yandex track
Хронофармакология алкоголизма

Хронофармакология алкоголизма

Обзор статьи опубликован при поддержке медицинского журнала «Лечащий врач»

Купить номер с этой статьей можно по ссылке


Алкогольная болезнь – это заболевание, вызванное длительной повторяющейся интоксикацией этанолом, которая приводит к возникновению морфологических изменений в органах и системах организма, начиная от минимальных поражений сосудов микроциркуляторного русла до полиорганной патологии, характерной для алкоголизма, с соответствующей клинической, в том числе психопатологической, симптоматикой [1].


Клинические проявления при хронической алкогольной интоксикации включают в себя в первую очередь поражение сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем.


В исследовании Ю. И. Гальчикова «Хронический алкоголизм: висцеропатология и причины смерти» подчеркивается, что в 47% случаев непосредственной причиной летального исхода явилась острая сердечно-сосудистая недостаточность, отражающая патологию сердца при хронической алкогольной интоксикации [2].


Среди осложнений злоупотребления алкоголем следует выделить синдром алкогольной абстиненции – симптомокомплекс соматических, неврологических и психопатологических расстройств у больных алкоголизмом, возникающих в результате внезапного прекращения запоя или снижения доз алкоголя, при этом прогрессирование сердечной патологии продолжается и в период абстиненции [3].


Для выбора тактики лечения хронического алкоголизма и абстинентного синдрома с целью определения точек приложения терапии необходимо понимать патогенез заболевания и принципы действия препаратов.


Целью данной работы было описание зависимости эффектов психотропных препаратов от биоритмов организма на фоне хронического алкоголизма. В наши задачи входили изучение подходящей литературы, ее анализ и обобщение данных разных источников, формулировка выводов о зависимости эффектов от биоритмов и обоснование практической значимости полученного материала.


Материалы и методы исследования


Стратегия поиска

Был проведен систематический обзор англо- и русско-язычных публикаций по хронофармакологии алкоголизма, а также проанализированы литературные источники из следующих баз данных: e-library и cyberleninka (русскоязычные публикации), PubMed и Google Scholar (англоязычные публикации).


Критерии включения публикаций в обзор

  • Исследование, описание новых подходов к лечению алкоголизма с применением хронофармакологического принципа.
  • Оригинальные исследования.
  • Доступ к полнотекстовым публикациям.

Результаты исследования и их обсуждение


Для наиболее полного понимания заданной темы рассмотрим следующие группы препаратов.


Психотропные препараты

Психические расстройства, вызванные алкоголизмом, крайне разнообразны и по клиническим проявлениям, и по степени тяжести. Они могут выражаться в обычной бессоннице, беспокойстве, депрессии, а могут достигать уровня помрачения сознания – алкогольного делирия (белой горячки). Поэтому в лечении алкогольных психических расстройств применяется практически весь спектр психотропных препаратов [13].


Ряд отечественных и европейских исследователей убедительно высказываются в пользу центральной серотониновой недостаточности как основного нейрохимического механизма развития депрессии при алкоголизме: с одной стороны, алкоголь подавляет выработку церебральных моноаминов, с другой – блокирует ферментативное превращение 5-гидрокситриптамина (серотонин) [13].


Терапия антидепрессантами различной структуры традиционно применяется при хронической алкогольной болезни: директор НИИ наркологии профессор Н. Н. Иванец убежден, что с помощью антидепрессантов можно не только воздействовать на депрессивные расстройства, но и купировать патологическое влечение к алкоголю [9].

Применение у больных хроническим алкоголизмом антидепрессантов трициклической структуры и ингибиторов МАО осложнено в связи с их множественными побочными эффектами и нежелательными интеракциями: потенцирование алкоголя, передозировки, коллаптоидные состояния, холинолитический делирий, судорожный синдром, кардио-токсичность, тираминовые осложнения (на красное вино и пиво), интеракции с препаратами, дисульфирамом [13].


В этом плане предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), родоначальником которых явился Феварин (флувоксамин), обладающие высокой антидепрессивной активностью, минимумом побочных эффектов, снижающие патологическое влечение к алкоголю и уменьшающие его потребление на 20-30% [8].


