7.1. Формирование у пациента с ВИЧ-инфекцией приверженности диспансерному наблюдению и лечению [216, 217]
Лечение ВИЧ-инфекции проводится пожизненно и требует от пациентов точного соблюдения рекомендаций врачей и режима терапии.
В настоящее время АРТ является основным компонентом лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания. Раннее начало АРТ позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространённости ВИЧ-инфекции в популяции. Нерегулярный прием АРТ может приводить к развитию резистентности ВИЧ к АРВП, неэффективности проводимого лечения и необходимости коррекции схемы АРТ.
Таким образом, высокая приверженность лечению, как часть соблюдения режима АРТ и диспансерного наблюдения, играет ключевую роль в эффективности проводимой терапии, а выполнение задачи привлечения и удержания пациентов в рамках существующей системы помощи имеет важнейшее значение для общественного здоровья граждан.
Под приверженностью лечению понимают:
приём препаратов в строгом соответствии с назначением врача, когда пациент:
вовремя принимает лекарство;
принимает его в предписанной врачом дозе;
соблюдает рекомендации по диете.
ВОЗ рекомендует считать пороговым значением 95% уровень приверженности, так как он обеспечивает наилучший вирусологический ответ на проводимую терапию. При этом предлагается установить следующие уровни оценки приверженности:
высокий – пациент принимает ≥ 95% предписанных доз АРВП;
средний – 85–94%;
низкий – ≤ 85%
Формирование приверженности пациентов диспансерному наблюдению и лечению ВИЧ-инфекции осуществляется в рамках мультипрофессионального пациент-ориентированного подхода в том числе с использованием цифровых платформ для пациентов с возможностью дистанционного наблюдения за состоянием здоровья (далее - ЦП). Цифровые платформы должны иметь интеграцию с федеральным регистром лиц, инфицированных ВИЧ, обеспечивать инструменты для мониторинга приема препаратов, получения консультаций, обучения и взаимодействия с медицинскими учреждениями в режиме реального времени, а также для анализа данных дистанционного наблюдения и обратной связи с пациентами.
Использование ЦП может позволить обеспечить соблюдение режимов лечения и регулярного медицинского контроля для пациентов с ВИЧ. Также, на ЦП возможно размещение информации о важности пожизненного лечения ВИЧ-инфекции и необходимости строго следовать медицинским рекомендациям.
Одной из дополнительных возможностей ЦП является предоставление телемедицинских консультаций, уведомлений о приеме медикаментов и отслеживания эффективности лечения.
В рамках ЦП возможно использование мобильных приложений и/или веб-сервисов, позволяющих пациентам следить за приемом медикаментов в реальном времени, получать напоминания о приеме препаратов и консультациях с врачом, вести журнал питания и соблюдения рекомендованных диет, обеспечить возможность онлайн-записи на прием к врачу, получения направлений, результатов анализов и консультаций в режиме реального времени.
Через ЦП возможно проведение вебинаров, мастер-классов и тренингов, акцентируя внимание на важности соблюдения режима лечения.
На основе собранных с использованием ЦП данных возможно определять уровень приверженности пациента к лечению, предоставляя автоматические рекомендации лечащему врачу для улучшения эффективности терапии.
В целях реализации мультипрофессионального подхода в учреждениях здравоохранения и обеспечения доступа ЛЖВ к немедицинскому сервису, уходу и поддержке целесообразно сохранить и расширить психолого-социальное консультирование, в том числе и в рамках Школы пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
Для повышения доступности данной медицинской услуги организация Школы пациентов также возможна в рамках использования ЦП.
В соответствии со стандартом первичной медико-санитарной помощи взрослым при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), утвержденным приказом Минздрава России от 23.06.2022г. №438н Школа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, должна быть организована с определёнными частотой предоставления и кратностью применения.
При организации Школы пациентов, инфицированных вирусом
иммунодефицита человека, рекомендуется отразить темы:
- Общие сведения о ВИЧ/СПИД;
- Как поддержать своё здоровье при ВИЧ-инфекции;
- Доступность лечения ВИЧ-инфекции;
- Рождение здорового ребёнка;
- Взаимодействие с другими людьми.
При оценке эффективности применения ЦП целесообразно обращать внимание на следующие критерии:
- повышение приверженности пациентов лечению (уменьшение числа пропусков приема АРТ у пациентов, получающих АРТ, целевой уровень - прием более 95% предписанных доз);
- повышение приверженности ДН (своевременное и в полном объеме выполнение пациентами врачебных рекомендаций и получение необходимых медицинских услуг);
- снижение числа пациентов, имеющих определяемую вирусную нагрузку;
- снижение количества очных обращений пациентов для получения консультаций по текущим вопросам, связанным с основным заболеванием, касающимся изменений в самочувствии и иным вопросам (выписка рецептов на АРТ или иные лекарственные препараты, получение направлений и т.д.);
В качестве дополнительных критериев также возможно оценивать
- снижение количества госпитализаций пациентов по профилю «ВИЧ-инфекция»;
- снижение смертности от ВИЧ-инфекции;
- повышение удовлетворенности пациентов доступностью и качеством оказываемой медицинской помощи.
- сокращение времени оперативного реагирования врача (укорочение периода от момента выявления изменений показателей состояния здоровья пациента или отклонений от назначенного плана обследования и лечения до проведения консультативного взаимодействия с пациентом).
7.2. Меры, направленные на оптимизацию соблюдения режима АРТ
Меры программного уровня [127,217,218,219]:
- Доступность всех видов медицинской помощи, социальная поддержка, психологическое сопровождение;
- Разработка, производство, регистрация и укрепление системы управления поставками лекарственных средств;
- Использование комбинированных препаратов с фиксированными дозами; оптимизация системы медицинской и социальной реабилитации потребителей психоактивных веществ.
Меры индивидуального характера:
- Просвещение и консультирование пациентов;
- Взаимная поддержка;
- Лечение депрессии и расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ; средства напоминания и взаимодействия;
- Мониторинг ВН;
- Подсчёт количества таблеток;
- Самоотчет.
7.3. Особенности течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Учитывая пожизненный характер ВИЧ-инфекции, возможность заражения COVID-19 на фоне иммунодефицита предполагает более тяжелые проявления болезни при сочетанной патологии [256,261,262]. Риск тяжелого течения коинфекции COVID-19 / ВИЧ возрастает в зависимости от возраста, пола, а также сопутствующих заболеваний: сердечно-сосудистые, хронические заболевания легких, ожирение, онкологические заболевания, диабет, хронические заболевания печени, (гепатиты В и С) и ЖКТ, наркомания [260,262,263].
Одним из патогномоничных признаков также является специфическое поражение коронавирусом макрофагов и лимфоцитов, что проявляется лимфопенией и нарушением регуляции всех звеньев иммунного ответа. Апоптозу лимфоцитов способствует нарушение экспрессии провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др.). Увеличение уровня ИЛ-6 и ФНО-α обратно коррелирует с количеством CD4 и CD8, ассоциированных с лимфопенией при COVID-19, способствуя прогрессированию иммунодефицита и постепенному истощению, в особенности у больных ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний и без приема АРТ [261,266,268,269].
Бессимптомное течение COVID-19 в общей популяции людей отмечается не менее чем у 20% заболевших, в то время у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечено только у 2,6% [264,266,269].
Тяжелое течение болезни связано с дыхательной недостаточностью при развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, септического (инфекционно-токсического) шока, ДВС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболии [264,265,268,269].
На данный момент недостаточно данных о клинических особенностях течения сочетанной инфекцией ВИЧ/SARS Cov-2, и они противоречивы. Проведенный анализ клинических симптомов выявил, что у больных COVID-19 на фоне ВИЧ-инфекции наиболее часто регистрировались усталость, слабость (82,1%), потеря обоняния и/или вкуса (66,6%), повышенная температура (61,5%), одышка, затруднение дыхания (53,8%), боль в груди (48,7%), головная боль (46%), миалгии и артралгии (41,0%) [263,266,269]. У некоторых больных помимо респираторного синдрома наблюдаются признаки поражения ЖКТ: тошнота, повторная рвота, диарея, которая отмечается, по данным различных исследований, до 30% случаев [264,268].
7.3.1 Диагностика сочетанного течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Проведенные многоцентровые исследования больных COVID-19 на фоне ВИЧ-инфекции показали, что низкое количество CD4 или отсутствие АРТ связаны с повышенным риском инфицирования SARS-CoV-2, а пациенты старше 60 лет с содержанием CD4 <200 кл/мкл и хронической коморбидной патологией потенциально подвержены более высокому риску тяжелого течения и неблагоприятному прогнозу заболевания [262,263,265,268].
У пациентов с коинфекцией ВИЧ/SARS-CoV-2 чаще встречаются сопутствующие заболевания (туберкулез, кандидоз, вирусные гепатиты, заболевания печени, почек, легких, ЖКТ), которые осложняют течение COVID-19 и вызывают существенные сложности при диагностике заболевания [258,259,260,261,265,267].
Заболеваемость COVID-19 у больных с ВИЧ-инфекцией статистически по исследованиям оказалась не выше, чем у людей без ВИЧ, следовательно, эти данные позволяют предположить, что SARS-CoV-2 не действует как оппортунистический патоген у пациентов с ВИЧ [262,263,268]. Взаимосвязь между выраженной иммуносупрессией при ВИЧ-инфекции и тяжестью COVID-19 требует дальнейшего изучения.
Диагноз устанавливается на основании сочетания клинических симптомов, результатов лабораторных исследований (ПЦР РНК SARS-CoV-2, наличие повышения титра антител класса IgM к SARS-CoV-2) и характерных патологических изменений на КТ легких (спиральная компьютерная томография легких).
Комментарии: КТ имеет высокую чувствительность выявления изменений в легких. Двусторонние интерстициальные изменения в виде «матового стекла» различной степени распространенности (КТ1–КТ4) характерны как для COVID-19, так и для оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции с поражением легких: пневмоцистной, кандидозной, ЦМВ пневмонии, туберкулеза легких, поэтому только по данным КТ невозможно установить этиологический диагноз [263,264,266,269].
Врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при характерных изменениях на КТ легких (спиральной компьютерной томографии легких) направлять на фибробронхоскопию (ФБС) с исследованием бронхоальвеолярного лаважа при отсутствии противопоказаний с целью дифференциальной диагностики. При невозможности проведения ФБС, исследовать мокроту:
- Методом ПЦР для уточнения генома оппортунистических возбудителей (пневмоциста, ЦМВ, Candida, микобактерия);
- Бактериологическим методом для выделения возбудителя и определения чувствительности к антимикробным препаратам (по АТХ-классификации: противомикробные препараты системного действия) с целью исключения бактериальных респираторных инфекций нижних дыхательных путей;
- Для исключения бактериальной септической пневмонии у ВИЧ-позитивных пациентов проводится регистрация электрокардиограммы, эхокардиография.
Комментарии: не зависимо от результата ПЦР мазка на SARS-CoV-2, выделение возбудителя при ПЦР или бактериологическом исследовании лаважной жидкости или мокроты позволит корректировать этиологическую терапию.
7.3.2. Дифференциальный диагноз сочетанного течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Симптомы COVID-19, пневмонии другой этиологии (пневмоцистной, кандидозной, ЦМВ) и туберкулеза могут быть схожи (симптомы интоксикации, кашель, слабость). Отличительным является лишь то, что при COVID-19 все симптомы развиваются быстро и без присоединения осложнений имеют либо регресс к 7 дню болезни или дальнейшее прогрессирование заболевания.
При поражении легких при ВИЧ-инфекции характерно постепенное развитие дыхательной недостаточности (более 14-20 дней).
В большинстве случаев сочетанная патология ВИЧ/SARS-CoV-2 встречается у больных в более молодом возрасте - 35-47 лет (71,8%), чем у ВИЧ-негативных пациентов с COVID-19 [260,261,262,268].
7.3.3. Особенности лечения у больных с сочетанной патологией ВИЧ-инфекция/COVID-19
Лечение COVID-19 проводится в соответствии с актуальными протоколами временных рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2:
- Пациентам при тяжелом течении COVID-19 глюкокортикоидную терапию проводить персонализировано; [387].
Комментарии:
- По показаниям дозы могут быть увеличены. Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, с обязательным динамическим контролем глюкозы в крови и АД, а затем снижается при стабилизации состояния;
- Применение стероидных гормонов (по АТХ-классификации: кортикостероиды системного действия) не рекомендовано при легком и среднетяжелом течении COVID-19 без кислородотерапии, т.к. может увеличивать период вирусовыделения.
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2 [266] (5C):
- Пациентам при тяжелом течении COVID-19 при длительности заболевания не более 7 дней, для блокировки «цитокинового шторма» совместно с ГКС таргетную (биологическую) терапию проводить с осторожностью персонализировано, с учетом уровня CD4 и наличия вторичных заболеваний;
Комментарии: Гормональная и иммунотерапия COVID-19 повышает риск развития/активации бактериальной, грибковой и другой оппортунистической флоры, поэтому у ВИЧ-инфицированных пациентов препараты назначаются с обязательным предварительным определением ИС и нежелательно назначение при СД4 менее 300 кл/мкл.
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции:
- Больным, имеющим CD4 <200 кл/мкл, при лечении показано назначение специфических препаратов для профилактики оппортунистических инфекций (#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, флуконазол**) (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,5,37,108,227-231] (2В).
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2:
- Пациентам ВИЧ инфекцией при диагностике и лечении COVID-19 следует продолжать АРТ в прежнем объеме с учетом межлекарственных взаимодействий [387] (4С).
7.4. Особенности вакцинации ВИЧ-инфицированных пациентов
Вакцинация – необходимая мера профилактики инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных взрослых.
Люди, живущие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску широкого спектра инфекций, и поэтому вакцинация остается важной стратегией защиты для обеспечения здоровья данной уязвимой группы населения [273, 274, 275, 276].
Общие принципы вакцинации ВИЧ-инфицированных [277, 278]
Инактивированные (или убитые) вакцины безопасны для людей с иммуносупрессией, их можно назначать ВИЧ-инфицированным пациентам так же, как людям, не инфицированным ВИЧ.
Живые вакцины (вакцина для профилактики туберкулеза**, вакцина для профилактики брюшного тифа**, вакцина для профилактики полиомиелита**, вакцина для профилактики ветряной оспы**, вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** и вакцина для профилактики желтой лихорадки**) могут быть опасны для ВИЧ-инфицированных пациентов. При необходимости проведения вакцинации от данных заболеваний, следовать инструкции к соответствующему иммунобиологическому препарату.
Иммуноглобулины для постконтактной профилактики необходимо назначать ВИЧ-инфицированным по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ.
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить вакцинацию пациентам в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, в том числе после достижения неопределяемой ВН ВИЧ и восстановления иммунного статуса (CD4> 200 кл/мкл) [279,280] (5С).
Комментарий: Учитывая, что рекомендации по вакцинам для ВИЧ-инфицированных взрослых часто аналогичны рекомендациям для людей, не инфицированных ВИЧ, существуют важные различия, поскольку ВИЧ может влиять на эффективность и безопасность вакцин, а применение некоторых из них может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами.
Рекомендуемые дозы, время введения вакцин могут отличаться в зависимости от ВИЧ-статуса, а ряд вакцин (например, живые) противопоказаны ВИЧ-инфицированным лицам с клинической манифестацией болезни и тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл).
Убитые вакцины можно использовать во время беременности и грудного вскармливания, если существует значительный риск инфекции или другие клинические показания. Живые вакцины противопоказаны при беременности.
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при CD4 <200 кл/мкл (<15%) или определяемой виремии у пациентов рассматривать возможность проведения вакцинации после начала АРТ с оценкой ее эффективности (ВН ниже уровня определения, менее 50 копий/мл, и CD4 >200 кл/мкл) [277, 280, 281] (5С).
Комментарий: У ВИЧ-инфицированных взрослых с тяжелым иммунодефицитом (CD4 <200 кл/мкл или <15%) следует отложить вакцинацию до начала АРТ и восстановления иммунного статуса, поскольку это позволит ослабить или устранить вакциноассоциированную вирусемию и потенциально улучшить иммунный ответ на вакцинацию.
- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, из-за снижение ответа на иммунизацию (более низкие показатели сероконверсии и быстрое снижение титра антител) у ЛЖВ не использовать ускоренные схемы вакцинации и при числе CD4 <200 кл/мкл или определяемой виремии учитывать титры антител для оценки их эффективности [282, 283] (2В).
Комментарий: по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции снижается ответ как на инактивированные, так и на живые вакцины. В связи с этим можно рассмотреть у ВИЧ-инфицированных пациентов использование более высоких доз вакцин и более частую ревакцинацию, однако даже эти меры не могут гарантировать достаточную напряженность поствакцинального иммунитета.
- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, в течение первых 4 недель после вакцинации пациентов проводить определение ВН ВИЧ [280, 283, 284] (5С).
Комментарий: после вакцинации ВИЧ-инфицированных часто наблюдается временное повышение уровня РНК ВИЧ с достижением пиковых значений через 1-3 недели. Это является результатом стимуляции клеточного иммунитета, что не имеет клинического и иммунологического значения.
7.4.1 Рекомендации по отдельным вакцинам при иммунизации ВИЧ-инфицированных взрослых
Живые аттенуированные вакцины
Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** (КПК**)
- Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым с тяжелой иммуносупрессией вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** и другие комбинированные вакцины, содержащие вакцину для профилактики кори**. Данные вакцины противопоказаны ВИЧ-инфицированным взрослым с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) [275, 278] (5С).
- Рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым с бессимптомной или слабо выраженной иммуносупрессией вакцину для профилактики кори краснухи и паротита** и другие комбинированные вакцины, содержащие вакцину для профилактики кори**, назначать в соответствии с национальным календарем вакцинации [285] (4С).
- Не рекомендуется назначать вакцину для профилактики кори, краснухи и паротита** ВИЧ-инфицированным беременным. ВИЧ-инфицированной женщине после вакцинации следует избегать беременности в течение 2 месяцев [286] (5С).
Вакцина для профилактики ветряной оспы**
- Рекомендуется ВИЧ-инфицированным, с отсутствием или слабо выраженной иммуносупрессией вакцинация против ВВЗ неиммунных ВИЧ-инфицированных, с отсутствием или слабо выраженной иммуносупрессией (CD4> 200 кл/мкл) [275,287,288] (3С).
- Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%), беременным женщинам вакцинация против ВВЗ ВИЧ-инфицированным с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%), беременным женщинам [275, 283] (5С).
Комментарии: следует рассматривать вакцину для профилактики опоясывающего герпеса (рекомбинантная, адъювантная)** для предотвращения развития опоясывающего герпеса. Пациентам с ВИЧ-инфекцией не противопоказана вакцина для профилактики опоясывающего герпеса (рекомбинантная, адъювантная)** [281, 289 290] (5С).
- Рекомендуется членам семьи ВИЧ-инфицированного, не имеющим иммунитета против ветряной оспы: Вакцинация против ВВЗ членам семьи ВИЧ-инфицированного, не имеющим иммунитета против ветряной оспы и опоясывающего лишая, для предупреждения возможной передачи ВВЗ их ВИЧ-инфицированным близким [277] (5С).
Инактивированные вакцины
- Анатоксин дифтерийно-столбнячный** (АДС** для применения у взрослых, СА**) рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым, независимо от тяжести иммуносупрессии, вакцинация АДС** и СА** с ревакцинацией каждые 10 лет. Вакцинацию проводят так же, как взрослым, не инфицированным ВИЧ [274,276,280,281,291] (5С).
- Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка** (АКДС**), которая не применяется у ВИЧ-инфицированных взрослых [274] (5C).
- Вакцина для профилактики вирусного гепатита А** рекомендуется лицам, у которых повышен риск ВГА и его осложнений, независимо от наличия у них ВИЧ-инфекции [274] (5C).
