Приобретенный дефицит филаггрина при атопическом дерматите: от патогенеза к терапии

06.08.26

Распространенность атопического дерматита (АтД) достигает 15–30% у детей и 2–10% у взрослых в развитых странах¹. Наиболее значимым генетическим фактором риска развития АтД считаются мутации гена FLG, приводящие к дефициту филаггрина².

Смена парадигмы — дефицит филаггрина без мутаций

Филаггрин и продукты его распада очень важны в формировании натурального увлажняющего фактора (НУФ), обеспечивающего гидратацию рогового слоя, в поддержании физиологического уровня pH, целостности эпидермального барьера и антимикробной защиты кожи¹. Дефицит филаггрина сопровождается снижением содержания НУФ, увеличением трансэпидермальной потери воды и развитием ксероза¹.

Однако мутации FLG выявляются лишь у 10–50% пациентов с АтД, а их наличие не всегда сопровождается развитием заболевания¹. Какие факторы могут вызывать дефицит филаггрина?

Эндогенные механизмы приобретенного дефицита филаггрина

У пациентов без мутаций FLG снижение экспрессии филаггрина обусловлено приобретенными механизмами. Одним из них является Th2-опосредованное воспаление, сопровождающееся повышенной выработкой интерлейкинов (ИЛ)-4 и ИЛ-13.

Эти цитокины не только поддерживают воспаление, но и подавляют синтез филаггрина, а также других белков эпидермального барьера — лорикрина и инволюкрина².

По данным Фуруэ и соавторов, влияние Th2-воспаления на снижение экспрессии FLG может быть более значимым, чем наличие мутаций гена FLG².

Дополнительный вклад в снижение экспрессии FLG вносят эпигенетические механизмы. У пациентов с АтД в пораженной коже выявлены изменения метилирования ДНК и регуляции генов без изменения их последовательности¹.

Развитию этих изменений могут способствовать хроническое воспаление, стресс и воздействие факторов окружающей среды: климата, поллютантов, микробиома³.

Экзогенные причины приобретенного дефицита филаггрина

Наиболее изученными факторами являются твердые частицы (PM2.5 и PM10) — сложная смесь органических и неорганических компонентов, образующаяся при сжигании топлива, промышленных выбросах, выхлопах автотранспорта, курении, лесных пожарах и других природных и антропогенных процессах⁴.

Воздействие твердых частиц → образование активных форм кислорода → развитие окислительного стресса → повреждение ДНК, липидов и белков кератиноцитов → нарушение целостности кожного барьера → проникновение аллергенов и микроорганизмов → активация Th2-иммунного ответа → снижение экспрессии филаггрина → дальнейшее нарушение барьерной функции кожи^1,3–5.

Ким. и соавторы показали, что воздействие PM2.5 сопровождается значительным снижением экспрессии FLG в культурах кератиноцитов, органотипических моделях кожи и коже животных¹. Авторы также установили, что одним из механизмов этого эффекта является индукция фактора некроза опухоли α (ФНО-α); рис. 1⁴.

Рисунок 1. Влияние твердых частиц (PM2.5) на экспрессию филаггрина и барьерную функцию кожи⁴

На барьерную функцию кожи также значительно влияют различные патогенные микроорганизмы. Так, более 90% пациентов с АтД колонизированы золотистым стафилококком, тогда как у здоровых лиц этот показатель не превышает 5%³.

Колонизация золотистым стафилококком сопровождается усилением воспаления за счет повышения продукции тимусного стромального лимфопоэтина, ИЛ-4, ИЛ-12 и ИЛ-22, и смещения иммунного ответа в сторону Th2-типа³. Помимо этого, золотистый стафилококк непосредственно нарушает процессы дифференцировки кератиноцитов, снижает экспрессию филаггрина и изменяет его внутриклеточный транспорт, способствуя истощению запасов белка в эпидермисе⁶.

В результате формируется порочный круг: нарушение барьерной функции облегчает колонизацию золотистого стафилококка, а колонизация, в свою очередь, усиливает воспаление и дальнейшее снижение содержания филаггрина.

Восстановление барьера таргетной терапией

Поскольку провоспалительные цитокины ингибируют экспрессию филаггрина, их блокирование рассматривается как один из механизмов восстановления эпидермального барьера при АтД.

С этой целью могут применяться следующие группы таргетных препаратов¹:

ингибиторы рецептора ИЛ-4/ИЛ-13 — дупилумаб;
ингибиторы ИЛ-13 — тралокинумаб;
ингибиторы янус-киназ (JAK), блокирующие внутриклеточную передачу сигналов провоспалительных цитокинов — упадацитиниб, аброцитиниб, барицитиниб;
модуляторы рецептора ароматических углеводородов (AhR), стимулирующие дифференцировку кератиноцитов и синтез белков эпидермального барьера — тапинароф.

От системного лечения к базовому уходу

Несмотря на значительный прогресс в развитии таргетной терапии, ее применение показано преимущественно пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением АтД. В то же время, согласно клиническим рекомендациям, базовый уход с использованием эмолентов является обязательным компонентом терапии у всех пациентов с АтД независимо от степени тяжести заболевания⁷.

Особый интерес представляет возможность применения «эмолента плюс», содержащего филагринол — компонент, способный стимулировать синтез собственного филаггрина. На российском рынке – это «эмолент плюс» (лосьон и крем) Адмера^®8,9.

Механизм действия филагринола связан с активацией ферментов — аденозинтрифосфатаз (АТФ-аз), участвующих в дефосфорилировании профилаггрина, что способствует увеличению образования филаггрина в кератиноцитах¹⁰.

