная лучевая терапия
- Рекомендуется избегать рутинного назначения адъювантной лучевой терапии (ЛТ) больным УРВМП после хирургического лечения [96, 97].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: предположительно, адъювантная ЛТ может снизить частоту местных рецидивов после хирургического лечения, однако данные разных исследований противоречивы [96, 97], поэтому метод стандартом не служит и используется в отобранных случаях с/без ХТ.
3.3. Лечение больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП
3.3.1. Хирургическое лечение олигометастатического УРМВП
- Рекомендуется удаление солитарных метастазов отобранным больным УРВМП [98].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: данных, подтверждающих роль метастазэктомии у пациентов с распространенным онкологическим процессом, нет. Тем не менее, в исследовании, включавшем больных как УРВМП, так и РМП, продемонстрировано, что удаление метастатических очагов может быть безопасным и онкологически обоснованным у строго отобранных пациентов с предполагаемой большой продолжительностью жизни [98]. В отсутствие данных рандомизированных исследований целесообразность метастазэктомии должна оцениваться на индивидуальной основе.
3.3.2. Системная противоопухолевая терапия неоперабельного местно-распространенного и диссеминированного УРВМП
Схемы химиотерапии и иммунотерапии, применяемые при неоперабельном местно-распространенном и диссеминированном УРВМП, и используемые в данном разделе:
Режимы химиотерапии
o гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни;
o #цисплатин** – 70 мг/м2 в/в в 1(2)-й день и гидратация (изотонический раствор натрия хлорида** (≈ 2,5 л) с целью поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения #цисплатина** и в последующие 3 ч.
Цикл повторяют каждые 4 нед;
o #гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни;
o #карбоплатин** – AUC-4-5 в 1-й день (дозовый режим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации – вынужденная редукция или эскалация дозы в пределах AUC-3-6).
Цикл повторяют каждые 3 нед;
o #винбластин** – 3 мг/м2 в/в в 2, 15, 22-й дни;
o #доксорубицин** – 30 мг/м2 в/в в 2-й день;
o #метотрексат** – 30 мг/м2 в/в в 1, 15, 22-й дни;
o #цисплатин** – 70 мг/м2 во 2-й день и гидратация.
Цикл повторяют каждые 4 нед;
o #винбластин** – 3 мг/м2 в/в в 2-й день;
o #доксорубицин** – 30 мг/м2 в/в в 2-й день;
o #метотрексат** – 30 мг/м2 в/в в 1-й день;
o #цисплатин** – 70 мг/м2 в 2-й день и гидратация;
o рчГ-КСФ
Цикл повторяют каждые 2 нед;
- винфлунин – внутривенно медленно в течение 20 мин, по 320 мг/м2 каждые 3 нед. (дозовый режим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации – редукция дозы до 250–280 мг/м2) [103];
- #паклитаксел** 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней, или 175 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день [161-163];
- #доцетаксел** 75–100 мг/м2 в 1-й день (цикл – 21 день) [161-165];
- #гемцитабин** 1000–1250 мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й дни (цикл – 28 дней) [166-168].
Иммуноонкологические препараты (моноклональные антитела)
- атезолизумаб** – 840 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), или 1200 мг (в/в инфузия каждые 3 нед), или 1680 мг (в/в инфузия каждые 4 нед). Первую дозу атезолизумаба** необходимо вводить в течение 60 мин. При хорошей переносимости 1-й инфузии все последующие введения можно проводить в течение 30 мин [104];
- пембролизумаб** – 200 мг (в/в инфузия в течение 30 мин каждые 3 нед) или 400 мг 1 раз в 6 нед [105];
- авелумаб** – 800 мг (в/в инфузия в течение 60 мин каждые 2 нед) [106];
- ниволумаб** – 3 мг/кг или 240 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), либо 480 мг (в/в инфузии каждые 4 нед). Первое введение должно идти в течение 60 мин, при хорошей переносимости все последующие – в течение 30 мин [95].