- Вакцинация против инфекции, вызванной ВГА (одна доза вакцины и ревакцинация через 6–12 месяцев) рекомендуется лицам, у которых повышен риск ВГА и его осложнений, независимо от наличия у них ВИЧ-инфекции и иммунодефицита [276,277,286,291,292] (4С).
Комментарии: Лица, имеющие повышенный риск ВГА и его осложнений:
- Пациенты с хроническими заболеваниями печени;
- МСМ;
- ПИН;
- Лица с нарушениями свертывания крови;
- Представители профессий, сопряженных с риском заражения гепатитом A (сотрудники лабораторий);
- Лица из не эндемичных по ВГА стран, планирующие поездки в страны со средней или высокой распространенностью этой инфекции.
- Вакцина для профилактики вирусного гепатита B** (ВГВ) рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным при отсутствии серологических маркеров ВГВ. Вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным при отсутствии серологических маркеров гепатита В (HВsAg) [276,277,281,293] (5С).
Комментарии: Вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ рекомендуется взрослым, у которых повышен риск гепатита В, независимо от наличия ВИЧ-инфекции и иммунодефицита [278,283,298] (5С):
- МСМ;
- Гетеросексуалы с большим числом половых партнеров;
- Пациенты с инфекциями, передаваемыми половым путем;
- Работники коммерческого секса;
- Половые партнеры и члены семей носителей ВГВ;
- ПИН;
- Заключенные, независимо от пола;
- Пациенты, находящиеся на гемодиализе;
- Медицинские работники.
- Рекомендуется у ВИЧ-инфицированных с отсутствием иммунодефицита (CD4> 500 кл/мкл) вакцинацию против гепатита В рекомендуется начинать со стандартной дозы (20 мкг, 0, 1 и 6 месяцы или 0, 1, 2 и 12 месяцы) [274,277,281,294] (5С).
- При уровне CD4-лимфоцитов 200-500 кл/мкл вакцинацию рекомендуется проводить по схеме 0,1,2 и 12 месяцы, 20 мкг [274,277,281,294] (5С).
- У ВИЧ-инфицированных с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) и определяемой ВН ВИЧ вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ, рекомендуется после начала АРТ и восстановления иммунного статуса [278,283,294,295] (5С).
Для ВИЧ-инфицированных, вакцинированных от ГВ, с недостаточным иммунным ответом (анти-HBs <10 МЕ/л) следует рассмотреть возможность повторной вакцинации (ревакцинации).Двойная доза #вакцины для профилактики вирусного гепатита B** в 3-4 временных периодах (0, 1, 6 и 12 месяцы) может помочь улучшить показатели ответа на вакцину против ВГВ [274,277,278,281,296] (5С).
- При неэффективности вакцинации и отсутствии HBsAg в сыворотке крови рекомендуется проводить консультирование по предупреждению заражения ВГВ и необходимо профилактическое введения иммуноглобулина человека против гепатита В после любого вероятного контакта с HBsAg-инфицированной кровью [278,281,283,297] (4С).
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]**
- Рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным независимо от уровня CD4:
- Вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить ежегодно всем ВИЧ-инфицированным независимо от уровня CD4 [274,277,278,281] (5С).
- Вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить инактивированными вакцинами ВИЧ-инфицированным, включая беременных женщин [277,299,300,301] (1А).
Комментарии: Введение дополнительных доз вакцины для профилактики гриппа [инактивированная]** ВИЧ-инфицированным для усиления иммунного ответа рассматривается, но рекомендации не представлены [274,277]
Вакцина для профилактики COVID-19**
- Рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным вакцинацию против новой коронавирусной инфекции COVID-19 рекомендуется проводить всем ВИЧ-инфицированным независимо от схемы антиретровирусной терапии, уровня иммунного статуса и вирусной нагрузки [302,303,304,305] (3С).
Комментарии: Использование вакцины для профилактики COVID-19** у ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих АРТ, рекомендуется через 4 недели от начала приема антиретровирусных препаратов (по АТХ-классификации: противовирусных препаратов системного действия) [302]
Для ВИЧ-инфицированных пациентов с уровнем CD4 менее 350 кл/мкл и вероятностью неоптимального иммунного ответа на вакцинацию, можно рекомендовать бустерную вакцинацию через 3 месяца после первичной вакцинации [314]
Вакцина против вируса папилломы человека (Вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная, рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18)**, Вакцина против вируса папилломы человека рекомбинантная, адсорбированная, содержащая адъювант AS04)**
- Рекомендуется ВИЧ-инфицированным вакцинация против ВПЧ рекомендуется ВИЧ-инфицированным, как группе повышенного риска ВПЧ-ассоциированных новообразований, независимо от получения АРТ [277,283,306,307,308,309] (4С).
- Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным беременным вакцинация против ВПЧ не рекомендуется беременным [309] (4С).
Вакцина для профилактики менингококковых инфекций**
- Вакцинация против менингококковой инфекции рекомендуется ранее не вакцинированным ВИЧ-инфицированным взрослым с использованием вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридная, конъюгированная** (2 дозы с интервалом в 1-2 месяца с ревакцинацией каждые 5 лет, если риск сохраняется). Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридная** не рекомендуется [274,276,277,281 (5С)];
- Вакцинация с использованием вакцины для профилактики менингококковых инфекций** рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым, у которых повышен риск менингококковой инфекции, лицам, планирующим поездку в страны, эндемичные по менингококковой инфекции, и пациентам с дефицитом компонентов системы комплемента и аспленией. [277,278,283] (5С);
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**
- Вакцинация с использованием вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым в связи с повышенным риском пневмококковой инфекции и ее осложнений [274,278,281,310] (2А).
- Повторная иммунизация не рекомендуется [274,277] (5С).
Вакцина для профилактики полиомиелита**
- ВИЧ-инфицированным взрослым, не вакцинированным против полиомиелита, при высоком риске этой инфекции (поездки в страны, эндемичные по полиомиелиту) рекомендуется ИПВ. В связи с риском развития вакциноассоциированного паралитического полиомиелита ОПВ** ВИЧ-инфицированным не рекомендуется [275,278,283] (5С).
Вакцина для профилактики бешенства**
- Вакцина для профилактики бешенства** (культуральная) рекомендуется ВИЧ-инфицированным для постконтактной профилактики бешенства и профилактики этой инфекции до возможного контакта [275,278,281,283] (5С);
- Для постконтактной профилактики бешенства рекомендуется сочетание вакцины для профилактики бешенства** и иммуноглобулина антирабического** с последующим определением титра антител. Рекомендуется введение дополнительной дозы антирабической вакцины** после 4-х недель вакцинации при титре нейтрализующих антител ниже уровня 0,5 МЕ/мл (защитный титр антител> 0,5 МЕ/мл) [277,278,283] (5С);
- У ВИЧ-инфицированных с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) и определяемой ВН РНК ВИЧ рекомендуется рассмотреть возможность вакцинации до возможного контакта - тремя дозами (0,7,28 дней) с контролем титра антител через 14 дней [277] (5С).
Вакцина для профилактики брюшного тифа**
- У ВИЧ-инфицированных взрослых, планирующих поездки в эндемичные по брюшному тифу страны, при контакте с носителем Salmonella typhi, рекомендуется использовать парентеральную инактивированную субъединичную вакцину для профилактики брюшного тифа** [276,278,281,283,312] (5С).
- Вакцинацию (1 доза) рекомендуется проводить не менее чем за 2 недели до предполагаемого контакта, с ревакцинацией каждые 3 года. Лицам с числом лимфоцитов CD4 <200 кл/мкл возможно сокращение интервала до 2 лет [276,277,278,281,283] (5С).
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита**
- ВИЧ-инфицированным, планирующих посещение эндемичных по клещевому энцефалиту регионов, рекомендуется вакцинация против этой инфекции. При уровне CD4> 400 кл/мкл рекомендуется использовать схему с 3 дозами #вакцины для профилактики клещевого энцефалита** (0,1 и 9-12 месяцы), при уровне CD4<400 кл/мкл следует применить схему с 4 дозами #вакцины для профилактики клещевого энцефалита** (0,1,2 и 9-12 месяцы). Сроки ревакцинации не отличаются от сроков, рекомендованных людям, не инфицированных ВИЧ [275,277,278,283] (5С).
7.4.2. Рекомендации по использованию иммуноглобулинов для постконтактной профилактики ВИЧ-инфицированных взрослых
Иммуноглобулин человека против гепатита B (ГBIg)
ГВIg для пассивной иммунизации рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ. Профилактическое введение ГВIg рекомендуется после любого возможного контакта с кровью или другими биологическими жидкостями носителя HBsAg (чрескожный контакт, контакт со слизистыми или половой) [277,281] (5С).
Иммуноглобулин человека нормальный** (НЧIg**) для профилактики гепатита A
НЧIg** для профилактики гепатита А рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ [277,281,283] (5С):
- Лицам, направляющимся в районы с высокой распространенностью этой инфекции, у которых перед поездкой не прошло 4 недель после введения первой дозы вакцины;
- Лицам, не вакцинированным против гепатита A, подвергшимся риску заражения этой инфекцией (НЧIg** необходимо ввести не позднее 2 недель после возможного контакта);
- Лицам, близко контактирующим с больным гепатитом A;
- Персоналу детского учреждения при выявлении в нем случая гепатита A;
- Лицам, попавшим в ситуацию, когда возможен общий источник заражения.
Иммуноглобулин человека нормальный** (НЧIg**) для профилактики кори
- НЧIg** рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым для постконтактной профилактики кори независимо от вакцинации против кори в анамнезе [277,278,313] (5С).
- ВИЧ-инфицированным, получавшим НЧIg** для профилактики кори, вакцинацию против кори рекомендуется проводить через 6 месяцев после его введения [278] (5С).
Иммуноглобулин антирабический** (АРЧIg**)
- АРЧIg** для постконтактной профилактики бешенства рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ: единичные или множественные укусы или царапины с повреждением кожи, а также попадание слюны на слизистые оболочки [278,283] (5С);
- АРЧIg** для постконтактной профилактики бешенства ВИЧ-инфицированным рекомендуется назначать вместе с 1-й дозой вакцины для профилактики бешенства** с последующим определением титра поствакцинальных антител [277,278,283] (5С);
- Введение АРЧIg** не требуется вакцинированным ранее лицам, в крови которых определяются нейтрализующие антитела в титре не менее 0,5 МЕ/мл [278] (5С).
