Высокоаффинные и низкоаффинные препараты сульфонилмочевины: риск сердечно-сосудистых событий

Препараты сульфонилмочевины часто используются в качестве дополнения к метформину при диабете 2 типа (СД2), и отдельные препараты сульфонилмочевины ассоциированы с различным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Различное сродство сульфонилмочевины к сердечным митохондриальным аденозинтрифосфат-чувствительным калиевым каналам объясняет разницу внутриклассового риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследованиях in vitro и ex vivo. Но эту гипотезу не оценивали в общей популяции с диабетом, получавшей препараты сульфонилмочевины и метформин. Исследователи из Тайваня и США сравнили риск инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2, получавших высокоаффинные и низкоаффинные препараты сульфонилмочевины в качестве дополнения к метформину^[1].

Кого исследовали и что определяли

В исследование включили базовую группу пациентов с впервые диагностированным диабетом, начавших монотерапию метформином. Из базовой когорты ученые определили исследуемую когорту пациентов, которые принимали высокоаффинные сульфонилмочевины (глибурид и глипизид) или низкоаффинные сульфонилмочевины (гликлазид и глимепирид) дополнительно к монотерапии метформином и отметили дату первого назначения препаратов сульфонилмочевины.

За двумя группами пациентов, которые получали разные производные сульфонилмочевины, наблюдали с момента включения когорты до наступления самого раннего из следующих событий: возникновения первичного сердечно-сосудистого исхода, прекращения участия в исследовании, прекращения лечения метформином и сульфонилмочевиной, переключения или добавления других противодиабетических препаратов, беременность или 31 декабря 2017 г. (дата окончания исследования).

Первичной конечной точкой были неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE), включая госпитализацию с любым диагнозом ИМ, ишемический инсульт или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными исходами были отдельные компоненты трехбалльной шкалы MACE, сердечная недостаточность, аритмия, смертность от всех причин и гипогликемия.

Результаты исследования

Всего критериям включения и исключения соответствовали 247 744 пациента с СД2, среди которых после сопоставления 1:1 было выявлено 53 714 пациентов, принимавших высокоаффинные препараты сульфонилмочевины, и 53 714 пациентов, принимавших низкоаффинные препараты. Средний (SD) возраст пациентов составил 54,7 (12,1) года, и 31 962 (59,5%) были мужчинами. Средняя продолжительность наблюдения составила 10,2 (16,3) месяцев (соответствует 44 790 человеко-лет) и 14,0 (20,5) месяцев (61 816 человеко-лет) в группах высокоаффиных и низкоаффинных  препаратов сульфонилмочевины соответственно.

В общей сложности 444 и 484 MACE произошли в группе высокоаффинных и низкоаффинных препаратов сульфонилмочевины, с соответствующими показателями заболеваемости на 100 человеко-лет 0,99 (95% доверительный интервал, ДИ, 0,90-1,09) и 0,78 (95% ДИ, 0,72–0,86). Высокоаффинные препараты были связаны с 1,18-кратным (95% ДИ, 1,03–1,34) повышенным риском MACE по сравнению с низкоаффинными препаратами.

Также использование высокоаффинных препаратов было связано с повышенным риском ИМ (скорректированное отношение риском [aHR], 1,34; 95% ДИ, 1,04–1,73), смертности от всех причин (aHR, 1,27); 95% ДИ, 1,03-1,57) и тяжелой гипогликемии (aHR, 1,82; 95% ДИ, 1,58-2,10), но не был связан с более высоким риском ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти, аритмии и сердечной недостаточности.

Риск MACE варьировался в зависимости от продолжительности и дозы высокоаффинных препаратов сульфанилмочевины. Длительность применения высокоаффинных сульфонилмочевины была обратно пропорциональна риску MACE, при этом самый высокий повышенный риск ограничивался периодом от 1 до 90 дней (aHR, 6,06; 95% ДИ, 4,86-7,55).

Выводы

• Высокоаффинные препараты сульфонилмочевины по сравнению с низкоаффинными препаратами в сочетании с метформином ассоциировались с повышенным риском MACE.
• Эчто свидетельствует о том, что высокоаффинная блокада сердечных АТФ-каналов может действовать как важная детерминанта побочных эффектов, связанных с сульфонилмочевиной.
• Риск MACE варьировался в зависимости от продолжительности и дозы высокоаффинных препаратов сульфанилмочевины.