Хронофармакология алкоголизма

Обзор статьи опубликован при поддержке медицинского журнала «Лечащий врач»

Купить номер с этой статьей можно по ссылке

Алкогольная болезнь – это заболевание, вызванное длительной повторяющейся интоксикацией этанолом, которая приводит к возникновению морфологических изменений в органах и системах организма, начиная от минимальных поражений сосудов микроциркуляторного русла до полиорганной патологии, характерной для алкоголизма, с соответствующей клинической, в том числе психопатологической, симптоматикой ^[1].

Клинические проявления при хронической алкогольной интоксикации включают в себя в первую очередь поражение сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем.

В исследовании Ю. И. Гальчикова «Хронический алкоголизм: висцеропатология и причины смерти» подчеркивается, что в 47% случаев непосредственной причиной летального исхода явилась острая сердечно-сосудистая недостаточность, отражающая патологию сердца при хронической алкогольной интоксикации ^[2].

Среди осложнений злоупотребления алкоголем следует выделить синдром алкогольной абстиненции – симптомокомплекс соматических, неврологических и психопатологических расстройств у больных алкоголизмом, возникающих в результате внезапного прекращения запоя или снижения доз алкоголя, при этом прогрессирование сердечной патологии продолжается и в период абстиненции ^[3].

Для выбора тактики лечения хронического алкоголизма и абстинентного синдрома с целью определения точек приложения терапии необходимо понимать патогенез заболевания и принципы действия препаратов.

Целью данной работы было описание зависимости эффектов психотропных препаратов от биоритмов организма на фоне хронического алкоголизма. В наши задачи входили изучение подходящей литературы, ее анализ и обобщение данных разных источников, формулировка выводов о зависимости эффектов от биоритмов и обоснование практической значимости полученного материала.

Материалы и методы исследования

Стратегия поиска

Был проведен систематический обзор англо- и русско-язычных публикаций по хронофармакологии алкоголизма, а также проанализированы литературные источники из следующих баз данных: e-library и cyberleninka (русскоязычные публикации), PubMed и Google Scholar (англоязычные публикации).

Критерии включения публикаций в обзор

• Исследование, описание новых подходов к лечению алкоголизма с применением хронофармакологического принципа.
• Оригинальные исследования.
• Доступ к полнотекстовым публикациям.

Результаты исследования и их обсуждение

Для наиболее полного понимания заданной темы рассмотрим следующие группы препаратов.

Психотропные препараты

Психические расстройства, вызванные алкоголизмом, крайне разнообразны и по клиническим проявлениям, и по степени тяжести. Они могут выражаться в обычной бессоннице, беспокойстве, депрессии, а могут достигать уровня помрачения сознания – алкогольного делирия (белой горячки). Поэтому в лечении алкогольных психических расстройств применяется практически весь спектр психотропных препаратов ^[13].

Ряд отечественных и европейских исследователей убедительно высказываются в пользу центральной серотониновой недостаточности как основного нейрохимического механизма развития депрессии при алкоголизме: с одной стороны, алкоголь подавляет выработку церебральных моноаминов, с другой – блокирует ферментативное превращение 5-гидрокситриптамина (серотонин) ^[13].

Терапия антидепрессантами различной структуры традиционно применяется при хронической алкогольной болезни: директор НИИ наркологии профессор Н. Н. Иванец убежден, что с помощью антидепрессантов можно не только воздействовать на депрессивные расстройства, но и купировать патологическое влечение к алкоголю ^[9].

Применение у больных хроническим алкоголизмом антидепрессантов трициклической структуры и ингибиторов МАО осложнено в связи с их множественными побочными эффектами и нежелательными интеракциями: потенцирование алкоголя, передозировки, коллаптоидные состояния, холинолитический делирий, судорожный синдром, кардио-токсичность, тираминовые осложнения (на красное вино и пиво), интеракции с препаратами, дисульфирамом ^[13].

В этом плане предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), родоначальником которых явился Феварин (флувоксамин), обладающие высокой антидепрессивной активностью, минимумом побочных эффектов, снижающие патологическое влечение к алкоголю и уменьшающие его потребление на 20-30% ^[8].

По многочисленным отечественным данным, именно Феварин – антидепрессант группы СИОЗС «преимущественно седативного действия с выраженными не только тимоаналептическими, но и вегетостабилизирующими и анксиолитическими эффектами» – наиболее предпочтителен при хроническом алкоголизме и наркоманиях в силу высокой коморбидности алкогольным депрессиям тревожных, фобических, сомнологических, соматовегетативных расстройств, а также агрессивности, суицидального поведения ^[13].

Депримирующие средства

Транквилизаторы, в особенности бензодиазепинового ряда – Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин), Седуксен (диазепам), занимают одно из первых мест в терапии алкогольного абстинентного синдрома. Их эффективность как средств для купирования средних и тяжелых форм алкогольного абстинентного синдрома связана с противотревожным и противосудорожным действием, устранением психомоторного возбуждения без глубокого угнетения дыхания и центральной нервной системы (ЦНС).