Иммуноглобулин человека противостолбнячный** (ПСIg**)
ПСIg** для профилактики столбняка рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ [277,278,283] (5С):
- Обширные или загрязненные раны, если пациент получил меньше 3 доз СА;
- Отсутствие сведений о вакцинации против столбняка. В этом случае рекомендуется ПСIg** вводить вместе с АДС** для взрослых;
- Любые раны, кроме небольших и чистых, при наличии противопоказаний к введению анатоксина столбнячного**;
- Симптомы, указывающие на столбняк.
7.5. ВГС/ВИЧ коинфекция
ВИЧ-инфицированные пациенты должны получать терапию гепатита С по общим принципам и схемам, также, как и пациенты с ВГС-моноинфекцией с учетом экономической целесообразности.
7.6. Анемия у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Развитие анемии является самым частым гематологическим осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией. До 95% пациентов на различных этапах течения ВИЧ-инфекции имеют сниженную концентрацию гемоглобина и числа эритроцитов [315,316]. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию распространенность анемии, составляет около 46% [315]. По данным исследований, выполненных в США, анемия развивается у 18-32% больных с ВИЧ-инфекцией без синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) и 48–85% больных со СПИДом [315,317].
7.6.1 Влияние анемии у ВИЧ-больных на прогноз, прогрессирование и тяжесть заболевания
Не смотря на широкое распространение антиретровирусной терапии, развитие анемии у ВИЧ-больных остается серьезной проблемой [318]. Независимо от количества CD4 и ВН РНК ВИЧ, анемия - неблагоприятный прогностический фактор, увеличивающий заболеваемость, летальность и тяжесть течения ВИЧ-инфекции [315,319]. Использование антиретровирусной терапии также способствует увеличению гемоглобина и числа эритроцитов [320,321].
Наличие и тяжесть анемии у пациентов, получающих АРТ, ассоциировалось с увеличением риска летального исхода от всех причин [322,323,325]. По данным международных исследований при наличии анемии с уровнем гемоглобина менее 90 г/л показано увеличение летальности на 28%. Вместе с тем пациенты с гемоглобином менее 85 г/л в 3,5 раза чаще умирают от СПИДа в сравнении с пациентами без анемии [325]. У пациентов с анемией легкой степени тяжести в сравнении с пациентами без анемии в 2,2 раза выше риск летального исхода от СПИДа.
7.6.2. Особенности развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Генез развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией имеет сложный, многофакторный характер. Основной причиной снижения концентрации гемоглобина и числа эритроцитов, затрагивающей до 47% пациентов, является анемия хронических заболеваний с развитием функционального дефицита железа [322,327]. Развитие железодефицитной анемии с абсолютным дефицитом железа диагностируется у 20-44% пациентов и занимает второе место в качестве причины развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
В настоящее время большинством исследователей выделяется три основных механизма развития анемии хронических заболеваний: изменения обмена железа, нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза, уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина (ЭПО) [322,328,329,330].
7.6.3. Дифференциальная диагностика анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных ВИЧ-инфекцией
Анемия — это клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и в большинстве случаев эритроцитов в единице объема периферической крови вследствие нарушения образования эритроцитов или их повышенного расхода [329]. Для верификации анемии принято использовать критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (у мужчин число эритроцитов <4 млн/мкл, гемоглобин <130 г/л, гематокрит <39%, у женщин число эритроцитов <3,8 млн/мкл, гемоглобин <120 г/л, гематокрит <36%) [329].
Сутью диагностики анемии у пациента с ВИЧ-инфекцией практически в каждом случае является проведение дифференциальной диагностики между анемией хронического заболевания и железодефицитной анемией или сочетанием с ЖДА.
Диагностика АХЗ, а также ее дифференциальная диагностика с железодефицитной анемией основывается на исследовании параметров обмена железа, а также биохимических и клинических признаков воспаления.
Для дифференциальной диагностики АХЗ от ЖДА могут использоваться как клинический анализ крови, так и биохимические параметры. При исследовании клинического анализа крови для больных с анемией воспаления в отличии от ЖДА характерен нормоцитоз и нормохромия.
7.6.4. Особенности лечения анемии у больных ВИЧ-инфекцией
В настоящее время для коррекции анемии при различных состояниях используются три терапевтические стратегии:
Гемотрансфузии;
Эритропоэз-стимулирующие агенты (эритропоэтины) (по АТХ-классификации: другие антианемические препараты);
Препараты железа
- Рекомендуется: оценить какая именно анемия развилась у каждого конкретного больного: АХЗ (функциональный дефицит железа) или ЖДА (абсолютный дефицит железа). В случае развития анемии легкой степени тяжести в большинстве случаев достаточно применения специфической АРТ для увеличения концентрации гемоглобина [329] (5С).
Стимуляторы эритропоэза (по АТХ-классификации: другие антианемические препараты), используется по общим принципам и схемам также как и для коррекции анемии хронических заболеваний при терапевтической патологии и при злокачественных новообразованиях, в связи со схожими механизмами развития анемии у больных ВИЧ-инфекцией [328].
В таблице 11 представлены препараты железа и их дозировка для коррекции анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Таблица 11 Некоторые внутривенные препараты железа и их дозировка для коррекции анемии у пациентов
Препарат железа | Максимальная разовая дозировка | Минимальное время инфузии | Частота введения |
---|
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс** | 200–500 мг железа | 30–210 минут | До достижения 1 г железа |
Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат** | 20 мг/кг массы тела (до 1000 мг) | 15 минут | Однократно или до достижения 1–2 г железа |
Железа карбоксимальтозат** | 20 мг/кг массы тела (до 1000 мг) | 15 минут | Однократно |
7.7. Нейтропения у ВИЧ-инфицированного пациента.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, нейтропения более характерна для поздних стадий заболевания. От 5 до 25% пациентов со СПИД развивают нейтропению [332]. При этом существует прямая связь между количеством CD4 и обратная связь между ВН РНК ВИЧ и количеством нейтрофилов [333]. Обычно количество нейтрофилов падает ниже референсной границы при концентрации CD4 30 кл/мкл и ниже [334].
Таблица 12 Причины нейтропении [331]
Неадекватный костномозговой резерв и снижение продукции нейтрофилов: |
---|
1. Терапия иммуносупрессантами (по АТХ-классификации: иммунодепрессанты) (метотрексат**, циклоспорин** и т.д.) |
2. Миелодиспластический синдром |
3. Апластическая анемия |
4. Врожденные состояния (синдром Костмана, болезнь накопления гликогена, циклическая нейтропения, врождённые иммунодефицитные состояния, синдром Чедиак-Хигаси) |
5. Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты |
6. Хроническая идиопатическая нейтропения взрослых |
Неадекватный костномозговой резерв и состояния, повышающие потребность в нейтрофилах или ускорение их оборота: |
1. Аутоиммунная нейтропения новорожденных |
2. Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и т.д.) |
3. Лекарственно-индуцированная нейтропения (антитиреоидные препараты, клозапин, индометацин, бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины), клиндамицин**, гентамицин**, амитриптилин**, гидрохлоротиазид**) |
4. Инфекции (вируса гепатита В, С, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, паразитарные агенты, туберкулез, малярия и т.д.) |
5. Гиперспленизм |
Таблица 13 Степени тяжести нейтропении по Toure et al. [335]
Абсолютное число нейтрофилов, кл/мкл | Степень нейтропении |
---|
<1500 | 1 |
<1000 | 2 |
<750 | 3 |
<500 | 4 |
Нейтропения ассоциирована с увеличенным риском развития бактериальных осложнений, а тяжесть и длительность нейтропении положительно ассоциированы с рисками госпитализации у пациентов с СПИД. Риск бактериальных и грибковых осложнений значимо возрастает при 3 степени нейтропении, очевидно являясь наибольшим у пациентов с АЧН менее 500 кл/мкл [336].
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НЕЙТРОПЕНИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Патогенез нейтропении при ВИЧ-инфекции многогранен: прямое и опосредованное миелосупрессивное действие ВИЧ и оппортунистических инфекции, таких как цитомегаловирус, Mycobacterium avium, Histoplasma, лимфопролиферативные заболевания, частота которых повышается при наличии положительного ВИЧ-статуса, миелосупрессивное действие медикаментов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции и сопутствующих данному диагнозу состояний и т.д [337].
ПРЯМОЕ И ОПОСРЕДОВАННОЕ МИЕЛОСУПРСЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСА
Главный механизм нейтропении при ВИЧ-инфекции объясняется тропностью данного вируса к гемопоэтическим CD34+ клеткам, экспрессирующим CD4, CXCR4, CCR5, которые являются рецепторами для ВИЧ-1. При взаимодействии этих клеток с вирусом происходит нарушение процессов клеточной дифференцировки, индукция апоптоза, стимуляция синтеза таких соединений как ФНО-альфа, ИЛ-1, трансформирующих фактор-бета, которые обладают супрессивным действием на гранулопоэз. Также доказано ингибирующее клетки-предшественники влияние антител к вирусному гликопротеину gp120. Немаловажная роль отводится инфицированию ВИЧ клеток микроокружения в костном мозге, критически важных для нормального гемопоэза. С прогрессией инфекции растет также дисфункция нейтрофилов. Отмечено снижение синтеза супероксидных анионов, нарушение процесса дегрануляции, ослабление хемотаксиса и фагоцитоза, необходимых для адекватной антибактериальной активности нейтрофилов [338].
НЕЙТРОПЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ
ЦМВ, подобно ВИЧ, напрямую может инфицировать клетки-предшественники гемопоэза, снижая их чувствительность к факторам роста. Дополнительно, моноциты, пораженные ЦМВ, синтезируют вышеупомянутый интерлейкин-1, имеющий миелосупрессивный эффект. Подобное действие также характерно для M. avium и Mycobacterium intracellulare [339].