По многочисленным отечественным данным, именно Феварин – антидепрессант группы СИОЗС «преимущественно седативного действия с выраженными не только тимоаналептическими, но и вегетостабилизирующими и анксиолитическими эффектами» – наиболее предпочтителен при хроническом алкоголизме и наркоманиях в силу высокой коморбидности алкогольным депрессиям тревожных, фобических, сомнологических, соматовегетативных расстройств, а также агрессивности, суицидального поведения [13].


Депримирующие средства

Транквилизаторы, в особенности бензодиазепинового ряда – Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин), Седуксен (диазепам), занимают одно из первых мест в терапии алкогольного абстинентного синдрома. Их эффективность как средств для купирования средних и тяжелых форм алкогольного абстинентного синдрома связана с противотревожным и противосудорожным действием, устранением психомоторного возбуждения без глубокого угнетения дыхания и центральной нервной системы (ЦНС).


Феназепам входит в фармакологическую группу транквилизаторов бензодиазепинового ряда и применяется для лечения депрессий и тревожных состояний. Данные возможности Феназепама стали причиной его использования для снятия алкогольного абстинентного синдрома. Препарат применяется при похмелье для облегчения синдрома отмены алкоголя, устраняя тревожность, страх, бессонницу [12].


Акампросат является психотропным препаратом и входит в фармакологическую группу нейролептиков, ингибирующих рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Длительное употребление алкоголя приводит к понижающей регуляции системы ГАМК, что может вызвать потенциально усиленное беспокойство. Активное вещество препарата акампросат (Кампрал) – производное пропаносульфоновой кислоты – тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию благодаря структурному сходству с эндогенными нейромедиаторами ГАМК [11].


Фармакодинамика препарата до конца не выяснена, но предполагается, что за счет содержания Са2+ акампросат угнетает метаботропные N-метил-D-аспартат-рецепторы главного возбуждающего нейромедиатора ЦНС L-глутамата. Препарат также может давать нейропротекторный эффект: воздействие на кальциевые каналы активирует ряд ферментов (фосфолипазы, эндонуклеазы, протеазы) и тем самым способствует защите нервных клеток от эксайтотоксичности, вызываемой чрезмерной стимуляцией нейромедиаторов этанолом [11].


Акампросат наиболее подходит пациентам, начавшим чрезмерное потребление спиртного после 30 лет, и особенно если пациент помимо алкоголизма имеет проблемы с психикой [11]. Акампросат входит в Национальные клинические руководства по лечению алкогольной зависимости [11].


Арипипразол относится к атипичным нейролептикам, проявляет свойства антагониста либо частичного (парциального) агониста различных подтипов серотониновых, дофаминовых, никотиновых, ацетилхолиновых, мускариновых и некоторых других рецепторов, а также оказывает влияние на переносчик серотонина, норадреналина и дофамина и находит применение при шизофрении и аффективных психозах. Основные эффекты препарата, по-видимому, связаны с воздействием на дофаминовые D2-рецепторы (скорее частично агонистическим, чем антагонистическим) и на отдельные подтипы серотониновых рецепторов (в первую очередь 5-НТ1а и 5-НТ2а). Арипипразол обнаруживает эффективность при лечении различных зависимостей, включая алкогольную, что можно объяснить улучшением нейротрансмиссии дофамина под влиянием препарата [14].


С целью купирования алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося двигательным беспокойством, тревогой, страхом, выраженной тягой к спиртному, а также для устранения психопатоподобных нарушений у больных алкоголизмом может назначаться галоперидол. Эффективно в этих случаях и сочетание оксибутирата натрия с диазепамом (Седуксеном, Реланиумом), вводимым внутримышечно, а также со снотворными препаратами [12].


К особенностям лечения алкоголизма (как и других зависимостей) в РФ относится необоснованно расширенное применение антипсихотиков (нейролептиков), что находит отражение в профильных учебниках и руководствах [12].