Феназепам входит в фармакологическую группу транквилизаторов бензодиазепинового ряда и применяется для лечения депрессий и тревожных состояний. Данные возможности Феназепама стали причиной его использования для снятия алкогольного абстинентного синдрома. Препарат применяется при похмелье для облегчения синдрома отмены алкоголя, устраняя тревожность, страх, бессонницу ^[12].

Акампросат является психотропным препаратом и входит в фармакологическую группу нейролептиков, ингибирующих рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Длительное употребление алкоголя приводит к понижающей регуляции системы ГАМК, что может вызвать потенциально усиленное беспокойство. Активное вещество препарата акампросат (Кампрал) – производное пропаносульфоновой кислоты – тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию благодаря структурному сходству с эндогенными нейромедиаторами ГАМК ^[11].

Фармакодинамика препарата до конца не выяснена, но предполагается, что за счет содержания Са2+ акампросат угнетает метаботропные N-метил-D-аспартат-рецепторы главного возбуждающего нейромедиатора ЦНС L-глутамата. Препарат также может давать нейропротекторный эффект: воздействие на кальциевые каналы активирует ряд ферментов (фосфолипазы, эндонуклеазы, протеазы) и тем самым способствует защите нервных клеток от эксайтотоксичности, вызываемой чрезмерной стимуляцией нейромедиаторов этанолом ^[11].

Акампросат наиболее подходит пациентам, начавшим чрезмерное потребление спиртного после 30 лет, и особенно если пациент помимо алкоголизма имеет проблемы с психикой ^[11]. Акампросат входит в Национальные клинические руководства по лечению алкогольной зависимости ^[11].

Арипипразол относится к атипичным нейролептикам, проявляет свойства антагониста либо частичного (парциального) агониста различных подтипов серотониновых, дофаминовых, никотиновых, ацетилхолиновых, мускариновых и некоторых других рецепторов, а также оказывает влияние на переносчик серотонина, норадреналина и дофамина и находит применение при шизофрении и аффективных психозах. Основные эффекты препарата, по-видимому, связаны с воздействием на дофаминовые D2-рецепторы (скорее частично агонистическим, чем антагонистическим) и на отдельные подтипы серотониновых рецепторов (в первую очередь 5-НТ1а и 5-НТ2а). Арипипразол обнаруживает эффективность при лечении различных зависимостей, включая алкогольную, что можно объяснить улучшением нейротрансмиссии дофамина под влиянием препарата ^[14].

С целью купирования алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося двигательным беспокойством, тревогой, страхом, выраженной тягой к спиртному, а также для устранения психопатоподобных нарушений у больных алкоголизмом может назначаться галоперидол. Эффективно в этих случаях и сочетание оксибутирата натрия с диазепамом (Седуксеном, Реланиумом), вводимым внутримышечно, а также со снотворными препаратами ^[12].

К особенностям лечения алкоголизма (как и других зависимостей) в РФ относится необоснованно расширенное применение антипсихотиков (нейролептиков), что находит отражение в профильных учебниках и руководствах ^[12].

Средства энергокорригирующей терапия (инфузионные антигипоксанты)

Реамберин (меглюмина натрия сукцинат) — сукцинатсодержащий инфузионный сбалансированный раствор электролитов. Оказывает противогипоксическое, антиоксидантное и детоксицирующее действие за счет активации сукцинатных реакций цикла Кребса. Поскольку цикл Кребса протекает во всех органах и тканях, реамберин считают универсальным инфузионным цитопротектором (нейро-, кардио-, гепато-, нефро-). Реамберин ощелачивает мочу и стимулирует диурез. Важно понимать, что это препарат гликолитического действия, который работает только в зоне аэробного гликолиза. Это митохондриальный препарат. Назначение реамберина может сопровождаться снижением уровня глюкозы крови за счет ее потребления в гликолизе, особенно при быстром введении препарата. Интервал снижения составляет 48-72 часа от начала введения реамберина. Степень снижения концентрации глюкозы незначительна (0,1 ммоль/л в час), гипогликемия легко корригируется ^[6].

Цитофлавин — комбинированный препарат, охватывающий основные реакции промежуточного обмена веществ. Его ингредиенты потенцируют эффекты друг друга и в совокупности оказывают выраженное противогипоксическое действие. Оказывает мощное гликолитическое действие, которое по силе превосходит действие других антигипоксантов. Недостатком цитофлавина (как и всех других антигипоксантов) является индифферентность в отношении пируватного шунта, т. е. растормаживания гликолиза на «выходе», поэтому важным обстоятельством при назначении цитофлавина является введение коферментов пируватдегидрогеназного комплекса (ПВК), обеспечивающих этот процесс, особенно больным с алкогольной нейропатией ^[6].

