yandex track
Возможности комбинированной терапии деменции
ДеменцияБолезнь АльцгеймераКомбинированная терапия

Возможности комбинированной терапии деменции

Одной из основных проблем современной гериатрии является деменция. Согласно данным, изложенным в докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2 сентября 2021 года «О состоянии мер общественного здравоохранения по борьбе с деменцией», в настоящее время мировое сообщество с трудом справляется с этой проблемой. Отмечается неуклонный рост числа пациентов в состоянии деменции. По оценкам ВОЗ, на сегодняшний день таких пациентов более 55 миллионов человек. Ожидается, что к 2030 году этот показатель увеличится до 78 миллионов, а в 2050 году составит 139 миллионов человек[1,2]


В клинических рекомендациях Российского общества психиатров, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденных научным советом МЗ РФ в 2020 году, деменция рассматривается как нейропсихиатрический синдром[3]. В структуре деменции лежит приобретенное длительное (более 6 мес.) клинически значимое когнитивное снижение в виде тяжелых нарушений, которые сопровождаются обеднением эмоций, расстройством эмоционального контроля, поведения или мотивации. Деменция крайне негативно сказывается на памяти, мышлении и других когнитивных функциях, а также приводит к серьезным нарушениям способности человека выполнять повседневные задачи. Как отметил Генеральный директор ВОЗ Тедрос Гебрейесус:

Деменция не только лишает миллионы людей памяти, самостоятельности и достоинства, но и отнимает у нас друзей и близких[1,2]

Болезнь Альцгеймера наиболее распространенная причина возникновения деменции

Среди причин развития деменции могут быть различные заболевания (нейродегенеративные, цереброваскулярные, дисметаболические, аутоиммунные, инфекционные), черепно-мозговые травмы и органические поражения головного мозга. Однако наиболее распространенной причиной является болезнь Альцгеймера (БА). На нее приходится 6070% всех случаев возникновения деменции[3]


Ключевым звеном в патогенезе БА является нарушение метаболизма белка предшественника амилоида. В норме данный белок расщепляется на полипептиды, которые не являются патогенными. При БА данный процесс нарушается, происходит агрегация нерастворимых его фрагментов в патологический белок β-амилоид (рис. 1). 

Рис. 1. Структура водного раствора белка β-амилоида (Аβ)

(источник https://www.nature.com/articles/aps201728)


Аβ обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в паренхиме головного мозга и в стенках сосудов с формированием так называемых «сенильных бляшек». В дальнейшем этот процесс приводит к повреждению и гибели нейронов. Также в тканях головного мозга происходит формирование патологических внутринейрональных «нейрофибриллярных сплетений», цитоскелет которых состоит из тау-протеина (рис. 2).


Рис. 2. Тау-белок

(источник https://www.mdpi.com/1422-0067/19/10/2910/htm)


В результате мутаций тау-протеин при БА имеет измененный вид и представлен в гиперфосфорилированной форме. Этот процесс впоследствии также сопровождается нарушением стенки нейрона и дальнейшей гибелью клетки. 


В патофизиологии БА значительная роль отводится изменениям, происходящим со стороны нейромедиаторных систем. В основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение ацетилхолинергической системы. Установлено прямое соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом. Важное значение в патогенезе БА имеют дисфункция глутаматергической системы и процессы эксайтотоксичности, ведущие к повреждению и гибели нейронов под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать ионотропные рецепторы глутамата: N-метил-D-аспартат (NMDA-рецепторы) и рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA-рецепторы). В меньшей степени и значительно позже возникает недостаточность серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем.


Кроме того, возможную роль в патогенезе БА играет кальциевая дизрегуляция. Считается, что все эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются за 1015 лет до появления первых клинических признаков заболевания[3].

Комбинированная терапия современная стратегия лекарственной терапии деменции

Клинически доказано, что у всех пациентов с деменцией рекомендуется применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов. К ним относятся диета, отказ от курения, регулярная физическая активность и стимуляция познавательных функций[3].


Фармакологические подходы включают в себя базовую терапию и дополнительную терапию (нейропротекторы, предшественники ацетилхолина, ницерголин, препараты гинкго и др.). Базисная терапия применяется с целью снижения выраженности когнитивных нарушений и возможного замедления прогрессирования заболевания.