Средства энергокорригирующей терапия (инфузионные антигипоксанты)


Реамберин (меглюмина натрия сукцинат) — сукцинатсодержащий инфузионный сбалансированный раствор электролитов. Оказывает противогипоксическое, антиоксидантное и детоксицирующее действие за счет активации сукцинатных реакций цикла Кребса. Поскольку цикл Кребса протекает во всех органах и тканях, реамберин считают универсальным инфузионным цитопротектором (нейро-, кардио-, гепато-, нефро-). Реамберин ощелачивает мочу и стимулирует диурез. Важно понимать, что это препарат гликолитического действия, который работает только в зоне аэробного гликолиза. Это митохондриальный препарат. Назначение реамберина может сопровождаться снижением уровня глюкозы крови за счет ее потребления в гликолизе, особенно при быстром введении препарата. Интервал снижения составляет 48-72 часа от начала введения реамберина. Степень снижения концентрации глюкозы незначительна (0,1 ммоль/л в час), гипогликемия легко корригируется [6].


Цитофлавин — комбинированный препарат, охватывающий основные реакции промежуточного обмена веществ. Его ингредиенты потенцируют эффекты друг друга и в совокупности оказывают выраженное противогипоксическое действие. Оказывает мощное гликолитическое действие, которое по силе превосходит действие других антигипоксантов. Недостатком цитофлавина (как и всех других антигипоксантов) является индифферентность в отношении пируватного шунта, т. е. растормаживания гликолиза на «выходе», поэтому важным обстоятельством при назначении цитофлавина является введение коферментов пируватдегидрогеназного комплекса (ПВК), обеспечивающих этот процесс, особенно больным с алкогольной нейропатией [6].


Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) оказывает прямое антиоксидантное действие и снижает образование гидропероксидов в липидной части мембран клеток. Задерживается в билипидном слое до 72 ч, стабилизируя его текучесть. Это дает возможность фиксировать мембранные рецепторы, что позволяет лучше работать синаптотропным средствам других групп после его назначения. Помимо этого, у больных с патологией печени (которая практически всегда имеется у хронических алкоголиков) улучшается ее антитоксическая функция. Мексидол – полирецепторный препарат. Он сенсибилизирует ГАМК, рецепторы ХРС и ядерные рецепторы группы PPAR (с помощью которых клетки освобождаются от метаболического мусора). В условиях гипоксии Мексидол увеличивает экспрессию белка HIF1α (защитный фактор, индуцируемый гипоксией), который отвечает за долговременную адаптацию к ней, а также способствует синтезу белка Nrf2 – одного из регуляторов редокс-системы SH-SS, которая обеспечивает защиту от свободнорадикальных молекул, таким образом, Мексидол усиливает действие тиоктов и унитиола. Сила действия Мексидола возрастает, если есть обеспечение глюкозой, выполняется элиминация лактата, имеется достаточная оксигенация и устранен газовый алкалоз [4, 6].


Элькар (L-ацетилкарнитин) является эндогенным метаболитом, транспортером жирных кислот в митохондрии клеток. В процесс вовлечен ацетил-КоА, который при этом утилизируется, так как уксусная кислота – один из финальных метаболитов этанола. Элькар конкурентно вытесняет глюкозу и включает жирнокислотный метаболический шунт, активность которого не зависит от наличия кислорода (в отличие от гликолиза), в связи с чем он может быть использован при острой гипоксии, следовательно, может быть отнесен к инфузионным антигипоксантам и использован при токсико-гипоксической коме. Помимо этого, препарат оказывает гомеостазирующее действие на промежуточный обмен: он ускоряет карбоксилирование ПВК, устраняет лактатацидоз, препятствует образованию кетокислот, тем самым снижая вероятность алкогольного кетоацидоза. Таким образом, Элькар нормализует кислотно-основное состояние (КОС) и наряду с Цитофлавином воссоздает «раму» гликолиза. Важным свойством препарата является его участие в синтезе АцХ, поэтому элькар существенно увеличивает силу действия глиатилина. Инфузионные антигипоксанты обладают высоким профилем безопасности, некоторые из них имеются в сумке врача скорой помощи (Мексидол, Реамберин). Эти соединения разными путями снижают нефосфорилирующие виды окисления, обеспечивают энергообразование и антиоксидантную фармакологическую защиту [6].


Клинико-фармакологические эффекты Ремаксола обусловлены его основными компонентами — янтарной кислотой, инозином, никотинамидом и метионином [8].