Оценка эффективности ХТ проводится на основании критериев ответа солидных опухолей на лечение (RECIST 1.1.). Оценка эффективности иммунотерапии проводится на основании критериев иммуноопосредованного ответа солидных опухолей на лечение (iRECIST 1.1.) (приложение Г3).
Первая линия лекарственной терапии
Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.
- Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии назначать ХТ в режимах GC или MVAC или DD-MVAC [107, 108, 169].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: противопоказание к назначению цисплатина** – наличие не менее 1 из следующих критериев: соматический статус по классификации ECOG более 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ)– 60 мл/мин/1,73 м2 и менее; снижение слуха – 2-я степень и более; периферическая нейропатия – 2-я степень и более; сердечная недостаточность III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association) [109].
В рандомизированном исследовании III фазы (n = 405) больные УР IV стадии, не получавшие предшествующей терапии, были рандомизированы на ХТ по схеме GC или M-VAC. Режимы продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессирования и 18-месячную ОВ. Наиболее значимые виды токсичности – миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. У больных, получавших GC, чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения. В группе, получавшей M-VAC, чаще регистрировались тяжелая фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [108].
Крупное рандомизированное исследование III фазы сравнивало DD-MVAC с поддерживающей терапией гранулоцитарными колониестимулирующими факторами со стандартным MVAC. Показано, что DD-MVAC увеличивал ЧОО, однако не приводил к значимому увеличению медианы ОВ. У пациентов, получавших DD-MVAC c гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, наблюдалась меньшая общая токсичность [107].
- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии выполнять ИГХ-исследование ткани опухоли на экспрессию PD-L1. При планировании терапии пембролизумабом** оценка экспрессии PD-L1 должна вестись по шкале CPS [110, 108], атезолизумабом** – по шкале IC [104, 111, 170, 171].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: основанием для регистрации ингибиторов PD-(L)1 для 1-й линии терапии распространенного УР у пациентов с противопоказаниями к цисплатину** послужили исследования II фазы, в которых применялось PD-L1-тестирование опухолевой ткани. В исследовании #пембролизумаба** использовалась комбинированная шкала оценки экспрессии PD-L1 (CPS), учитывающая позитивные клетки опухоли и клетки иммунной системы, инфильтрирующие опухоль [110]; в исследовании атезолизумаба** учитывалось окрашивание только иммунных клеток [104]. Результаты применения данных препаратов при оценке экспрессии по иным шкалам не изучались. В связи с этим для селекции кандидатов для иммунотерапии пембролизумабом** и атезолизумабом** необходимо тестирование с использованием шкал с доказанной предикторной ценностью.
- Рекомендуется проведение иммунотерапии больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани:
o при гиперэкспрессии PD-L1 10 % и более – монотерапия пембролизумабом** (200 мг (в/в инфузия в течение 30 мин) каждые 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед) [110];
o при гиперэкспрессии PD-L1 5 % и более – монотерапия атезолизумабом** (840 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), или 1200 мг (в/в инфузия каждые 3 нед), или 1680 мг (в/в инфузия каждые 4 нед) [104].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: эффективность и безопасность пембролизумаба** в 1-й линии терапии распространенного УР изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включавшего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. Первичная цель – ЧОО у всех пациентов и больных с гиперэкспрессией PD-L1. Оценка PD-L1-статуса проводилась по CPS. Пограничное значение экспрессии PD-L1 выделено у первых 100 больных и составило 10 %. У всех пациентов ЧОО – 24 %, у больных с экспрессией PD-L1 – 10–38 % и более. Медиана времени до ответа – 2 мес, при медиане наблюдения 5 мес продолжалось 83 % ответов, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенные НЯ 3–4-й степени тяжести, связанные с лечением, – слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [110].
Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в 1-й линии терапии распространенного УР у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Статус экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих лимфоцитах в микроокружении опухоли определяли как процент позитивных иммунных клеток: IC0 <1 %, IC1 ≥1 % (но <5 %) и IC2/3 ≥5 %. Первичная цель – ЧОО, которая составила 23 % у всех пациентов и достигла 28 % у больных с гиперэкспрессией PD-L1 IC2/3. При медиане наблюдения 17,2 месяца медиана длительности ответа не достигнута. Связанные с лечением НЯ наблюдались у 66 % (3–4-й степени тяжести у 16 %) больных [104].