МЕДИКАМЕНТОЗНО-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕЙТРОПЕНИЯ
Ганцикловир** и цидофовир хорошо известны своим миелосупрессивным потенциалом.
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **, часто применяемый для антибактериальной профилактики и терапии уже имеющейся бактериальной инфекции, вызывает миелосупрессию примерно у половины получающих его пациентов [341].
Таблица 14 Тип терапии при ВИЧ-инфекции, ассоциированная с риском развития нейтропении
Тип терапии | Препарат |
---|
Антиретровирусная | зидовудин**, ставудин** |
Терапия ЦМВ | Цидофовир, ганцикловир** |
Цитотоксическая | Циклофосфамид**, доксорубицин**, гидроксикарбамид** |
Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii | Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **, дапсон** |
Терапия токсоплазмоза | Сульфадиазин |
Другая | Интерферон альфа-2b**, рибавирин** |
7.7.1. НЕЙТРОПЕНИЯ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ВИЧ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта, первичная лимфома ЦНС, саркома Капоши и рак шейки матки являются наиболее характерными при ВИЧ-инфекцией злокачественными новообразованиями. Данные нозологии и их терапия связаны с риском развития нейтропении.
НЕЙТРОПЕНИЯ ПРИ АУТОИММУНИЗАЦИИ В СВЯЗИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Развитию нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов может способствовать аутоиммунизация против нейтрофилов в связи с активацией В-лимфоцитов и выработкой антинейтрофильных антител (анти-MAC-1) к мембране нейтрофилов, а также антител к миелопероксидазе и эластазе. Указанные антитела обнаруживаются у около половины (45%) ВИЧ-инфицированных, что позволяет говорить о важном значении данного механизма в развитии нейтропении [342].
Комментарии: можно выделить пациентов с высоким риском нейтропении в зависимости от наличия нижеперечисленных критериев:
- зидовудин**-содержащая АРТ;
- Наличие активной оппортунистической инфекции;
- Наличие ганцикловира** и/или ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в схеме лечения;
- Чрезмерное употребление алкоголя;
- Наличие злокачественного новообразования, связанного с ВИЧ-инфекцией;
- Наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания.
Антиретровирусная терапия
Несмотря на то, что терапия ВИЧ-инфекции является фактором риска нейтропении, приоритетной терапевтической рекомендацией относительно нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов является АРТ.
- Рекомендуется: при уже имеющейся нейтропении всем пациентам показана АРТ в качестве терапии первой линии для нормализации количества нейтрофилов.
При первичной лейкопении до начала лечения, предпочтительным является выбор линии терапии, не содержащей зидовудин**. Полученный эффект от противовирусного лечения, как правило, сопровождается уменьшением выраженности нейтропении или полной ее элиминацией [343] (4С).
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СТИМУЛЯТОРАМИ РОСТА (по АТХ-классификации: колониестимулирующие факторы)
Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] (МНН ГРЛС: филграстим**)
В норме данный фактор играет главную роль в поддержании гомеостаза гранулоцитов, является одним из основных препаратов в лечении агранулоцитоза при инфекционных и воспалительных процессах. Помимо стимулирующего пролиферацию эффекта, рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) оказывает активирующее действие на хемотаксис, адгезию, метаболизм кислорода, фагоцитоз и т.д. Данные эффекты особенно примечательны, так как потеря нейтрофилами их качественных свойств при инфицировании ВИЧ играет важную роль в повышении риска бактериемий. Учитывая положительное влияние на качественную и количественную стороны нейтропении, применение рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) выглядит очевидным [344].
- Рекомендуется пациентам с нейтропенией для достижения и поддержания количества нейтрофилов на уровне 1000-2000 кл/мкл проводить терапию рчГ-КСФ из расчета 1 мкг/кг [328] (5С).
- Рекомендуется пациентам с ВИЧ-инфекцией, проходящими курс противоопухолевой терапии с высоким риском развития фебрильной нейтропении терапия филграстимом** 5 мкг/кг до нормализации абсолютного количества нейтрофилов [328] (5С).
7.8 ВИЧ-АССОЦИИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
Тромбоцитопения может сопровождать широкий спектр клинических состояний, что в целом объясняется высокой лабильностью гомеостаза, приводящей к количественным и качественным изменениям тромбоцитов. Особую группу триггеров снижения тромбоцитов в крови составляют вирусные инфекции, в частности ВИЧ-инфекция. Тромбоцитопения наблюдается, по результатам различных исследователей, у 10-50% пациентов с ВИЧ-инфекцией как при инфицировании, так и в процессе развития заболевания [345]. У пациентов, не находящихся на АРТ, частота тромбоцитопении примерно в 10 раз (64,6% против 6,9%) превышает таковую у получающих антиретровирусное лечение [346]. При этом чаще данная патология клеточного состава периферической крови обнаруживается у пациентов с более поздними стадиями заболевания. Более глубокая тромбоцитопения определяется у больных с уровнем CD4 менее 200 кл/мкл, у пациентов старше 45 лет, а также и пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями [347,348].
Выделяют различные механизмы, играющие роль в патогенезе тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции (иммунные и неиммунные). К первой группе относятся: прямое цитотоксическое воздействие ВИЧ на мегакариоциты и другие клетки костного мозга; лизис тромбоцитов вследствие воздействия иммунных комплексов; наличие антитромбоцитарных антител. К неиммунным механизмам отнесят частое наличие оппортунистических инфекций с антитромбоцитарным потенциалом, а также побочные для тромбопоэза эффекты лекарственных препаратов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции. Тромбоцитопения может выступать как вторичный синдром в связи с ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями, гиперспленизмом, лимфомой и миелосупрессивным эффектом медикаментов, применяемых при терапии данных лимфом. [349].
7.8.1. Воздействие ВИЧ на гемопоэз.
Приоритетная роль в ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении отводится тем не менее деструкции тромбоцитов иммунными комплексами, наличие перекрестной реактивности, а также наличию непосредственно антитромбоцитарных антител [350].
Обнаружено, что клетки-предшественники в костном мозге экспрессируют CD4, а также такие ко-рецепторы, как CXCR4 и CCR5, играющие ключевую роль в фузии клетки-хозяина и ВИЧ. Одним из результатов инфицирования мегакариоцита становится снижение экспрессии клеткой c-MPL, являющегося рецептором к тромбопоэтину. Первичное поражение гемопоэза как причина тромбоцитопении более характерно для поздних стадий ВИЧ-инфекции и рассматривается как не приоритетный механизм развития цитопении.
7.8.2. Перекрестная реактивность антител.
Субстратом перекрестной реактивности антител к ВИЧ является структурное сходство между вирусными и тромбоцитарными антигенами. Из установленных поверхностных антигенов на тромбоцитах и ВИЧ перекрестную реактивность демонстрируют следующие соответственно: GP Ib/IX и gp160, GPIIb/IIIa и gp120, GPIIIa и gp41, GPIIIa a49-66 и nef и т.д. [351].
7.8.3. Воздействие иммунных комплексов
Концентрация тромбопоэтина в крови у пациентов с ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенией может служить маркером механизма развития тромбоцитопении. Высокий уровень ТПО подразумевает уже имеющуюся максимальную стимуляцию костного мозга, что указывает на ожидаемую большую эффективность терапии ВВИГ** и агонистом рецепторов к ТПО (по АТХ: другие гемостатические средства системного действия). Напротив, низкая концентрациия ТПО в крови при нормальных мегакариоцитах подразумевает повышенную деструкцию тромбоцитов, а значит предполагает приоритетность использования блокаторов Fc-рецепторов [352].
7.8.4. Диагностика тромбоцитопении
Диагноз ТП устанавливается при снижении уровня тромбоцитов в клиническом анализе крови менее 100 тыс/мкл. в двух анализах крови.
Таблица 15 Критерии диагностики тромбоцитопении
Номер | Синдром | Иммунная тромбоцитопения | Неиммунная тромбоцитопения |
---|
1. | Изолированная тромбоцитопения как минимум в 2-х анализах | + | + |
2. | Изменение морфологии тромбоцитов | +/- | + |
3. | Отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов | + | - |
4. | Повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миелограмме | + | +/- |
5. | Нормальные размеры селезенки | + | +/- |
6. | Наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре | + | - |
7. | Высокая ВН РНК ВИЧ | - | +/- |
8. | Наличие антител к ВИЧ | - | +/- |
9. | Изменение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, щелочной фосфатазы, ЛДГ) | -/+ | +/- |
10. | Употребление наркотических препаратов | -/+ | +/- |
+ обязательно имеется, - отсутствует, +/-часто, -/+редко
Критерии диагностики иммунной тромбоцитопении:
Критерии диагностики иммунной тромбоцитопении:
- Изолированная тромбоцитопения менее 100,0*109/л в двух анализах крови;
- Визуальная оценка количества и морфологии тромбоцитов;
- Определение повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
- Нормальные размеры селезенки при УЗИ;
- Отсутствие высокой ВН РНК ВИЧ;
- Отсутствие антител к ВИЧ;
- Определение содержания антитромбоцитарных антител в высоком титре.
Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования.
Методы обследования разделяются на две группы: основные и потенциально информативные (табл. 16).