Для большинства форм деменции базисной терапией является применение двух классов препаратов — ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) и антагонистов NMDA-рецепторов (мемантин). ИХЭ (донепезил, галантамин и ривастигмин) замедляют распад ацетилхолина, выбрасываемого в синаптические щели, и тем самым увеличивают холинергическую нейротрансмиссию (передачу нервного импульса). Мемантин способствует снижению нейротоксичности глутамата, замедляет прогрессирование заболевания, оказывает нейропротекторное, антиспастическое действие. Также он помогает нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания. Базовая терапия не только положительно влияет на ключевые проявления когнитивных расстройств, но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей. Кроме того, терапия оказывает положительное влияние на выраженность некогнитивных нервно-психических расстройств[3-5].


В последние годы было проведено много рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных безопасности и эффективности комбинированной терапии ИХЭ и антагонистами NMDA-рецепторов при умеренной и тяжелой степени тяжести БА. Большинство полученных данных указывает на то, что сочетание обоих классов препаратов является значительно более эффективным в лечении деменции, чем монотерапия[3-5]


В декабре 2014 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило фиксированный комбинированный препарат мемантина пролонгированного высвобождения и донепезила для пациентов с умеренной и тяжелой формой БА. В целом ряде РКИ было показано, что комбинация мемантина и донепезила при умеренной и тяжелой БА обеспечивает дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией ИХЭ и помогает отсрочить время до госпитализации в дома престарелых[6]. Исследование Deardorff W.J. и Grossberg G.T. 2016 года по изучению мемантина пролонгированного действия по сравнению с плацебо у пациентов, принимающих стабильную дозу ИХЭ донепезила, выявило статистически значимые преимущества в отношении познания и глобального статуса, но не функционирования. Лечение мемантином и донепезилом в целом переносится хорошо[6]

Миореол® современная инновационная фиксированная комбинация (донепезил + мемантин) для лечения умеренной и тяжелой деменции

В 2021 году в России был зарегистрирован отечественный лекарственный препарат Миореол®, представляющий собой фиксированную комбинацию ИХЭ донепезила и антагониста NMDA-рецепторов мемантина (компания «НоваМедика», Россия).


Препарат Миореол® представлен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Препарат выпускается в четырех дозировках (10+5 мг, 10+10 мг, 10+15 мг, 10+20 мг) [7]. Изучение биоэквивалентности фиксированной комбинации донепезил + мемантин в дозе 10+20 мг по отношению к совместному применению препаратов Яснал 10 мг («КРКА», Словения) и Акатинол мемантин 20 мг («Мерц Фарма ГмбХ», Германия) натощак однократно в сутки у здоровых добровольцев проводилось на базе Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова[8]. По результатам исследования фиксированная комбинация Миореол® оказалась эквивалентной референтным препаратам Яснал (донепезил) и Акатинол (мемантин), зарегистрированным в России (рис. 3 и рис. 4, источник: «Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова», 2022 год, 122(2):98-104).



Рис. 3. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для донепезила после однократного приема фиксированной комбинации Миореол®

(донепезил+мемантин, 10+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол мемантин 20 мг (R)


Стань частью сообщества, решающего актуальные проблемы вместе с ведущими экспертами

Рис. 4. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для мемантина после однократного приема фиксированной комбинации Миореол® 

(донепезил+мемантин, 10+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол мемантин 20 мг (R)


Также на основании полученных в рамках исследования данных можно сделать вывод об удовлетворительном профиле безопасности исследуемой фиксированной комбинации Миореол®, сопоставимым с профилем безопасности совместного приема препаратов сравнения. 


Наряду с тем, что препараты для лечения деменции должны соответствовать высоким требованиям эффективности и переносимости с учетом их длительного приема, важным аспектом в терапии являются вопросы комплайенса. Точное следование схеме титрации дозы, удобство применения и кратность приема вот те факторы, которые во многом способствуют успеху терапии. 


Фиксированная комбинация донепезила и мемантина (препарат Миореол®) имеет очевидные клинические преимущества и обеспечивает повышение комплаентности терапии за счет:

  • удобства применения (одна таблетка вместо двух, принимаемая 1 раз в сутки); 
  • легкости титрования (наличие широкого спектра выпускаемых доз); 
  • экономической доступности (препарат производится в России)[8].

Все вышеуказанные особенности фиксированной комбинации Миореола® открывают новые возможности в терапии пациентов с деменцией.