Дополнительное барьер-восстанавливающее действие обеспечивается другими компонентами Адмера^®. В состав крема Адмера^®⁹ входят церамид PC104, который способствует восполнению липидного матрикса рогового слоя, ниацинамид стимулирует синтез собственных церамидов, а 18-бета-глицирретиновая кислота оказывает противовоспалительное действие. Натуральные масла ши, манго, какао и алоэ дополнительно способствуют увлажнению кожи и уменьшению потери влаги^9,10. Лосьон Адмера кроме филагринола содержит коллоидную овсяную муку, белый петролатум и глицерол⁸. Лосьон пациенты могут использовать в период ремиссии для поддержания оптимального уровня увлажнения кожи⁸.

Заключение

Таким образом, дефицит филаггрина при АтД обусловлен не только генетическими нарушениями, но и приобретенными механизмами, связанными с хроническим воспалением и воздействием факторов окружающей среды. Поэтому ведение пациентов должно сочетать контроль воспаления с восстановлением эпидермального барьера. Применение «эмолента плюс» Адмера^8,9 может стать как частью патогенетического подхода к терапии атопического дерматита для купирования сухости кожи и ксероза, так и основой поддерживающего базового ухода за кожей лица и тела^8,9,11.

Источники:

*Эмолент, который не только способствует увлажнению кожи, но содержит вещества, дополнительно укрепляющие эпидермальный барьер.
1. Дебиньска А. Новые подходы к лечению атопического дерматита, направленные на восстановление кожного барьера посредством регуляции экспрессии FLG // Журнал клинической медицины. – 2021. – Т. 10. – № 11. – Ст. 2506. [Dębińska A. New treatments for atopic dermatitis targeting skin barrier repair via the regulation of FLG expression // Journal of Clinical Medicine. – 2021. – Vol. 10. – No. 11. – Art. 2506].
2. Фуруэ М. Регуляция филаггрина, лорикрина и инволюкрина интерлейкинами-4, -13, -17A, -22, рецептором ароматических углеводородов и фактором NRF2: патогенетическое значение при атопическом дерматите // Международный журнал молекулярных наук. – 2020. – Т. 21. – № 15. – Ст. 5382. [Furue M. Regulation of filaggrin, loricrin, and involucrin by IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, AHR, and NRF2: pathogenic implications in atopic dermatitis // International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – Vol. 21. – No. 15. – Art. 5382].
3. Хатцигеоргиу И. и соавт. Восстановление нарушений кожного барьера при применении ингибиторов ИЛ-4/ИЛ-13 и ингибиторов янус-киназ при атопическом дерматите: систематический обзор // Медицина. – 2024. – Т. 60. – № 8. – Ст. 1376. [Chatzigeorgiou I. et al. Restoration of skin barrier abnormalities with IL4/13 inhibitors and JAK inhibitors in atopic dermatitis: a systematic review // Medicina. – 2024. – Vol. 60. – No. 8. – Art. 1376].
4. Ким Б. Э. и соавт. Твердые частицы вызывают нарушение барьерной функции кожи // Журнал клинических исследований «Инсайт». – 2021. – Т. 6. – № 5. – Ст. e145185. [Kim B.E. et al. Particulate matter causes skin barrier dysfunction // JCI Insight. – 2021. – Vol. 6. – No. 5. – Art. e145185].
5. Лю Ц. С., Ли Л., Цзэн Ю. П. Роль загрязнения воздуха в патогенезе атопического дерматита с акцентом на окислительный стресс // Клиническая и трансляционная аллергология. – 2025. – Т. 15. – № 9. – Ст. e70104. [Liu C.X., Li L., Zeng Y.P. The role of air pollution in the pathogenesis of atopic dermatitis, with a focus on oxidative stress // Clinical and Translational Allergy. – 2025. – Vol. 15. – No. 9. – Art. e70104].
6. Кандрашкина Ю. А. и др. Роль филаггрина в формировании дисфункции кожного барьера //Молекулярная медицина. – 2024. – Т. 22. – №. 4. – С. 12-17.
7. Клинические рекомендации по лечению атопического дерматита / Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Союз педиатров России, Общероссийская общественная организация «Национальный альянс дерматовенерологов и косметологов». — 2024.
8. Лист-вкладыш Адмера лосьон СГР N RU 77.01.34.001.R.002155.08.23 от 08.08.2023.
9. Лист-вкладыш Адмера крем СГР RU.77.01.34.001.R.003280.10.24 от 16.10.2024.
10. Татаурщикова Н. С., Летяева О. И., Русанова А. С. Ведение пациентов с атопическим дерматитом в рутинной клинической практике //Медицинское обозрение. – 2022. – Т. 6. – №. 2. – С. 72-78.
11. Снарская Е.С., Братковская А.В. Инновационный филагринол-содержащий эмолент // Вестник дерматологии и венерологии. - 2022. - Т. 98. - №5. - C. 65-89.
12. Применение эмолентов, содержащих модуляторы синтеза филарина, в ведении пациентов с атопическим дерматитом и ксерозом: учебн.-методич. пособие для врачей дерматовенерологов, педиатров, аллергологов, врачей общей практики / Сост. Л.С. Круглова. А.Н. Львов, Е.Р. Аравийская, А.Л. Бакулев, А.Г. Гаджигороева и др.; Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ. - М.: ЦГМА, 2022. - 63с. - Библиогр. с. 55-63.
13. Заславский Д.В., Соболев А.В., Скрек С.В., Юновидова А.А., Зелянина М.И., Машука Д.М., Стародубцева Д.А, Шиманская м.л., Зяблова Д.Д.. Хамнагдаева А.С. Нормализация эпидермального барьера как способ патогенетической терапии атопического дерматита у детей. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97(5):52-65.

Материал предназначен для специалистов здравоохранения. Реклама. ООО «Др. Редди'с Лабораторис». erid:2VtzqwpCedY