Таблица 16. План обследования пациентов для диагностики иммунной тромбоцитопении (ИТП)
Основные методы обследования | Потенциально информативные |
---|
Клинический анализ крови с подсчетом уровня тромбоцитов по мазку | Гистологическое исследование костного мозга |
Цитологическое исследование костного мозга | Функциональные пробы почек |
Функциональные пробы печени | АТ к группе герпес-вирусов, ЦМВ, ЭБВ |
Маркеры гепатита В, С | Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) |
Определение ВН РНК ВИЧ | Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) |
Определение антител к ВИЧ | Компьютерная томография органов грудной полости |
Определение содержания антитромбоцитарных антител | Маркеры тромбофилии |
| Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) |
7.8.5. Классификация тромбоцитопении
Таблица 17. Классификация тромбоцитопении относительно длительности
Впервые диагностированная | В течение 3 месяцев после постановки диагноза |
---|
Персистирующая | В течение от 3 до 12 месяцев после постановки диагноза |
Хроническая | Длительность более 12 месяцев |
Таблица 18. Классификация тромбоцитопении по характеру и выраженности геморрагического синдрома
Степень | Выраженность кровопотери | Пример |
---|
0 | Нет геморрагий | |
1 | Петехии и экхимозы (единичные) | Петехии. Кровоизлияния на слизистых оболочках, кровоизлияния в склеры без нарушения зрения |
2 | Незначительная кровопотеря | Мелена, рвота с кровью, гематурия, кровохарканье |
3 | Выраженная потеря крови | Любое кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей |
4 | Тяжелая кровопотеря | Кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаза |
7.8.6. Клиническая картина:
- Спонтанный или посттравматический кожный геморрагический синдром (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы;
- Петехии и экхимозы на слизистых;
- Носовые и десневые кровотечения;
- Мено- и метроррагии, реже - желудочно-кишечные кровотечения;
- Гематурия;
- Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0*109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов).
7.8.7. Терапия тромбоцитопении
Тромбоцитопения требует при наличии геморрагического синдрома активного терапевтического вмешательства [353].
Таблица 19. Связь количества тромбоцитов с клиническими проявлениями
Количество тромбоцитов | Значение |
---|
≥100х109/л | Полностью обеспечивает гемостаз. Позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без риска кровотечений. |
>50х109/л | Безопасная концентрация тромбоцитов. Отсутствие спонтанного геморрагического синдрома. При появлении признаков кровоточивости при данном количестве тромбоцитов следует искать дополнительные провоцирующие факторы или учитывать наличие сосудистой патологии у пациентов преклонного возраста. |
30-50х109/л | Терапия проводится только при наличии геморрагического синдрома. |
<10х109/л | Критический для развития опасных для жизни геморрагический проявлений уровень тромбоцитов. Пациенты с такой тромбоцитопенией нуждаются в безотлагательной терапии, независимо от степени клинических проявлений геморрагий. |
Факторы, учитываемые в процессе принятия решения о лечении ИТП [354]:
- Наличие активных кровотечений;
- Количество тромбоцитов;
- Возраст пациента;
- Коморбидность;
- Образ жизни пациента и связанный с ним риск кровотечений;
- Наличие дополнительных факторов кровотечений (например, уремия, хронических заболеваний печени);
- Предсказуемые нежелательные эффекты предлагаемого метода лечения;
- Предпочтения самих пациентов.
Принципиальным отличием терапевтического подхода при ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является приоритетность АРТ.
Эффективность данного подхода объясняется различными механизмами влияния АРВП на тромбоцитопению, например:
- Снижение вирусной нагрузки и как следствие уменьшение отрицательного влияния ВИЧ на гемопоэз;
- Адекватный терапевтический подход в отношении имеющейся оппортунистической инфекции, играющей роль в развитии тромбоцитопении в данной клинической ситуации, за счет восстановления иммунной компетенции;
Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, при исключении других механизмов тромбоцитопении, а также отсутствие отшнуровки тромбоцитов в костном мозге при увеличенном количестве мегакариоцитов, выявлении тромбоцит-ассоциированных антител в качестве второй линии терапии выступают стандартные для лечения ИТП препараты: глюкокортикостероиды (по АТХ-классификации: кортикостероиды системного действия) и ВВИГ**.
- Рекомендуется применять преднизолон** из расчета 0,5-1 мг/кг/сутки перорально 2-3 недели с последующей постепенной отменой в течение 3-4 недель. Альтернативная схема применения ГКС является высокодозная терапия дексаметазоном** 40 мг перорально или внутривенно 1-4 дни, в сумме до 4 циклов с промежутками в 2-4 недели между циклами. При проведении данной схемы терапии нужно обязательно предварительное исключение активных оппортунистических инфекций с поражением легочной ткани, туберкулеза, предварительное исследование иммунологического статуса и вирусной нагрузки [378] (5С).
Комментарий: Учитывая иммуносупрессивный эффект ГКС, у ВИЧ-инфицированных рекомендуется их применение в минимальной эффективной дозе.
- Рекомендуется применение ВВИГ** по схеме 1 г/кг/сутки внутривенно в течение 1-2 дней либо 400 мг/кг/сутки внутривенно в течение 5 дней [378] (5С).
Комментарий: Преимущество данного подхода заключается в отсутствии выраженного иммуносупрессивного эффекта, что чрезвычайно важно у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также быстрый терапевтический эффект.
- Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности терапии первой линии в качестве альтернативной терапии возможно применение агонистов ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) #ромиплостим и элтромбопаг**. Миметики тромбопоэтина – препараты не иммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецепторов к тромбопоэтина на тромбоцитах и мегакариоцитах [353, 389] (4С).
Элтромбопаг** является агонистом рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах и тромбоцитах, но и на стволовых клетках крови. Связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкурируя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуномодулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток [356].
#Ромиплостим – ранее известный как АМG531 – синтезированный белок, аналог тромбопоэтина, который регулирует производство тромбоцитов. Представляет собой Fc – пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличении образования тромбоцитов [353].
Элтромбопаг** является агонистом ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) и, согласно современным рекомендациям, препаратом второй линии терапии для пациентов с ИТП при рефрактерном течении заболевания. [354].
- Рекомендовано: применение элтромбопага** 50 мг перорально каждый день. Рекомендации относительно дозировки #ромиплостима установлены в пределах 1-4 мкг/кг/неделю подкожно с началом терапии с минимальной дозы с необходимостью ее дальнейшего титрования в зависимости от количества тромбоцитов [389] (4C).
Спленэктомия
- Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, ГКС, ВВИГ и аТПО-рецепторов рассмотрение спленэктомии. Эффективность данного метода оценивается в 50% [349] (4С).
Комментарий: Удаление селезенки подразумевает значительное увеличение риска сепсиса после самого оперативного вмешательства и риска инфекционных осложнений вообще, в связи с чем целесообразность данного подхода должна быть тщательно взвешена и выполнима только по жизненным показаниям, в случае угрожающего жизни генерализованного геморрагического синдрома.
Учитывая наличие прямого цитотоксического действия ВИЧ на мегакариоциты, реализуемое через CXCR4 на последних, перспективным видится терапевтический подход, подразумевающий медикаментозное ингибирование указанного рецептора или уменьшение его непосредственной экспрессии на поверхности клеток.
Показания к госпитализации:
- Геморрагический синдром III-IV степени;
- Глубокая тромбоцитопения, не менее 20х109/л, при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе;
- Наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний;
- Осложнения от проводимой терапии;
- Несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.
7.9. ВИЧ-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЛИМФОМЫ
Инфицирование ВИЧ является фактором повышения уровня заболеваемости, как онкологическими, так и онкогематологическими заболеваниями. Риск возникновения лимфомы у пациента с ВИЧ-инфекцией в 30-1000 раз выше по сравнению с неинфицированной популяцией. Данный риск, хоть и в меньшей степени, сохраняется даже не фоне АРТ. Прекращение терапии, приводящее к снижению CD4 клеток и к повышению ВН РНК ВИЧ, также увеличивает риск развития лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), лимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наиболее частыми онкогематологическими нозологическими единицами у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Лимфома Ходжкина (ЛХ), индолентная (ИЛ), плазмобластная (ПБЛ) и первичная выпотная лимфома (ПВЛ) встречаются реже, чем упомянутые выше нозологии. При этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более низким количеством CD4 в момент установления диагноза в сравнении с другими ВИЧ-ассоциированными лимфомами [357].
На фоне АРТ, частота лимфом, особенно ПБЛ, значительно снизилась, однако, до сих пор лимфопролиферативные заболевания остаются одной из основных причин летальных исходов у ВИЧ-инфицированных. [358] Пожилой возраст, развитие лимфомы на фоне АРТ, низкое количество CD4 в момент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная нагрузка, а также более агрессивная гистологическая картина являются факторами повышенной летальности среди ВИЧ-положительных пациентов с лимфомой [359].
Среди факторов патогенеза выделяется:
- Иммуносупрессия. Приводит к снижению мониторинговой активности иммунитета в виде выявления и уничтожения клеток с измененным генотипом. Исследования демонстрируют обратную связь риска появления лимфомы с количеством CD4. Отмена АРТ приводит к шестикратному увеличению риска стимуляции канцерогенеза и 3,7-кратному увеличению риска развития лимфомы на фоне падения количества CD4;
- Онкогенное действие ВИЧ [360]. Установлена прямая связь между изменением лимфомогенеза и уровнем ВН РНК ВИЧ у пациентов [361];
- Коинфекция с другими онкогенными вирусами [362]. Важное место в патогенезе отводят коинфицированности вирусом Эпштейн-Барр. Вирус герпеса человека 8 типа также играет роль и очень часто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой.
- Дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции В-клеток может годами предшествовать лимфоме.
- Генетические особенности инфицированного пациента. Гетерозиготный статус CCR5-D32 – корецептора, необходимого для проникновения ВИЧ-1 в клетку, обнаруживает меньший риск развития лимфомы, а мутация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1) наоборот является риск-повышающим фактором лимфомогенеза [361].
7.9.1. Диагностика
Диагноз лимфопролиферативного заболевания у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют ткани, полученные из: биопсированного лимфоузла, удаленной селезенки, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину исследуемого заболевания. Дифференциальную диагностику ЛАП до гистологического подтверждения следует проводить в первую очередь с туберкулезом, ЛАП при инфекциях необходимо дифференцировать с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. При объемном образовании ЦНС проводится стереотаксическая биопсия опухоли с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации пациента неврологом и окулистом (при высоком внутричерепном давлении значительно увеличивается риск неврологических осложнений, связанных с проводимой манипуляцией). При подозрении на лимфому Беркитта производится FISH-исследование на ген cMYC.
Стадирование лимфопролиферативного опухолевого процесса выполняют, основываясь на принятой для данного варианта лимфомы системы стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).
При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции.
Рекомендуется указать последние результаты исследований CD4+ лимфоцитов и ВН РНК ВИЧ [385] (5C).