Источники

1.Доклад ВОЗ от 02.09.2021. https://www.who.int/ru/news/item/02-09-2021-world-failing-to-address-dementia-challenge, дата доступа: 27.05.2022. 


2.Информационный бюллетень ВОЗ от 21.09.2020. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia, дата доступа: 27.05.2022.


3.Клинические рекомендации Российского общества психиатров, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, МЗ РФ «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста», 2020 г. https://rgnkc.ru/images/metod_materials/KR_KR.pdf, дата доступа: 27.05.2022.


4.Васенина Е. Е., Левин О. С., Сонин А. Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуск. 2017; 117(6): с. 87–95.


5.Knight R., Khondoker M., Magill N. et al. A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in treating the cognitive symptoms of dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2018; 45:131–151. doi: 10.1159/000486546.


6.William James Deardorff, George T. Grossberg. A fixed-dose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-to-severe Alzheimer’s disease. Drug Design, Development and Therapy, 2016; 10: 3267–3279.

7.Инструкция по медицинскому применению лекарственного

препарата  Миореол® ЛП – 007537-261021. https://cdn.pharm-portal.ru, дата доступа: 28.05.2022.


8. Смолярчук Е. А., Лейкин З. Н. Сравнительное клиническое исследование фармакокинетики и биоэквивалентности комбинированного лекарственного препарата Миореол® и совместного применения монопрепаратов, содержащих донепезил и мемантин. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2022; 122(2):98–104. https://doi.org/10.17116/jnevro202212202198


9.Atri et al. Cumulative, additive benefits of memantine-donepezil comЫnation over component monotherapies in moderate to severe Alzheimer's dementia: а pooled агеа under the curve analysis. Alzheimer's Research & Therapy (2015) 7:28 DOl 10.1186/sl3195-015-0109-2

Комментарии • 0

Веселов Андрей Геннадьевич

20 июня в 15:43

Спасибо,все понял

Администратор Medpoint

Подтвержденный аккаунт

20 июня в 10:10

Титровочные дозировки предусмотрены для тех пациентов, которые уже получают донепезил в дозе 10 мг. Титрация идет по мемантину. Пациенты, которые не принимали до этого донепезил и были на монотерапии мемантином, должны проходить титрацию донепезила до дозировки 10 мг, прежде, чем получить Миореол. Соответственно, если они до этого получали мемантин 20 мг, протитровались по донепезилу до 10 мг, им назначают полную дозу Миореола 10+20.

Веселов Андрей Геннадьевич

18 июня в 07:12

Так с какой дозы начинать? 10+5 ?- неделю?, потом менять на др. дозы 1 раз в неделю? до 10+20. Но ведь донепезил в монотерапии начинают с 5мг. *1р в течении 1 мес., а потом добавляют до 10мг. А тут сразу 10мг.!? Плохо , что не расписали схему. ! Вот дозировка 10+20 в упаковке 28шт. , а др. дозировки по сколько в упаковке?, тоже по 28 или 7? Не придется часть таблеток из упаковок с меньшей дозой выбрасывать ?

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Комментарии • 0

Веселов Андрей Геннадьевич

20 июня в 15:43

Спасибо,все понял

Администратор Medpoint

Подтвержденный аккаунт

20 июня в 10:10

Титровочные дозировки предусмотрены для тех пациентов, которые уже получают донепезил в дозе 10 мг. Титрация идет по мемантину. Пациенты, которые не принимали до этого донепезил и были на монотерапии мемантином, должны проходить титрацию донепезила до дозировки 10 мг, прежде, чем получить Миореол. Соответственно, если они до этого получали мемантин 20 мг, протитровались по донепезилу до 10 мг, им назначают полную дозу Миореола 10+20.

Веселов Андрей Геннадьевич

18 июня в 07:12

Так с какой дозы начинать? 10+5 ?- неделю?, потом менять на др. дозы 1 раз в неделю? до 10+20. Но ведь донепезил в монотерапии начинают с 5мг. *1р в течении 1 мес., а потом добавляют до 10мг. А тут сразу 10мг.!? Плохо , что не расписали схему. ! Вот дозировка 10+20 в упаковке 28шт. , а др. дозировки по сколько в упаковке?, тоже по 28 или 7? Не придется часть таблеток из упаковок с меньшей дозой выбрасывать ?

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.