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) оказывает прямое антиоксидантное действие и снижает образование гидропероксидов в липидной части мембран клеток. Задерживается в билипидном слое до 72 ч, стабилизируя его текучесть. Это дает возможность фиксировать мембранные рецепторы, что позволяет лучше работать синаптотропным средствам других групп после его назначения. Помимо этого, у больных с патологией печени (которая практически всегда имеется у хронических алкоголиков) улучшается ее антитоксическая функция. Мексидол – полирецепторный препарат. Он сенсибилизирует ГАМК, рецепторы ХРС и ядерные рецепторы группы PPAR (с помощью которых клетки освобождаются от метаболического мусора). В условиях гипоксии Мексидол увеличивает экспрессию белка HIF1α (защитный фактор, индуцируемый гипоксией), который отвечает за долговременную адаптацию к ней, а также способствует синтезу белка Nrf2 – одного из регуляторов редокс-системы SH-SS, которая обеспечивает защиту от свободнорадикальных молекул, таким образом, Мексидол усиливает действие тиоктов и унитиола. Сила действия Мексидола возрастает, если есть обеспечение глюкозой, выполняется элиминация лактата, имеется достаточная оксигенация и устранен газовый алкалоз ^{[4, 6]}.

Элькар (L-ацетилкарнитин) является эндогенным метаболитом, транспортером жирных кислот в митохондрии клеток. В процесс вовлечен ацетил-КоА, который при этом утилизируется, так как уксусная кислота – один из финальных метаболитов этанола. Элькар конкурентно вытесняет глюкозу и включает жирнокислотный метаболический шунт, активность которого не зависит от наличия кислорода (в отличие от гликолиза), в связи с чем он может быть использован при острой гипоксии, следовательно, может быть отнесен к инфузионным антигипоксантам и использован при токсико-гипоксической коме. Помимо этого, препарат оказывает гомеостазирующее действие на промежуточный обмен: он ускоряет карбоксилирование ПВК, устраняет лактатацидоз, препятствует образованию кетокислот, тем самым снижая вероятность алкогольного кетоацидоза. Таким образом, Элькар нормализует кислотно-основное состояние (КОС) и наряду с Цитофлавином воссоздает «раму» гликолиза. Важным свойством препарата является его участие в синтезе АцХ, поэтому элькар существенно увеличивает силу действия глиатилина. Инфузионные антигипоксанты обладают высоким профилем безопасности, некоторые из них имеются в сумке врача скорой помощи (Мексидол, Реамберин). Эти соединения разными путями снижают нефосфорилирующие виды окисления, обеспечивают энергообразование и антиоксидантную фармакологическую защиту ^[6].

Клинико-фармакологические эффекты Ремаксола обусловлены его основными компонентами — янтарной кислотой, инозином, никотинамидом и метионином ^[8].

Инозин (рибоксин) обладает комплексным антигипоксическим, метаболическим и антиаритмическим действием и является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Инозин улучшает метаболизм миокарда и его энергетический баланс, улучшает коронарное кровообращение, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови. Все эти положительные эффекты опосредованы способностью инозина активировать процессы обмена в условиях гипоксии. Инозин стимулирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, способствует активированию ксантиндегидрогеназы, стимулирует синтез нуклеотидов, активность ряда ферментов цикла Кребса, принимает участие в обмене глюкозы ^[8].

Антиоксидантные препараты

Карнозин – природный дипептид β-аланил-L-гистидин, биологически активная добавка к пище (БАД). Известно, что карнозин является гидрофильным антиоксидантом, обладает хорошей биодоступностью, не токсичен и не образует токсичных продуктов при взаимодействии с активными формами кислорода, не оказывает негативных эффектов в случае передозировки, имеет хорошую совместимость с другими препаратами. У больных алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии прием карнозина в дозе 1,2 г/сутки в течение одного месяца эффективно снижает выраженность окислительного стресса в организме больных ^[5]. Коррекция карнозином окислительного стресса у зависимых от алкоголя больных может быть обусловлена в том числе и способностью этого дипептида защищать белки и липиды от окислительного повреждения, вызванного этанолом и ацетальдегидом ^[7].

Заключение

Без избавления пациента от абстинентного синдрома, возникающего при прекращении употребления алкоголя, лечение сопутствующих заболеваний не будет эффективным. Эффективных методов фармакотерапии и исследований в рамках данной проблемы на сегодняшний день недостаточно. В показаниях к применению антиоксидантных препаратов указан алкогольный абстинентный синдром с преобладанием неврозоподобных и вегетативнососудистых расстройств, однако данная группа препаратов не используется в клинической практике при лечении данного заболевания. В связи с чем существует дефицит информации об эффективности применения при алкогольном абстинентном синдроме препаратов из класса антиоксидантов, которые также сочетают в себе свойства транквилизаторов и ноотропов, не оказывая токсического воздействия на сердце и защищая миокард в условиях гипоксии. Учитывая практически подтвержденные эффекты антиоксидантов на снижение разрушительных эффектов нейролептиков и транквилизаторов на морфоструктуру миокарда ^[6] и опираясь на изучение хронофизиологических аспектов патологических процессов сердечно-сосудистой системы, можно предложить качественно новый подход к фармакотерапии абстинентного синдрома – применение транквилизаторов и нейролептиков на фоне антиоксидантных препаратов в период 22-24 часов и/или в период 6-8 часов.