Инозин (рибоксин) обладает комплексным антигипоксическим, метаболическим и антиаритмическим действием и является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Инозин улучшает метаболизм миокарда и его энергетический баланс, улучшает коронарное кровообращение, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови. Все эти положительные эффекты опосредованы способностью инозина активировать процессы обмена в условиях гипоксии. Инозин стимулирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, способствует активированию ксантиндегидрогеназы, стимулирует синтез нуклеотидов, активность ряда ферментов цикла Кребса, принимает участие в обмене глюкозы [8].


Антиоксидантные препараты


Карнозин – природный дипептид β-аланил-L-гистидин, биологически активная добавка к пище (БАД). Известно, что карнозин является гидрофильным антиоксидантом, обладает хорошей биодоступностью, не токсичен и не образует токсичных продуктов при взаимодействии с активными формами кислорода, не оказывает негативных эффектов в случае передозировки, имеет хорошую совместимость с другими препаратами. У больных алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии прием карнозина в дозе 1,2 г/сутки в течение одного месяца эффективно снижает выраженность окислительного стресса в организме больных [5]. Коррекция карнозином окислительного стресса у зависимых от алкоголя больных может быть обусловлена в том числе и способностью этого дипептида защищать белки и липиды от окислительного повреждения, вызванного этанолом и ацетальдегидом [7].


Заключение


Без избавления пациента от абстинентного синдрома, возникающего при прекращении употребления алкоголя, лечение сопутствующих заболеваний не будет эффективным. Эффективных методов фармакотерапии и исследований в рамках данной проблемы на сегодняшний день недостаточно. В показаниях к применению антиоксидантных препаратов указан алкогольный абстинентный синдром с преобладанием неврозоподобных и вегетативнососудистых расстройств, однако данная группа препаратов не используется в клинической практике при лечении данного заболевания. В связи с чем существует дефицит информации об эффективности применения при алкогольном абстинентном синдроме препаратов из класса антиоксидантов, которые также сочетают в себе свойства транквилизаторов и ноотропов, не оказывая токсического воздействия на сердце и защищая миокард в условиях гипоксии. Учитывая практически подтвержденные эффекты антиоксидантов на снижение разрушительных эффектов нейролептиков и транквилизаторов на морфоструктуру миокарда [6] и опираясь на изучение хронофизиологических аспектов патологических процессов сердечно-сосудистой системы, можно предложить качественно новый подход к фармакотерапии абстинентного синдрома – применение транквилизаторов и нейролептиков на фоне антиоксидантных препаратов в период 22-24 часов и/или в период 6-8 часов.


Источники


1.Пауков В. С., Воронина Т. М., Кириллов Ю. А., Малышева Е. М. Структурно-функциональные основы алкогольной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (5): 7-17. [Paukov V. S., Voronina T. M., Kirillov Yu. A., Malysheva Ye. M. Structural and functional bases of alcoholic disease // Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2018; 28 (5): 7-17.]

2.Гальчиков Ю. И. Хронический алкоголизм: висцеропатология и причины смерти // СМЖ. 2009; 1: 16-19. [Gal'chikov Yu. I. Chronic alcoholism: visceral pathology and causes of death // SMJ. 2009; 1: 16-19.]

3.Стуров Н. В., Варнакова Т. В. Общие особенности синдрома алкогольной абстиненции // Трудный пациент. 2008; 11: 51-54. [Sturov N. V., Varnakova T. V. General features of alcohol withdrawal syndrome // Trudnyy patsiyent. 2008; 11: 51-54.]

4.Lameijer H., Azizi N., Lighenberg V. Ventricular tachycardia after naloxone administration: a drug related complication? Case report and literature review // Drug Saf-Case Rep. 2014; 1: 2.

5.Stvolinsky S., Boldyrev A., Toropova K. Carnosine and its (S)-Trolo derivative protect animals against oxidative stress // Amino Acids. 2012; 43 (1): 165-170.

6.Афанасьев В. В., Мирошниченко А. Г., Орлов Ю. П. Особенности алкоголь-индуцированной патологии на догоспитальном этапе и в отделении экстренной медицинской помощи стационарa. Часть 1. Острая интоксикация этанолом // Скорая медицинская помощь. 2020; 2: 71-81. [Afanas'yev V. V., Miroshnichenko A. G., Orlov Yu. P. Peculiarities of alcohol-induced pathology at the prehospital stage and in the emergency department of the hospital. Part 1. Acute ethanol intoxication // Skoraya meditsinskaya pomoshch'. 2020; 2: 71-81.]