Основные варианты лимфопролиферативных заболеваний ВИЧ-ассоциированных пациентов указаны в табл №20
Таблица 20. Основные варианты лимфом, встречающиеся у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Лимфома | Характеристика | Код МКБ | Классификация (стадирование) |
---|
Диффузная В-крупноклеточная лимфома | Составляет 60% от всех лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Связана с низким уровнем CD4. АРТ снижает частоту развития на ≈50%. | С83.3 | Ann Arbor |
Лимфома Беркитта | Составляет 30% от всех лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Не зависит от уровня CD4. АРТ мало влияет на частоту развития. | С83.7 | S.B. Murphy |
Периферическая Т-клеточная лимфома | Составляет 5% от всех лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Неблагоприятный прогноз. | С 84 | Ann Arbor |
Плазмобластная лимфома | Системная составляет 2% от всех лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Локальное поражение полости рта составляет 2% от всех лимфом у ВИЧ-инфицированных. | С85 | Ann Arbor |
Первичная лимфома серозных полостей, первичная лимфома ЦНС | Редко встречается у пациентов на фоне АРТ, составляет 1% от всех лимфом у больных ВИЧ-инфекцией. Значительная ассоциация с HHV-8 и ЭБВ. Неблагоприятный прогноз. | С83.8/ C83.7 | Не стадируется |
Лимфома Ходжкина − Лимфоидное преобладание − Нодулярный склероз − Смешанно- клеточный вариант − Лимфоидное истощение | Частота встречаемости в сравнении с другими лимфомами возрастает на фоне АРТ. Смешанно-клеточный вариант и лимфоидное истощение часто встречаются. | С81 С81.0 С81.1 С81.2 С81.3 | Ann Arbor |
- Всем пациентам с подозрением на лимфому с установленным ВИЧ-статусом рекомендуется исследование CD4+лимфоцитов и актуальной ВН РНК ВИЧ перед началом противоопухолевой терапии [385] (5C).
7.9.2. Клиническая картина
В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированные лимфомы имеют экстранодальную локализацию с вовлечением желудка, кишечника, печени, полости рта, костного мозга, сердца и перикарда, легких, кожи, яичек, молочных желез, ЦНС (особенно часто это выявлялось до широкого внедрения AРT).
Одной из специфических особенностей ВИЧ-ассоциированных лимфом, является частые абсцедирующие и некротические изменения слизистых оболочек в области опухолевого очага серозных и ротовой полостях. Биопсия опухоли желудочно-кишечного тракта, как правило, часто бывает недостаточно информативной из-за массивного некротического изъязвления, затрудняющего получения опухолевого материала.
В большинстве случаев пациенты поступают в медицинский стационар в поздней стадией заболевания: с лихорадкой и потерей массы тела (В-симптомы), массивными очагами поражения, высокой активностью лактатдегидрогеназы. У большинства пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами наблюдается сочетание нескольких нозологий: туберкулеза, бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.
7.9.4. Терапия
- Одновременное проведение АРТ и курсов химиотерапии признано безопасным. Учитывая широкий набор современных препаратов для АРТ, рекомендовано воздержание от использования в схемах АРТ параллельно с ПХТ таких препаратов, как зидовудин**, Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин** и ритонавир** [362,363].
Комментарий: у пациентов с большой опухолевой массой и/или высокой ВН РНК ВИЧ, ПХТ начинается с проведения предфазы лечения циклофосфамидом** и дексаметазоном** на фоне адекватной симптоматической терапии.
Прогностическая модель оценки риска поражения ЦНС у больных с ДБККЛ.
Факторы:
- Возраст>60 лет;
- Уровень сывороточной ЛДГ – выше референсных значений;
- Статус больного по шкале ECOG >1;
- Стадия заболевания III и IV;
- Экстранодальное поражение >1 локации;
- Поражение почек или надпочечников.
Наличие каждого фактора оценивается в 1 балл
Низкий риск | Средний риск | Высокий риск |
---|
0-1 | 2-3 | 4-6 или наличие поражения почек или надпочечников |
Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели:
- Наличие ВИЧ-инфекции;
- Тестикулярная лимфома;
- High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6;
- Первичная кожная ДБКЛ, leg type;
- Стадия IE ДББКЛ груди.
7.9.5. Влияние АРТ на терапию ВИЧ-ассоциированных лимфом
Введение АРТ значительно увеличило продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных, уменьшилась и смертность от инфекционных сопутствующих заболеваний, поэтому агрессивные лимфомы чаще становятся первым проявлением ВИЧ-инфекции. При подборе схем АРТ и ПХТ конкретному пациенту необходимо учитывать возможность взаимодействия АРВП и препаратов, применяемых для лечения лимфом. Вопрос о выборе конкретных схем рекомендуется решать совместно онкогематологом и инфекционистом. При этом, как правило, схема АРТ «подстраивается» под схему ПХТ. Наличие лекарственных взаимодействий можно уточнить на сайте www.hiv-druginteraction.org.
7.9.6. ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) является агрессивной формой лимфомы, которая в том числе относится к категории ВИЧ–ассоциированных. Около половины (45%) всех лимфом у ЛЖВ приходится именно на данный вид.
Первичная выпотная лимфома
Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) - редкий тип В-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у иммунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-инфицированные и пациенты на иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде. Основная характеристика ПЭЛ - опухолевые выпоты в полостях тела без обнаруживаемых опухолевых масс.
Лимфома Беркитта
ЛБ является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. Транслокация в гене MYC, а также генетические события в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-зависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC, повышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отличается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95% или выше.
По сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ составляет 1-2% НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ у ВИЧ-инфицированных больных составляет 10-35% по различным литературным данным.
Данная лимфома ассоциирована с более высоким уровнем СД4 в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ.
Первичная лимфома ЦНС
Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) - редкая форма экстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно ограничивающаяся поражением головного мозга, глаз и спинномозговой жидкости без признаков системного распространения. Около 15% неходжкинских лимфом у ЛЖВ составляет данный тип лимфомы. Прогноз в данном случае неблагоприятный – медиана выживания 2-4 месяца, однако, данный показатель выше у пациентов на фоне проведенной химиотерапии (18 месяцев).
Рекомендовано:
- Для ВИЧ-инфицированных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
- Даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции, рекомендуется рассмотрение возможности начала терапии высокими дозами метотрексата**;
- Для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся, в связи с этим, кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [364] (4С).
Лучевая терапия
В качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендуется облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр [365] (5С).
Лимфома Ходжкина
Хотя ЛХ не считается СПИД-индикаторным злокачественным новообразованием, тем не менее множество исследователей продемонстрировало в 5–20 раз более высокую частоту ЛХ у ВИЧ-инфицированных по сравнению с общей популяцией. Пациенты с ВИЧ-ассоциированной ЛХ чаще имеют В-симптомы и поздние стадии, с поражением костного мозга, позвоночника, а также экстранодальные поражения.
В отличие от других ВИЧ-ассоциированных лимфом, ЛХ может возникать при умеренно сниженном иммунном статусе и обычно не связана с тяжелым иммунодефицитом. Адаптированный подход к лечению представляет собой терапию для пациентов с ЛХ, независимо от наличия ВИЧ-инфекции.
Пациенты с ранним благоприятным выявлением заболевания должны получить 4 цикла ABVD (блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) с последующим обсуждением применения лучевой терапии. В то время как пациенты с неблагоприятным прогнозом заболевания (высокий индекс коморбидности, большая масса опухоли) должны получить не менее 6 циклов АБВД с последующим проведением ауто-ТГСК.
Базовая линия BEACOPP (блеомицин**, этопозид**, циклофосфамид**, винкристин**, прокарбазин**, преднизолон**) или смена терапии с ABVD на ВЕАСОРР после проведения 3-4 курса является выбором лечения для пациентов с поздней стадией: наличие экстранодального поражения, лейкемизация, поражение костей скелета.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у ВИЧ-инфицированных с лимфомами
Лечение рецидивов и резистентных форм лимфом у ВИЧ-инфицированных также должно быть проведено в соответствии с рекомендациями пациентам без ВИЧ-инфекции. Стандартом терапии второй линии, либо раннего рецидива заболевания является циторедуктивная ПХТ с обязательным проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). При диагностике рецидива или недостаточной эффективности первой линии терапии следует связаться с гематологическим центром, где планируется проведение ауто-ТГСК, для совместного планирования второй линии терапии, чтобы избежать перерыва между ПХТ второй линии и ауто-ТГСК. Только своевременное проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК гарантирует успех терапии рецидивов и резистентных форм лимфом при ВИЧ-инфекции.
8. Патологоанатомическая диагностика
Особенности патологоанатомического вскрытия, умерших от ВИЧ-инфекции.
Тела умерших от инфекционных заболеваний или при подозрении на них подлежат обязательному вскрытию в соответствии с ФЗ-323, Приказом МЗ РФ от 6 июня 2013 г. № 354н «О порядке проведения патологоанатомических вскрытий». Тактика патологоанатомического исследования принципиально соответствует общим установкам для полноценного морфологического исследования умерших от инфекций.
Наиболее важной особенностью вскрытия при инфекционных заболеваниях является проведение широкого спектра лабораторных и гистологических исследований. [220,221].
Морфологическая диагностика поражений, вызванных ВИЧ-инфекцией
При макроскопическом исследовании во время вскрытия возможности диагностики самой ВИЧ-инфекции крайне ограничены.
Значительно больше информации может быть получено при гистологическом исследовании. Гистологическому исследованию подлежат все макроскопически изменённые очаги.
Особенности течения и морфологической диагностики туберкулеза при ВИЧ инфекции
Туберкулез в настоящее время следует считать ведущим вторичным заболеванием при ВИЧ инфекции (B20.0). Туберкулёз может являться как предшествующей патологией, так вновь развиваться уже на фоне ВИЧ-инфекции. В структуре туберкулеза преобладает поражение лимфатических узлов разных групп – средостения, брюшной полости, периферических лимфоузлов. Среди поражений других органов возможны поражение почек, селезенки, печени, надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы, матки, яичников, яичек, придатков яичек, предстательной железы и пр.