- Рекомендуется проведение ХТ в режиме GemCarbo больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и без гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани [112].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: рандомизированное исследование II/III фазы EORTC 30986 сравнивало 2 схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo, у пациентов с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и/или соматический статус ECOG 2. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: ЧОО составила 42 % для GemCarbo и 30 % – для M-CAVI. Частота тяжелых НЯ достигла 13,6 и 23 % в группах исследования соответственно [112]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения данной группы пациентов.
- Рекомендуется проведение поддерживающей терапии авелумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным УР мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4–6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины [106].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: рандомизированное клиническое исследование III фазы JAVELIN Bladder 100 изучало влияние поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом** после 1-й линии лечения комбинацией препарата платины и гемцитабина** у больных распространенным УР с объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4–6 циклов ХТ. Больных рандомизировали в группу авелумаба** или наилучшей поддерживающей терапии. Авелумаб** значимо увеличивал ОВ с 14,3 до 21,4 месяца (HR: 0,69; 95 % СI: 0,56–0,86; p <0,001). У 47 % больных группы авелумаба** наблюдались НЯ 3-й степени тяжести и более (для сравнения: в группе контроля – 25 % таких пациентов). Иммуноопосредованные НЯ отмечены в 29 % случаев, достигли 3-й степени тяжести и более у 7 % больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [113].
- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, не имеющим противопоказаний к назначению препаратов платины, в 1-й линии терапии назначать иммунохимиотерапию гемцитабином** с препаратом платины и атезолизумабом** независимо от экспрессии PD-L1 [114]:
- пациентам без противопоказаний к цисплатину**:
o #гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1, 8 дни;
o #цисплатин** – 70 мг/м2 в/в в 1(2)-й день и гидратация (изотонический раствор натрия хлорида** (ок. 2,5 л) с целью поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 ч).
Цикл повторяют каждые 3 нед;
o #атезолизумаб** – 1200 мг в/в капельно каждые 3 нед.
- пациентам с противопоказаниями к цисплатину**:
o #гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни;
o #карбоплатин** – AUC-4,5 в 1-й день;
Цикл повторяют каждые 3 нед;
o #атезолизумаб** – 1200 мг в/в капельно каждые 3 нед.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: рандомизированное исследование IMvigor130 сравнивало комбинацию ингибитора PD-L1 атезолизумаба** с ХТ в режимах GC/GemCarbo с ХТ GC/GemCarbo в сочетании с плацебо или монотерапией атезолизумабом. В исследовании достигнута первичная конечная точка: иммунохимиотерапия обеспечивала преимущество беспрогрессивной выживаемости (БПВ) по сравнению с ХТ и плацебо во всей популяции больных (8,2 и 6,3 месяца соответственно; HR: 0,82 (95 % CI: 0,70–0,96); p = 0,007). Незрелые данные по ОВ при медиане наблюдения 11,8 месяца не продемонстрировали различий между группами. Из-за иерархического дизайна тестирования сравнение ХТ с монотерапией атезолизумабом еще не проводилось [114].
- Рекомендуется проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина**:
o монотерапия пембролизумабом** (200 мг, в/в инфузия в течение 30 мин каждые 3 нед или 400 мг 1 раз в 6 нед) [110];
o монотерапия атезолизумабом** (840 мг в/в инфузии каждые 2 нед, или 1200 мг в/в инфузии каждые 3 нед, или 1680 мг в/в инфузии каждые 4 нед) [104, 172].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: эффективность и безопасность пембролизумаба** в 1-й линии терапии распространенного УР изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включавшего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. У всех больных ЧОО составила 24 %, у пациентов с экспрессией PD-L1 10–38 % и более. Медиана времени до ответа равнялась 2 мес, при медиане наблюдения 5 мес 83 % ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3–4-й степени тяжести, связанными с лечением, стали слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [110].
Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в 1-й линии терапии распространенного УР у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Первичная цель – ЧОО, которая составила 23 % у всех пациентов. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Связанные с лечением НЯ наблюдались у 66 % (3–4-й степени тяжести – у 16 %) больных [104].
- Рекомендуется проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина** [115, 116].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: формальное противопоказание к применению карбоплатина** – выраженное снижение функции костного мозга. Однако в клинической практике у больных распространенным УР в качестве факторов, исключающих возможность назначения карбоплатина**, используются критерии, заимствованные из рандомизированного исследования EORTC 30986 (низкий соматический статус ECOG >2, СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 или комбинация соматического статуса ECOG 2 и СКФ <60 мл/мин/1,73 м2), так как прогноз этой популяции пациентов плохой независимо от проведения ХТ на основе препаратов платины или без них [112]. Данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксанами и гемцитабином** [115, 116]. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.
Вторая линия лекарственной терапии
- Рекомендуется в качестве режима предпочтения назначение монотерапии пембролизумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [105].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-045 было направлено на сравнение эффективности пембролизумаба** и традиционной ХТ у больных неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УР, прогрессирующим на фоне или в течение 12 мес после завершения ХТ, основанной на цисплатине**. В исследование включено 542 пациента, рандомизированного на терапию пембролизумабом** или монохимиотерапию (паклитаксел**, доцетаксел** или винфлунин). Первичная цель – оценка ОВ и БПВ во всей популяции исследования и у больных с экспрессией PD-L1 10 % и более по CPS. При медиане наблюдения 18,5 месяца пембролизумаб** значимо увеличивал медиану общей выживаемости с 7,4 до 10,3 месяца (HR 0,70; 95 % CI:0,57–0,86; p = 0,0004). Различия беспрогрессивной выживаемости между группами были недостоверны (медиана – 2,1 в группе пембролизумаба** vs 3,3 месяца в группе ХТ, 18-месячная – 16,8 % vs 3,5 % соответственно; р = 0,32). В группе пембролизумаба** ЧОО и частота полного ответа составили 21,1 % и 7,8 % соответственно, в группе ХТ – 11,0 % и 2,9 % соответственно. Медиана длительности ответа на фоне терапии пембролизумабом** не достигнута, на фоне ХТ – 4,4 месяца. Наличие экспрессии PD-L1 (CPS ≥10 %) не оказывало влияния на ЧОО и показатели выживаемости. Иммунотерапия лучше переносилась пациентами: любые НЯ, связанные с лечением, зарегистрированы у 61,3 % больных в группе пембролизумаба** и у 90,2 % пациентов, получавших ХТ; токсичность 3-й степени тяжести и выше зарегистрирована у 16,5 % и 49,8 % больных соответственно [105].
- Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии ниволумабом** больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [95, 117].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: ниволумаб** изучен в качестве монотерапии при диссеминированном УР в исследовании I/II фазы CheckMate 032 у пациентов, получавших не менее 1 предшествующей линии лечения, включавшего препараты платины, независимо от статуса PD-L1. Первичная цель исследования – ЧОО, которая составила 24,4 % и не зависела от уровня экспрессии PD-L1. Связанные с лечением НЯ 3–4-й степени тяжести развились у 22 % пациентов; наиболее частыми из них были повышение сывороточной липазы (5 %) и амилазы (4 %) [117].
В исследовании II фазы Checkmate 275 (n 270) ниволумаб** в 2-й линии терапии резистентного к препаратам платины УР позволил добиться объективного ответа в 19,6 % случаев при медиане времени до лечебного эффекта 1,9 месяца. По мере увеличения уровня экспрессии PD-L1 ЧОО нарастала и составила 28,4 % при положительном окрашивании 5 % клеток и более, а также – 16,1 % у пациентов с экспрессией PD-L1 менее 5 %. Медиана БПВ составила 2 мес (1,87 месяца – при экспрессии PD-L1 менее 1 % и 3,6 месяца – от 1 % и более). Медиана ОВ равнялась 8,74 месяца у всех больных (5,95 месяца – при экспрессии PD-L1 менее 1 % и 11,3 месяца – при экспрессии PD-L1 от 1 % и более). Связанные с лечением НЯ 3–4-й степени тяжести имели место в 18 % наблюдений [95].
- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины или препаратах других фармакологических групп, в качестве альтернативного режима назначение монотерапии атезолизумабом** [118–120].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: терапия атезолизумабом** при резистентных опухолях изучалась во 2 когорте исследования IMvigor210, включавшей 315 больных распространенным УР, ранее получавших препараты платины. Первичная цель исследования – оценка ЧОО, которая составила 16 % у всех больных и достигла 28 % при PD-L1 IC2/3 [118].
IMvigor211 – рандомизированное исследование III фазы, сравнивавшее эффективность и безопасность атезолизумаба** и ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) у больных диссеминированным УР, в течение или после минимум 1 цитотоксического режима терапии, основанного на препаратах платины (n = 931). Исследование было отрицательным: достоверных различий ОВ всей популяции пациентов, получавших атезолизумаб** или ХТ, не выявлено (медиана – 8,6 vs 8,0 месяца соответственно, HR 0,85; 95 % CI: 0,73–0,99) [119].
В исследовании IIIb фазы SAUL эффективность и безопасность атезолизумаба** изучались у 1004 больных резистентным местно-распространенным или метастатическим уротелиальным или неуротелиальным РМП, включая больных, не соответствующих рутинным критериям включения в клинические исследования, в том числе пациентов, получавших ХТ, основанную не на препаратах платины. Медиана ОВ составила 8,7 месяца, медиана беспрогрессивной выживаемости – 2,2 месяца, ЧОО – 13 %. У 45 % пациентов зарегистрированы НЯ 3-й степени и выше, что привело к прекращению лечения из-за токсичности в 8 % случаев [117].
- Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим УРВМП с прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, в качестве альтернативного режима назначение монотерапии винфлунином [103].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: рандомизированное исследование III фазы (n = 370), сравнивавшее винфлунин с наилучшей поддерживающей терапией при распространенном УР у больных с прогрессированием после проведения ХТ, основанной на цисплатине**. Винфлунин продемонстрировал недостоверное преимущество ОВ во всей популяции пациентов по сравнению с поддерживающим лечением (6,9 vs 4,6 месяца соответственно, HR 0,88; 95 % CI, 0,69–1,12: P = 0,287). Однако при анализе фактических лечебных групп разница результатов в пользу винфлунина оказалась статистически значимой в отношении ОВ (6,9 vs 4,3 соответственно, P = 0,04), а также ЧОО (16 vs 0 %, P = 0,0063), контроля над болезнью (41,1 % vs 24,8 %, P = 0,0024) и медианы БПВ (3,0 vs 1,5 месяца, P = 0,0012). Длительность объективного ответа на терапию винфлунином составила 7,4 месяца (95 % CI 4,5 – 17 мес) [103].
3.4. Лучевая терапия
- Рекомендуется проведение паллиативной ЛТ больным УРВМП [96, 121, 122].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: последовательность самостоятельной системной терапии 1 и 2-й линий представлены в табл. 6, 7 (приложение Б).
3.5. Обезболивающая терапия
Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии больных УРВМП с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендации «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».
3.6. Сопроводительная терапия больных УРВМП
Принципы профилактики и лечения анемии у пациентов с РМП соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях», размещенным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России https://cr.minzdrav.gov.ru.
Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-502-511, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf).
Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (коллектив авторов: Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-512-520, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf).
Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. DOI: 10.18 027/2224-5057-2018-8-3s2-521-530, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf).
Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-531-544, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf).
Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов раком с уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-545-563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf).
Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов c раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (коллектив авторов: Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С., Манзюк Л.В., Орлова Р.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-564-574, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf).
Принципы нутритивной поддержки у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» (коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-575-583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf).
Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов c раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-591-603, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf).
Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» (коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-604-609, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf).
Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов c раком уретры соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (автор: Буйденок Ю.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-610-616, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf).
3.7. Диетотерапия
К настоящему времени не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть УРВМП или на риск рецидива или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом.
- Не рекомендуются какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний или купирования/профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого) [134].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).