7.Бохан Н. А., Прокопьева В. Д., Иванова С. А., Ветлугина Т. П. Окислительный стресс и его коррекция у больных алкогольной зависимостью: итоги исследований в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ // Наркология: фундаментальные и прикладные исследования. 2018; 3: 27-59. [Bokhan N. A., Prokop'yeva V. D., Ivanova S. A., Vetlugina T. P. Oxidative stress and its correction in patients with alcohol dependence: the results of research at the Research Institute of Mental Health of the Tomsk National Research Medical Center // Narkologiya: fundamental'nyye i prikladnyye issledovaniya. 2018; 3: 27-59.]

8.Еремина Е. Ю., Зверева С. И., Козлова Л. С. Алкогольная болезнь печени. Современные возможности патогенетической медикаментозной терапии // Медицинский алфавит. 2018; 7: 54-61. [Yeremina Ye. Yu., Zvereva S. I., Kozlova L. S. Alcoholic liver disease. Modern possibilities of pathogenetic drug therapy // Meditsinskiy alfavit. 2018; 7: 54-61.]

9.Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний / Лекции по клинической наркологии. 1995. С. 1-7. [Ivanets N. N. Modern concept of therapy of narcological diseases / Lektsii po klinicheskoy narkologii. 1995. p. 1-7]

10.Иванова М. К., Третьякова Ю. Д. Антиоксидантные препараты в хронофармакологическом подходе к терапии абстинентного синдрома // International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021; 4: 143-146. [Ivanova M. K., Tret'yakova Yu. D. Antioxidant drugs in the chronopharmacological approach to the treatment of withdrawal symptoms // International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021; 4: 143-146]

11.Карабань И.Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов амантадина // Международный неврологический журнал. 2012; 2: 195-201. [Karaban' I.N. The use of a blocker of glutamate receptors amantadine // Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal. 2012; 2: 195-201.]

12.Кожинова Т. А., Яшкина И. В., Гофман А. Г. Купирование алкогольного абстинентного синдрома на современном этапе // Независимый психиатрический журнал. 2012. С. 13-16. [Kozhinova T. A., Yashkina I. V., Gofman A. G. Relief of alcohol withdrawal syndrome at the present stage // Nezavisimyy psikhiatricheskiy zhurnal. 2012. p. 13-16.]

13.Милопольская И. М., Коньков Е. М., Булаев В. М. Феварин в терапии хронического алкоголизма // Психиатрия. 2006; 3: 34-37. [Milopol'skaya I. M., Kon'kov Ye. M., Bulayev V. M. Fevarin in the treatment of chronic alcoholism // Psikhiatriya. 2006; 3: 34-37.]

14.Сиволап Ю. П. Злоупотребление алкоголем и фармакотерапия алкоголизма // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. С. 4-9. [Sivolap Yu. P. Alcohol abuse and pharmacotherapy of alcoholism // Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika. 2014. p. 4-9.]





Авторы

Комментарии • 0

Диздарь Владлена Александровна

Извините, а что качественно нового в этом подходе?.. В стационаре абстиненции так и купируют...

Ксенофонтова Любовь Георгиевна

Благодарю за актуальное сообщение.

Каськ Любовь Григорьевна

спасибо за предоставленные записи.информация нужна для работы.

Сквирская Светлана Валерьевна

Благодарю!

Гувва Татьяна Львовна

Спасибо за информацию

Новикова Лариса Ивановна

Добрый день! Благодарю за актуальное сообщение! врач-психиатр Новикова Лариса Ивановна.

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

Комментарии • 0

Диздарь Владлена Александровна

Извините, а что качественно нового в этом подходе?.. В стационаре абстиненции так и купируют...

Ксенофонтова Любовь Георгиевна

Благодарю за актуальное сообщение.

Каськ Любовь Григорьевна

спасибо за предоставленные записи.информация нужна для работы.

Сквирская Светлана Валерьевна

Благодарю!

Гувва Татьяна Львовна

Спасибо за информацию

Новикова Лариса Ивановна

Добрый день! Благодарю за актуальное сообщение! врач-психиатр Новикова Лариса Ивановна.

Чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.