После проведения патоморфологического исследования различные формы туберкулеза легких выявлялись у большинства умерших от ВИЧ, диссеминированный туберкулез диагностирован более чем у 90% больных, причем изолированное поражение легких наблюдалось крайне редко.
Особенности течения и морфологической диагностики пневмоцистоза при ВИЧ инфекции. В20.6
Клинически значимые поражения у человека возбудитель пневмоцистоза P. jirovеcii вызывает только в условиях резко выраженного иммунодефицита, чаще у недоношенных новорожденных, пациентов с глубокими иммунодефицитами и больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях. Клиническая диагностика строится на признаках прогрессивно нарастающей на протяжении недель и месяцев тяжёлой дыхательной недостаточности в сочетании с минимальной или умеренной характерной рентгенологической картиной. Доступные методы лабораторной диагностики отсутствуют. Большое значение в клинической диагностике приобретают цитологические исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости или мокроты.
Макроскопически легкие при пневмоцистозе могут иметь характерные черты. В типичных случаях этот диагноз может быть установлен на основании необычно больших размеров неспадающихся легких «резинистой» плотности, с гладкой блестящей поверхностью разреза и отсутствия других причин развития таких изменений.
В течении пневмоцистной пневмонии выделяют 3 стадии. При микроскопическом исследовании с отечной стадии выявляются весьма характерные изменения. В острой фазе болезни на поверхности слизистой оболочки мелких бронхов обнаруживаются пневмоцисты, хорошо окрашивающиеся при PAS-реакции и, особенно, при импрегнации серебром по методу Грокотта.
Наиболее типичным является накопление пневмоцист в альвеолярных ходах и полостях альвеол. При относительно длительном течении заболевания отмечается утолщение межальвеолярных перегородок и их инфильтрация моноцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками. В ряде случаев отмечается развитие фиброзно-кистозных изменений, дистелектазы с чередованием ателектатических участков и эмфизематозно расширенными альвеолами.
Особенности течения и морфологической диагностики токсоплазмоза при ВИЧ инфекции. В20.8
При ВИЧ-инфекции для токсоплазмоза наиболее характерны поражения головного мозга. При остром течении процесса как в нервных клетках, так и внеклеточно обнаруживаются токсоплазмы. Возникают некротические изменения при слабо выраженной экссудативной, преимущественно микроглиальной реакции. В результате поражения сосудов возможен вторичный очаговый асептический колликвационный некроз. Очаги некроза могут быть одиночными и множественными. В дальнейшем некротизированная ткань рассасывается с образованием кист.
Кроме головного мозга при токсоплазмозе могут отмечаться также поражения лимфатических узлов, печени и других органов.
Особенности течения и морфологической диагностики криптококкоза при ВИЧ инфекции. В20.5
Макроскопически криптококкоз можно заподозрить только при массивном поражении мягких мозговых оболочек, когда они несколько утолщаются и приобретают «студневидный» вид. Основное диагностическое значение в патологоанатомической практике приобретает гистологическое исследование, при котором при окраске гематоксилином-эозином определяются округлые бледно-окрашенные образования по своим размерам близкие к эритроциту. Для криптококков крайне характерно нахождение в «микрокистах» в веществе головного мозга и других органов с минимальной клеточной реакцией.
Особенности течения и морфологической диагностики цитомегаловирусной инфекции при ВИЧ инфекции. В20.2
Выявление характерным образом трансформированных клеток при гистологическом исследовании с высокой точностью говорит о репликативной форме этой инфекции. В качестве дополнительного метода диагностики может быть использована иммуногистохимическая реакция, выявляющая поражённые клетки до развития цитомегалической трансформации. Вокруг содержащих вирусные включения клеток закономерно определяется лимфогистиоцитарная и эозинофильная инфильтрация.
Цитомегалические поражения выявляются в надпочечниках, почках, лёгких, печени, головном мозге, сетчатой оболочке глаза, щитовидной железе и других органах, а также – в слизистых оболочках ЖКТ и эндотелии разных органов.
Особенности течения и морфологической диагностики герпесвирусной инфекции при ВИЧ-инфекции. В20.3
В патологоанатомической практике встречаются очаговые некротические энцефалиты. При гистологическом исследовании определяются очаговые некрозы, с различной степенью выраженности пролиферацией глии и васкулитами. Наиболее характерным является появление клеток с гиперхромными ядрами, иногда определяются четкие внутриядерные базофильные включения. Также встречаются афтозные поражения слизистых оболочек.
Иммуногистохимическое изучение поражений, вызванных вирусом простого герпеса, показывает наличие двух принципиальных форм – с экспрессией антигена вируса в клетках ретикулоэндотелиальной системы без поражения паренхиматозных клеток и сочетанное поражение вирусом клеток ретикулоэндотелиальной системы и паренхиматозных клеток. В последнем случае имеются отчетливые морфологические признаки герпес-вирусного поражения тканей, чаще в виде мелких «некротических узелков».
Опухолевые процессы при ВИЧ-инфекции
Саркома Капоши (В21.0), ассоциированная с вирусом герпеса 8 типа у молодых пациентов, является классической ВИЧ/СПИД-ассоциированной патологией. Первичная локализация на коже, а также слизистых оболочках полости рта в виде красно-коричневой сосудистой папулы или узлового образования. Возможно метастазирование в легкие, лимфатические узлы, органы желудочно-кишечного тракта. Наблюдались случаи СК с первичным поражением слизистых оболочек. Различают стадии пятна, папулы и нодулярного поражения.
Для больных ВИЧ-инфекцией с развитием СК (так называемый эпидемический тип СК) характерны молодой возраст и наличие, помимо кожных элементов, висцеральных проявлений.
Лимфома головного мозга (В.21.2) является изолированной экстранодулярной В клеточной опухолью.
Характерно развитие генерализованных форм поражения с вовлечением в процесс всех групп лимфатических узлов и различных внутренних органов (селезенки, печени, легких, кишечника и пр.). В последнее время отмечается учащение на фоне ВИЧ-инфекции и многих других опухолей, в том числе плоскоклеточного рака шейки матки, обусловленного вирусом папилломы человека.
Рекомендации по принципам патологоанатомической диагностики ВИЧ-инфекции и формулировке патологоанатомического диагноза и шифрования) в соответствии с МКБ-10.
Общие принципы посмертной диагностики ВИЧ-инфекции включают в себя:
- Установление ВИЧ-статуса;
- Диагностика иммунодефицитного состояния при вскрытии;
- Диагностика оппортунистических инфекций и других вторичных заболеваний при вскрытии;
- согласование окончательного диагноза со специалистами центра СПИД;
- ЛКК (КИЛИ) в ЛПУ при расхождении диагноза.
Для оформления диагноза ВИЧ-инфекция необходимо учитывать клинические критерии, результаты лабораторных исследований (ИФА, ИБ, иммунограмма (данные по абсолютному и относительному количеству CD4, ВН) характеризовать морфологические проявления ВИЧ-инфекции.
При отсутствии или невозможности правильной интерпретации данных ИФА / ИБ нужно учитывать данные выявления РНК или ДНК ВИЧ.
- Состояние лимфоидной ткани – гиперплазия или лимфоидное опустошение лимфатических узлов, селезенки;
- Наличие ВИЧ-энцефалита или ВИЧ-энцефалопатии;
- Потеря веса – степень истощения;
- Выделение маркерных инфекций или опухолей с оценкой их роли в генезе смерти
Отсутствие признаков иммунодефицитного состояния позволяет говорить о ВИЧ-инфекции в острой или субклинической стадии, в этих случаях она чаще рассматривается как сопутствующее заболевание при наличии других заболеваний, с которыми можно связать летальный исход (вирусные гепатиты, крупозная пневмония, грипп и др.)
При формулировании диагноза и оценке случаев ВИЧ-инфекции при манифестации СПИД обязательно следует учитывать наличие наркомании, а также хронических вирусных гепатитов (как правило, В+С или С). Именно хронические вирусные гепатиты в своей терминальной стадии и характерными осложнениями (пищеводными и желудочными кровотечениями, флегмонами желудочно-кишечного тракта с асцит-перитонитами и т.д.) в последнее время всё чаще становятся основными заболеваниями в тех случаях, когда ВИЧ инфекция рассматривается в рубрике сочетанное, конкурирующее или сопутствующее заболевание.
При наличии у больного до выявления ВИЧ-инфекции инфекционных и/или онкологических заболеваний, в том числе туберкулеза (например, фиброзно-кавернозного, цирротического), в случае летального исхода первоначальной причиной смерти следует как правило считать инфекционные или онкологические заболевания, а ВИЧ-инфекция может занимать позицию коморбидного или сопутствующего заболевания / состояния (в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции).
При наличии состояний, относящихся к списку СПИД-маркерных, требуется обязательное указание в диагнозе после фазы ВИЧ-инфекции «СПИД». Все состояния, относящиеся к СПИДу, требуют четкого подтверждения с использованием соответствующих методик и вынесения в диагноз ВИЧ-инфекции.
Без объективного подтверждения на аутопсии СПИД-индикаторной патологии (например, при наличии только записи лечащего врача в медицинской документации) СПИД как причина смерти в диагноз не выносится.
С учетом международных данных, к СПИД-индикаторным заболеваниям следует также отнести все В-клеточные неходжкинские лимфомы.
Для установления понятия «выраженный иммунодефицит» и отнесения проявлений туберкулеза и других инфекционных заболеваний к СПИДу лабораторным критерием следует считать число CD4 <200 кл/мкл (в соответствии с требованиями ВОЗ) при последнем обследовании. При наличии в иммунограмме большего числа CD4 решение вопроса об отнесении патологического процесса к СПИДу следует принимать с учетом морфологических признаков ВИЧ-инфекции и проявлений иммунодефицитного состояния, при необходимости комиссионно.
При наличии в диагнозе шифра по МКБ-10 В20.7, В21.7 или В22.7 требуется указание в диагнозе всех вторичных заболеваний, выявленных у пациента.
Примеры рекомендуемого построения диагноза (см. Приложение А3.8)